DE60203192T2

DE60203192T2 - Zubereitungen mit lisinopril und ungemahlenem dcpd

Info

Publication number: DE60203192T2
Application number: DE60203192T
Authority: DE
Inventors: John Ronald ROBERTS; Brandon David BOWEN
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 2001-09-24
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2022-09-21
Also published as: DE60203192T3; GB2384429A; WO2003026622A1; ATE290370T1; GB0311750D0; US6462022B1; JP2005504803A; DE60203192D1; EP1432407B1; EP1432407B2; JP4084749B2; GB2384429B; EP1432407A1; ES2236561T3; ES2236561T5; PT1432407E; DK1432407T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Verbindung 1-(N²-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl)-L-prolin mit dem generischen Namen Lisinopril sowie therapeutisch annehmbare Salze davon sind im United-States-Patent mit der laufenden Nr. 4,374,829 (Merck & Co. Inc.) beschrieben. In dem Patent ist die Verbindung im Beispiel 119 beschrieben und als N-α-[1-(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl)-L-prolin bezeichnet. Die Ausscheidungsanmeldung dieses Patentes, die zum US-Patent Nr. 4,472,380 führte, beansprucht pharmazeutische Zusammensetzungen, die pharmazeutische Lisinopril-Zusammensetzungen umfassen. Lisinopril ist ein Arzneistoff, an dem ausgiebige klinische Erfahrung gewonnen wurde. Er wird zurzeit unter der Handelsbezeichnung ZESTRIL^® von AstraZeneca oder PRINIVIL^® von Merck & Co. vertrieben. Eine Kombination von Lisinopril und Hydrochlorotriazid wird unter den Handelsbezeichnungen ZESTORETIC^® von AstraZeneca oder PRINZIDE^® von Merck & Co. vertrieben. ZESTRIL^® und ZESTORETIC^® werden durch Feuchtgranulationstablettierung unter Verwendung von gemahlenem DCPD hergestellt.
Eine übliche Lisinopril-Formulierung besteht aus Lisinopril-Dihydrat, das jede Dosis von 1 mg–100 mg annehmen kann, den Füllstoffen (Verdünnungsmitteln) – zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat und Mannit, Maisstärke als Bindemittel und Zerfallsmittel und Magensiumstearat als Schmiermittel.
Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Inhibitor, der sich zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen und Störungen, wie Hypertonie und kongestivem Herzversagen (CHV), bei Säugern und insbesondere Menschen eignet. Es hemmt das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das die Umwandlung von Angiotensin I in das gefäßverengende Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert ferner die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Eine Hemmung des ACE bewirkt verringerte Konzentrationen von Angiotensin II, was zu einer verringerten Vasopressoraktivität und verringerter Aldosteronsekretion führt.
Es ist bekannt, dass ACE im Endothel vorhanden ist und dass eine erhöhte ACE-Aktivität bei diabetischen Patienten, die zur Bildung von Angiotensin II und zur Zerstörung von Bradykinin führt, den durch die Hyperglykämie verursachten Schaden am Endothel potenziert. ACE-Inhibitoren, einschließlich Lisinopril, hemmen die Bildung von Angiotensin II und den Abbau von Bradykinin und lindern somit die Endotheldysfunktion.
Zweibasisches Calciumphosphat-dihydrat (DCPD, CaHPO₄·2H₂O) ist ein Verdünnungsmittel, das in Tabletten- und Kapselformulierungen verwendet wird. Es wird sowohl als Excipient (Verdünnungsmittel/Füllstoff) als auch als Quelle für Calcium in Nahrungsergänzungen verwendet. Es wird in pharmazeutischen Produkten aufgrund seiner Verdichtungseigenschaften und der guten Rieseleigenschaften, insbesondere bei dem Material grober Qualität, eingesetzt. Zwei hauptsächliche Teilchengrößenqualitäten von DCPD, gemahlen und ungemahlen, werden in der pharmazeutischen Industrie verwendet. Das erstere Material wird gewöhnlich in feuchtgranulierten oder walzenverdichteten Formulierungen verwendet, während das letztere Material mit grober Qualität üblicherweise bei direkt gepressten Formulierungen eingesetzt wird.
