AT401728B - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen ace-inhibitor in kombination mit hydrochlorothiazid - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen ace-inhibitor in kombination mit hydrochlorothiazid Download PDFInfo
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Description
AT 401 728 B
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von leichtem oder mässigem Bluthochdruck enthaltend den "Angiotensin Converting Enzyme”-lnhibitor Benazepril in Kombination mit Hydrochlorothiazid.
Benazepril-hydrochlorid ist ein neuer, oral aktiver, Sulfhydrilgruppen-freier "Angiotensin Converting Enzyme" (ACE)-Inhibitor der Formel
Die Verbindung ist in der US 4,410,520 A beschrieben. Auch Hydrochlorothiazid, der zweite Bestandteil der erfindungsgemässen Zusammensetzungen, wird schon lange in der Therapie von Bluthochdruck eingesetzt. Die beiden Wirksubstanzen der vorliegenden Erfindung sind im Stand der Technik beschrieben; ihre Synthese, Verabreichungsart etc. sind wohlbekannt.
Zusätzlich wurde kürzlich Literatur über gleichzeitige Verabreichung von "Angiotensin Converting Enzyme"-lnhibitoren und Thiaziddiuretika publiziert; siehe zum Beispiel US 4’472'380 A, insbesondere Spalte 9 und 10 und Beispiel 127; US 4'217'347 A, insbesondere Spalte 2-3 und die Beispiele; American J. Hypert. 1(1), 38-41 (1988); EP 215'357 A; J. Hypertension 1 (Suppl. 2), 384-386 (1983); und Amer. J. Hypert. 1 (3, Teil 2), 13A-14A, Abstract 1226 (1988). Diese Publikationen beschreiben hingegen andere ACE-hemmende Wirkstoffe als Benazepril und/oder Diuretika in Mengen, die wesentlich über denen liegen, die in dieser Erfindung verwendet werden.
Wahrscheinlich die bedeutendste Publikation ist ZA 83 3903 A (Merck) (CA 103, 160412j (1985)), die die Priorität der US-Anmeldung 383'435 beansprucht. Diese Publikation beschreibt ACE-Inhibitoren vom Typ des Benazeprils in Mengen von 2,5 bis 100 mg/Tag in Kombination mit Diuretika im allgemeinen Bereich von 0,5 bis 100 mg/Tag. Hydrochlorothiazid ist nur in Mengen von mindestens 10 mg/Tag genannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von leichtem bis mässigem Bluthochdruck mit einer minimalen Menge von Wirksubstanz zur Behandlung von Bluthochdruck unter Verwendung dieser Zusammensetzung. Mit der erfindungsmässigen Zusammensetzung wird eine Blutdrucksenkung erreicht, die mit den einzelnen Wirksubstanzen in gleicher Dosierung nicht erreichbar ist.
Und zwar betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen ACE-Hemmer in Kombination mit Hydrochlorothiazid, vorzugsweise zur oralen Applikation in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Kapsel, insbesondere in Form einer Tablette oder Kapsel, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie pro 4 bis 6 mg Benazepril oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon 6,25 mg Hydrochlorothiazid enthält
Pharmazeutisch verwendbare Salze von Benazepril sind Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon-, Sulfon- oder Sulfosäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure. Bevorzugt ist das Hydrochlorid, d.h. das Säureadditionssalz mit Salzsäure.
Die übliche minimale klinische blutdrucksenkende Anfangsdosis für Erwachsene für Hydrochlorothiazid beträgt im Sinne der Erfindung hierbei nur 5-7,5 mg gegenüber einer üblichen Dosis von z.B. 50 mg gemäss Stand der Technik.
Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält Benazepril-Hydrochlorid und Hydrochlorothiazid im Massenverhältnis von 0,8 zu 1, beispielsweise 5 mg Benazepril-hydrochlorid und 6,25 mg Hydrochlorothiazid.