Synonyme und Handelsbezeichnungen für zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat sind: Cafos; Calciumhydrogen-orthophosphat-Dihydrat; Calciummonohydrogenphosphat-Dihydrat; Calstar; Calipharm; Dicalciumorthophosphat; Difos; DI-TAB; E341; Emcompress; Phosphorsäure-Calciumsalz-(1:1)Dihydrat; sekundäres Calciumphosphat; Calciumphosphat und Dicalciumphosphat, wobei die beiden letzten Begriffe üblicherweise verwendete generische Begriffe auf dem pharmazeutischen Fachgebiet sind.
Zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat ist weiß, geruchlos, geschmacklos, nicht-hygroskopisch und bei Raumtemperatur stabil. Unter bestimmten Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit kann es jedoch bei unter 100°C Kristallwasser verlieren.
Bei Langzeitlagerung neigt Lisinopril im formulierten Produkt und insbesondere bei niedrig dosierten Formulierungen dazu, Diketopiperazin (DKP), ein Lisinopril-Abbauprodukt oder -Metabolit, zu bilden, was die Haltbarkeitsdauer für niedrig dosierte Formulierungen beschränkt. Die Erfinder haben eine Korrelation zwischen der Menge und der Geschwindigkeit der DKP-Bildung und der Teilchengröße des coformulierten zweibasischen Calciumphosphat-Dihydrat-Excipienten gefunden.
Es wurde früher offenbart, dass Aspirin, wenn es als Tablette mit großen Teilchengrößen von DCPD formuliert wird, eine geringere Neigung zum Abbau zu Salicylsäure und Essigsäure besitzt als Aspirin, das als Tablette mit DCPD kleinerer Teilchengröße formuliert ist (Landin et al., (1994) Int. J. Pharm. 107: 247–249; Landin et al., (1995) Int. J. Pharm. 123: 143–44). Der Mechanismus für den Abbau von Aspirin zu Salicylsäure und Essigsäure ist Hydrolyse (Leesen und Mattocks (1958) J. Am. Pharm. Sci. Ed. 67: 329–333). DCPD, von dem bekannt ist, dass es leicht dehydratisiert, liefert Wasser, wodurch es den Prozess fördert. Die schlechtere Stabilität von Tabletten, die pulverisiertes DCPD-Material enthalten, im Vergleich zu aggregiertem Material wurde einer höheren Neigung von DCPD mit kleinerer Teilchengröße, mehr Wasser zu verlieren, zugeschrieben (Landin et al., 1994, 1995, siehe oben).
Der Abbau von Lisinopril unter Bildung von DKP ist jedoch keine Hydrolyse (die Addition von Wasser), sondern Dehydratisierung (Verlust von Wasser) innerhalb des Lisinopril-Moleküls. Weil der am Abbau von Aspirin und Lisinopril beteiligte Wirkmechanismus völlig unterschiedlich ist, hätte man nie vorhersagen können, dass die Verwendung von DCPD mit größerer Teilchengröße auch das Ausmaß an Lisinopril-Abbau verringert.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die 1-(N²-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl)-L-prolin umfasst, und Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung. 1-(N²-[(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-L-lysyl)-L-prolin ist unter der generischen Bezeichnung Lisinopril bekannt. Die neue Zusammensetzung wird mit zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat (DCPD, CaHPO₄·2H₂O) hergestellt, das eine kleine spezifische Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 hat, wie mittels Stickstoffabsorption (BET-Verfahren) bestimmt. Die Verwendung von DCPD mit großen Teilchen in einer Lisinopril-Formulierung/-Zusammensetzung hat die Wirkung, dass die Menge an gebildetem Lisinopril-Abbauprodukt Diketopiperazin (DKP) verringert wird, was die Haltbarkeitsdauer von Tabletten, die mit DCPD mit großen Teilchen formuliert sind und insbesondere solchen, die Lisinopril in kleinen Dosierungsmengen enthalten, erhöht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Lisinopril-Tabletten, die mit DCPD großer Teilchengröße (ungemahlen) formuliert sind, insbesondere in niedrig dosierten Lisinopril-Tabletten eine geringere Neigung zur Bildung des Lisinopril-Abbauprodukts Diketopiperazin (DKP) besitzen. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Lisinopril-Tabletten bereitzustellen, die mit DCPD größerer Teilchengröße hergestellt werden als es zurzeit verwendet wird, mit der Absicht, die Menge an sich bildendem DKP-Abbauprodukt zu verringern.
Die Erfindung ist nicht durch das Tablettierverfahren beschränkt. DCPD mit großen Teilchen kann zur Herstellung von Lisinopril-Tabletten entweder durch das früher eingesetzte Feuchtgranulationsverfahren oder durch ein trockenes direktes Pressverfahren des gleichen, dem Fachmann bekannten Typs, das für andere Produkte eingesetzt wird, verwendet werden. Die Menge an DCPD mit großen Teilchen kann nur 30% (w/w) der Tablette betragen, um trotzdem den Nutzen der Erfindung zu erhalten.
Somit wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Lisinopril und DCPD umfasst, wobei das DCPD vor dem Verdichten oder Tablettieren eine spezifische Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 hat.
So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Lisinopril und einen Excipienten, der DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 vor dem Pressen oder Tablettieren in einer Menge, die mindestens 30% (w/w) der Zusammensetzung beträgt, umfasst.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Tablette bereitgestellt, die entweder durch Feuchtgranulations-Tablettierung oder trockene direkte Press-Tablettierung hergestellt wird und die Lisinopril sowie einen Excipienten umfasst, der Lisinopril und einen Excipienten umfasst, der DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 vor dem Tablettieren in einer Menge, die mindestens 30% (w/w) der Zusammensetzung beträgt, umfasst.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine Tablette bereitgestellt, die Lisinopril, einen Excipienten, der Mannit und DCPD umfasst, Magnesiumstearat und Maisstärke umfasst.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in Tablettenform bereitgestellt, die eine Menge an Lisinopril enthält, die aus 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg ausgewählt ist, wobei die Menge an Lisinopril als das Gewicht von wasserfreiem Lisinopril ausgedrückt ist (z.B. enthalten 30-mg-Zestril-Tabletten 32,67 mg Lisinopril-Dihydrat).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform jedes der Aspekte der vorliegenden Erfindung hat das zweibasische Calciumphosphat-Dihydrat eine spezifische Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1, stärker bevorzugt weniger als 1,25 m²g^–1, noch stärker bevorzugt weniger als 0,9 m²g^–1, sogar noch stärker bevorzugt weniger als 0,5 m²g^–1. In jedem Fall bezieht sich die angegebene spezifische Oberfläche auf die spezifische Oberfläche vor jeglichem Verdichten oder Pressen, das während der Tablettierung durchgeführt wird. Bei einer Ausführungsform hat das bei der Erfindung verwendete zweibasische Calciumphosphat-Dihydrat eine spezifische Oberfläche im Bereich von 0,2 und 1,5 m²g^–1, vorzugsweise zwischen 0,3 m²g^–1 und 0,9 m²g^–1.
Bei weiteren Ausführungsformen der Erfindung beträgt die Menge an DCPD mindestens 50% (w/w) der Tablette, mindestens 60% (w/w) der Tablette und im Bereich von 50% (w/w) bis 70% (w/w) der Tablette. Der Excipient kann ferner mindestens 10% (w/w) Mannit umfassen. Die detaillierten Zusammensetzungen spezifischer Formulierungen, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, können aus Bavitz, J. F., und Shiromani, P. K., 1986, Drug Dev. Ind. Pharm. 12, 2481–92 und Shiromani, P. K., und Bavitz, J. F., 1988, Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 1375–87 entnommen werden.
Es wird angenommen, dass die verringerte Menge an Lisinopril-Abbauprodukt auf die verringerte spezifische Oberfläche des DCPD-Verdünnungsmittels zurückzuführen ist. Folglich wird man erkennen, dass die Erfindung nicht auf die Situation beschränkt ist, bei der sich im Wesentlichen das gesamte DCPD innerhalb eines schmalen (aber großen) Größenbereiches befindet, sondern auch Gemische von DCPD mit großer und kleiner Teilchengröße abdeckt, welche die gewünschte spezifische Oberfläche besitzen. Solche Gemische können beispielsweise durch Vereinigung von gemahlenem und ungemahlenem DCPD hergestellt werden. Die SSA-Beschränkung ist ein Maß für die Gesamtoberfläche, die daher auch Gemische umfassen kann.