In einer klinischen Doppelblind-Studie an 334 Männern und Frauen mit einem diastolischen Blutdruck von 95-114 mmHg (sitzend) wurde während sechs Wochen die Wirkung der bevorzugten erfindungsgemässen Kombination von 5 mg Benazepril-hydrochlorid pro 6,25 mg Hydrochlorothiazid, einmal täglich verabreicht, mit der Wirkung anderer Zusammensetzungen und der einzelnen Wirkstoffe allein verglichen. Die 2
AT 401 728 B
Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: 5 mg Benazepril8’ + 6,25 mg Hydrochlorothiazid - 9,9 mmHgb> 10 mg Benazepril + 12,5 mg Hydrochlorothiazid - 9,6 mmHg 20 mg Benazepril + 25 mg Hydrochlorothiazid -13,9 mmHg 20 mg Benazepril - 9,8 mmHg 25 mg Hydrochlorothiazid - 6,9 mmHg 20 mg Benazepril + 6,25 mg Hydrochlorothiazid -10,3 mmHg 5 mg Benazepril + 25 mg Hydrochlorothiazid -10,7 mmHg Placebo - 3,9 mmHg a) als Hydrochlorid b) Reduktion des diastolischen Blutdrucks, im Sitzen gemessen
Die klinischen Resultate zeigen, dass die im Sinne der Erfindung niedrigdosierbare Zusammensetzung überraschende Wirkung zeigt.
Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann in irgendeiner Dosisform, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver etc., nach Standardmethoden hergestellt werden. Irgendein übliches pharmazeutisches Trägermaterial oder Hilfsstoff kann enthalten sein. Die Zusammensetzung kann auf irgendeine Art verabreicht werden, bei der Benazepril und das Thiaziddiuretikum gleichzeitig gegeben werden, vorzugsweise aber oral. Die bevorzugte Dosisform ist eine feste orale Dosisform, beispielsweise Tabletten oder Kapseln. Es ist möglich, auch andere blutdrucksenkende Wirksubstanzen zuzusetzen, aber vorzugsweise enthält die Zusammensetzung nur Benazepril und Hydrochlorothiazid.
Das nachfolgende Beispiel illustriert die vorliegende Erfindung.
Beispiel: Filmtabletten enthaltend 6,25 mg 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid und 5,00 mg 1-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1 ]benzazepin-2-on-hydrochlorid werden folgendermassen hergestellt:
Bestandteile (für 2000 Tabletten)
Tablettenkern 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid 12,50 g (mikronisiert) 1 -Carboxymethyl-3S-(1 S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropy lamino)-2, 10,00 g 3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]benzazepin-2-on-hydrochlorid Hydroxypropylmethylcellulose 6,00 g hydriertes Rizinusöl 12,00 g Lactose (gemahlen) 423,50 g Polyvinyl-polypyrrolidon 20,00 g
Filmüberzug
Hydroxypropylmethylcellulose 7,34 g Polyethylenglykol 8000 (Flocken) 1,34 g Talk 5,32 g Titandioxid 2,00 g
Das 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid, das 1-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]benzazepin-2-on-hydrochlorid und das Kernmaterial Hydroxypropylmethylcellulose werden mit einem Teil der Lactose gemischt. Die verbleibende Lactose wird zugegeben und die Mischung mit Wasser granuliert, getrocknet und gemahlen. Die verbleibenden Kernbestandteile werden dazugemischt und die homogene Mischung in Tabletten gepresst, welche mit 3
Claims (2)
- AT 401 728 B einer wässrigen Suspension der obengenannten Filmbestandteile überzogen werden. Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck enthaltend einen ACE-Hem-mer in Kombination mit Hydrochlorothiazid, vorzugsweise zur oralen Applikation in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Kapsel, insbesondere in Form einer Tablette oder Kapsel, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro 4 bis 6 mg Benazepril oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon 6,25 mg Hydrochlorothiazid enthält.
- 2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro 5 mg Benazepril-Hydrochlorid 6,25 mg Hydrochlorothiazid enthält. 4
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