Bei einer besonderen Ausführungsform ist das erfindungsgemäß verwendete Lisinopril Lisinopril-Dihydrat. Andere feste Formen von Lisinopril, wie andere Polymorphe, Solvate oder Monohydrate, werden jedoch ebenfalls in Betracht gezogen. Somit umfassen wir mit dem Begriff "jede Form" solvatisierte und desolvatisierte Formen, kristalline Formen und amorphe Formen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Verwendung von DCPD-Qualitäten, die üblicherweise bei direkten Presstechniken verwendet werden, so dass Personen oder Firmen, die an der Herstellung von Lisinopril-Tabletten interessiert sind und direkte Press-/Verdichtungs- oder Trockengranulationstechniken routinemäßig durchführen, von der vorliegenden Erfindung besonders profitieren.
Die Erfinder haben entdeckt, dass die Tabletten mit einer 2,5-mg-Dosierung von Lisinopril weniger DKP-Bildung mit der Zeit unterliegen, wenn DCPD mit einer kleineren spezifischen Oberfläche (specific surface area, SSA) als üblicherweise für die Feuchtgranulation verwendet, eingesetzt wird. Daher wird man erkennen, dass aufgrund der verringerten Neigung des DCPD zur Dehydratisierung potenzielle Verbesserungen der Haltbarkeitsdauer von Lisinopril-Tabletten, die mit DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 hergestellt worden sind, und insbesondere von niedrig dosierten Tabletten, wie 5 mg oder 2,5 mg, erzielt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine verstärkte Stabilität von 2,5-mg-Lisinopril-Tabletten bereitgestellt, welche die Verwendung oder das Einbringen von zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 umfassen. Dies kann erreicht werden, indem ungemahlenes DCPD an Stelle des üblicherweise verwendeten gemahlenen DCPD eingesetzt wird.
Der Begriff stabil, wie hier verwendet, betrifft die Neigung, für mindestens 6 Monate, stärker bevorzugt mindestens ein Jahr, noch stärker bevorzugt mindestens 3 Jahre, sogar noch stärker bevorzugt mindestens 5 Jahre, bei Lagerung unter Umgebungsbedingungen (25°C/60% RH) ohne äußere Behandlung im Wesentlichen in der gleichen physikalischen Form zu verbleiben.
Die Erfindung beruht auf der Verwendung von zweibasischem Calciumphosphat mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1. Einige Hersteller von zweibasischem Calciumphosphat können die gewünschte SSA des Produkts nach Bedarf bereitstellen. Andere vertreiben spezielle Qualitäten von zweibasischem Calciumphosphat (d.h. Rhodia Di-Tab^TM Calciumphosphat-Dihydrat-Qualität zur direkten Pressung hat eine SSA von 0,77 m²g^–1; Landin et al., Int. J. Pharm. (1994) 107: 247–249). Die SSA von zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat kann durch das BET-Verfahren unter Verwendung von Stickstoffabsorption in einem Micromeritics-Flowsorb II bestimmt werden (Bunauer et al. (1938) J. Am. Chem. Soc. 60: 309–319).
"Zestril" und "Zestoretic" haben eine ordnungsgemäße Zulassung für die Verwendung bei den folgenden Indikationen erhalten:
Hypertonie
"Zestril" ist bei der Behandlung von essenzieller Hypertonie und renovaskulärer Hypertonie indiziert. Es kann allein oder gleichzeitig mit anderen Klassen von blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.
"Zestoric" ist bei der Behandlung von Hypertonie indiziert.
Kongestives Herzversagen
"Zestril" ist beim Management von kongestivem Herzversagen als Zusatzbehandlung mit Diuretika und, wenn angemessen, Digitalis angezeigt. Hohe Dosen verringern das Risiko der kombinierten Folgen Mortalität und Hospitalisierung.
Akuter Myokardinfarkt
"Zestril" ist für die Behandlung hämodynamisch stabiler Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt angezeigt, um die anschließende Entwicklung von linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzversagen zu verhindern und das Überleben zu verbessern. Die Patienten sollten, wie angemessen, die empfohlenen Standardbehandlungen, wie Thrombolytika, Aspirin und Betablocker, erhalten.
Nieren- und Retinakomplikationen bei Diabetes mellitus
Bei normotonischen insulinabhängigen und hypertonischen nicht-insulinabhängigen Diabetes-mellitus-Patienten, die eine durch Mikroalbuminurie charakterisierte beginnende Nephropathie aufweisen, verringert "Zestril" die Albuminexkretionsrate im Urin. "Zestril" verringert das Risiko einer Progression von Retinopathie bei normotonischen insulinabhängigen Diabetes-mellitus-Patienten.
Erfindungsgemäß wird ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Lisinopril als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Excipienten und gegebenenfalls anderen therapeutischen Inhaltsstoffen umfasst und durch ein Verfahren hergestellt wird, das das Vermischen von Lisinopril und DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 umfasst.
Zusammensetzungen, die andere therapeutische Inhaltsstoffe umfassen, sind insbesondere bei der Behandlung von Hypertonie, kongestivem Herzversagen, akutem Myokardinfarkt und bei Nieren- und Retinakomplikationen bei Diabetes mellitus von Interesse.
Die Erfindung stellt ferner die Verwendung von Lisinopril und zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 bei der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung eines Zustands in einem kardiovaskulären Zusammenhang und insbesondere einem Zustand von Hypertonie oder kongestivem Herzversagen bereit, wobei die Verwendung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Lisinopril- Zusammensetzung, die durch ein Verfahren hergestellt wird, welches das Vermischen von Lisinopril und DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 umfasst, an eine Person, die an diesem Zustand leidet, umfasst.
Die Erfindung stellt auch eine Lisinopril umfassende pharmazeutische Zusammensetzung, die durch ein Verfahren hergestellt wird, welches das Vermischen von Lisinopril und DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, kongestivem Herzversagen, akutem Myokardinfarkt und bei Nieren- und Retinakomplikationen von Diabetes mellitus bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Lisinopril-Zusammensetzung, die durch ein Verfahren hergestellt wird, welches das Vermischen von Lisinopril und DCPD mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 umfasst, zur Behandlung von Hypertonie, kongestivem Herzversagen, akutem Myokardinfarkt und bei Nieren- und Retinakomplikationen von Diabetes mellitus bereit.
Jeder geeignete Verabreichungsweg kann eingesetzt werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosierung an erfindungsgemäßen Arzneimittel, das Lisinopril umfasst, zu versorgen. Zum Beispiel können perorale oder parenterale Formulierungen und dergleichen eingesetzt werden. Die Dosierungsformen umfassen Kapseln, Tabletten, Dispersionen, Suspensionen und dergleichen, z.B. magensaftresistent beschichtete Kapseln und/oder Tabletten, Kapseln und/oder Tabletten, die magensaftresistent beschichtete Pellets von Lisinopril enthalten. Bei allen Dosierungsformen kann Lisinopril mit anderen geeigneten Bestandteilen gemischt werden. Ein Verabreichungsweg ist peroral unter Verwendung von Fast-Melt-Tabletten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen die erfindungsgemäße Verbindung. Die Zusammensetzungen können bequem in Dosierungseinheitsformen dargereicht und durch jedes auf dem Pharmaziefachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
Bei der Ausführung der Erfindung hängen der geeignetste Verabreichungsweg sowie die Höhe einer therapeutischen Dosis einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die Lisinopril umfasst, in jedem gegebenen Fall von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab. Die Dosis und Dosishäufigkeit können ebenfalls je nach dem Alter, Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken.
Gewöhnlich kann eine geeignete orale Dosierungsform einen Dosisbereich von 0,5 mg bis 150 mg an täglicher Gesamtdosis abdecken, die in einer Einzeldosis oder als gleichmäßig geteilte Dosen verabreicht wird. Ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt von 1 mg bis 60 mg.
Kombinationstherapien, die erfindungsgemäßes Lisinopril und andere Wirkstoffe in getrennten Dosierungsformen oder in einer festen Dosierungsform umfassen, können ebenfalls verwendet werden. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen antibakterielle Verbindungen, nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe, Antazida, Alginate, prokinetische Stoffe, andere Antihypertonika, Diuretika, Digitalis, Thrombolytika, Aspirin und Betablocker.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1
Stabilitätszeitverlaufsstudie der Menge an DKP-Bildung in 2,5-mg-Lisinopril-Tabletten, die verschiedene DCPD-Quellen enthalten
Lisinopril-Tabletten (2,5 mg) wurden mit unterschiedlichen DCPD-Typen gemäß Standard-Feuchtgranulationsverfahren hergestellt.
Die Stabilitätsdaten von Zestril-Tabletten, die 2,5 mg bei 50°C gelagertes Lisinopril-Dihydrat (Tabelle 1) und verschiedene Teilchengrößen von DCPD enthielten, zeigten, dass der Abbau bei solchen Tabletten schnell erfolgte, die gemahlenes DCPD (kleine Teilchengröße, hohe SSA) enthielten. Interessanterweise kann festgestellt werden, dass größere Teilchengrößen von DCPD der Formulierung Stabilität verleihen. Dies liefert potenziell den Vorteil einer längeren Stabilität und somit einer längeren Haltbarkeitsdauer des Produkts.
Der Abbau wurde unter Verwendung von analytischer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt.
Tabelle 1
Die verstärkte Stabilität, die mit einer Zunahme der Teilchengröße korreliert, ist auf die Teilchenform der Primärteilchen zurückzuführen und ergibt sich aus der Kristallstruktur von DCPD. Die Kristallstruktur von DCPD besteht aus kompakten Blättern, die aus parallelen Ketten besteht, in denen Calciumionen mit sechs Sauerstoffatomen der Anionen und mit zwei Sauerstoffatomen der zwei Hydratwassermoleküle koordiniert sind (Curry und Jones (1971) J. Chem. Soc. A. 23: 3725–3729). Zwei Blätter bilden Schichten, wobei Wasser zwischen den Blättern wechselwirkt, diese Schichtstruktur spiegelt sich in der plattenförmigen Morphologie der Kristalle wider. Dehydratisierung erfolgt über die Ränder der Platte, und deshalb erhöht Mahlen der größeren Platten die Oberfläche, die für einen Wasserverlust zur Verfügung steht, was zu schnellerer Dehydratisierung führt, wenn die Teilchengröße verringert wird.
Die Stabilität von DCPD kann durch Thermogravimetrieanalyse (TGA) untersucht werden. Die Bestimmung des Einsetzens der Dehydratisierung von DCPD kann als Indikator für die chemische Stabilität von Lisinopril in der Formulierung verwendet werden. Je höher die Temperatur der Dehydratisierung beim ersten Wasserverlust von DCPD ist, desto stabiler ist das formulierte Produkt. Daten für eine Reihe von Quellen für DCPD sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Aus den Daten in Tabelle 2 ist ersichtlich, dass Quellen von DCPD mit spezifischen Oberflächen von weniger als 1,5 m²g^–1 ein viel höheres Einsetzen des ersten Hydratwasserverlusts aufweisen. Dies spiegelt den gleichen Trend wider, wie er für die Stabilität von 2,5-mg-Zestril-Formulierungen gefunden wurde (Tabelle 1), nämlich dass Formulierungen, die DCPD mit spezifischen Oberflächen von weniger als 1,5 m²g^–1 enthalten, der Formulierung chemische Stabilität verleihen.
Stickstoff-spezifische Oberfläche
Die spezifische Oberfläche von DCPD wird durch das BET-Verfahren unter Verwendung von Stickstoffabsorption in einem Micromeritics-Flowsorb II bestimmt. Die Proben wurden zuerst unter Vakuum bei 50°C für 24 Stunden entgast.
Thermogravimetrieanalyse
Eine Thermogravimetrieanalyse (TGA, Mettler-TG50) wurde an Proben (10–30 mg) über einen Temperaturbereich von 25–300°C und Erhitzen mit 10°C min^–1 unter Verwendung von Stickstoffspülung (100 ml min^–1) durchgeführt.
Beispiel 2 – Formulierungen
Übliche Tablettenformulierungen bestehen aus:
einem Arzneistoff (im Bereich von 1%–50%);
einem Füllstoff (Excipient, Verdünnungsmittel), der üblicherweise zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat oder mikrokristalline Cellulose oder Lactose oder Mannit sein kann;
einem Bindemittel, das gewöhnlich Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) oder mikrokristalline Cellulose oder vorgelatinisierte Stärke sein kann;
einem Zerfallsmittel, das gewöhnlich Crosscarmellose-Natrium oder Natriumstärkglycolat oder Stärke sein kann; und
einem Schmiermittel, das üblicherweise Magnesiumstearat sein kann, und/oder einem Gleitmittel, das gewöhnlich Talk ist.
Formulierungen, die die Extreme von 1% Arzneistoff und 50% Arzneistoff als Beispiel abdecken, sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht eine typische Formulierung, die Lisinopril oder Lisinopril und Hydrochlorothiazid als Arzneistoff (in Mengen im Bereich von 0,5 mg–50 mg) enthält, aus zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat mit großer Teilchengröße als hauptsächlichem Excipienten, der 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% des gesamten Tablettengewichts oder eine beliebige Menge im Bereich von 30–95% des gesamten Tablettengewichts ausmachen kann.
Die Erfindung ist besonders für Lisinopril-Zusammensetzungen (wie Tabletten) geeignet, die eine Menge an DCPD umfassen, die mindestens 30% und vorzugsweise mindestens 50% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung (d.h. der Tablette) ausmacht. Tabletten, die DCPD als hauptsächliches Verdünnungsmittel in einer Menge von mindestens 50% des gesamten Tablettengewichts umfassen, sind besonders bevorzugt.
Die detaillierten Zusammensetzungen spezifischer Formulierungen, die sich für die vorliegende Erfindung eignen, können aus Bavitz, J. F., und Shiromani, P. K., 1986, Drug Dev. Ind. Pharm. 12, 2481–92 und Shiromani, P. K., und Bavitz, J. F., 1988, Drug Dev. Ind. Pharm. 14, 1375–87, entnommen werden.

Claims

Feste Arzneimittelzusammensetzung, umfassend Lisinopril und einen Arzneimittelträger, welcher zweibasisches Calciumphosphat-Dihydrat (DCPD) in einer Menge von mindestens 30% (w/w) der Zusammensetzung umfasst, wobei das DCPD vor dem Tablettieren der Zusammensetzung eine spezifische Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 hat.
Feste Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche eine Tablette ist, die durch ein Feuchtgranulations-Tablettierungsverfahren hergestellt wird.
Tablette nach Anspruch 2, wobei das DCPD vor dem Tablettieren eine spezifische Oberfläche von weniger als 0,9 m²g^–1 hat.
Tablette nach Anspruch 3, wobei der Arzneimittelträger DCPD in einer Menge von mindestens 50% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach Anspruch 4, wobei der Arzneimittelträger zudem Mannit in einer Menge von mindestens 10% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach Anspruch 2, wobei der Arzneimittelträger DCPD in einer Menge von mindestens 50% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach Anspruch 6, wobei der Arzneimittelträger zudem Mannit in einer Menge von mindestens 10% (w/w) der Tablette umfasst.
Feste Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, welche eine Tablette ist, die durch ein direktes Press-Tablettierungsverfahren hergestellt wird.
Tablette nach Anspruch 8, wobei das DCPD vor dem Tablettieren eine spezifische Oberfläche von weniger als 0,9 m²g^–1 hat.
Tablette nach Anspruch 9, wobei der Arzneimittelträger DCPD in einer Menge von mindestens 50% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach Anspruch 10, wobei der Arzneimittelträger zudem Mannit in einer Menge von mindestens 10% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach Anspruch 8, wobei der Arzneimittelträger DCPD in einer Menge von mindestens 50% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach Anspruch 12, wobei der Arzneimittelträger zudem Mannit in einer Menge von mindestens 10% (w/w) der Tablette umfasst.
Tablette nach einem der Ansprüche 3, 4, 6, 9, 10 oder 12, wobei das Lisinopril Lisinopril-Dihydrat ist.
Tablette nach einem der Ansprüche 3, 4, 6, 9, 10 oder 12, wobei die Lisinopril-Menge aus der Gruppe bestehend aus 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg ausgewählt ist.
Verwendung von zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat (DCPD) mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1,2 oder 8.
Verwendung von zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat (DCPD) mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 zur Herstellung einer Tablette nach einem der Ansprüche 3 bis 7 oder 9 bis 15.
Verwendung von Lisinopril und zweibasischem Calciumphosphat-Dihydrat mit einer spezifischen Oberfläche von weniger als 1,5 m²g^–1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung von hypertonischem oder Stauungsherzversagen.