LU87660A1 - Niedrig dosierte zusammensetzung enthaltend benazepril und ein thiaziddiuretikum - Google Patents

Description

Niedrig dosierte Zusammensetzung enthaltend Benazepril und ein Thiaziddiuretikum

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von leichtem oder massigem Bluthochdruck enthaltend den "Angiotensin Converting Enzyme"-Inhibitor Benazepril in Kombination mit Thiaziddiuretika und eine Methode zur Behandlung von Bluthochdruck unter Verwendung dieser Zusammensetzung.

Benazepril-hydrochlorid ist ein neuer, oral aktiver, Sulfhydrilgruppen-freier "Angiotensin Converting Enzyme" (ACE)-Inhibitor der Formel

Die Verbindung ist in der US-Patentschrift 4,410,520 beschrieben. Thiaziddiuretika, der zweite Bestandteil der erfindungsgemässen Zusammensetzungen, werden schon lange in der Therapie von Bluthochdruck eingesetzt. Alle Wirksubstanzen der vorliegenden Erfindung sind im Stand der Technik beschrieben; ihre Synthese, Verabreichungsart etc. sind wohlbekannt. Zusätzlich wurde kürzlich Literatur über gleichzeitige Verabreichung von "Angiotensin Converting Enzyme"-Inhibitoren und Thiaziddiuretika publiziert; siehe zum Beispiel US-Patent 4’472’380, insbesondere Spalte 9 und 10 und Beispiel 127; US-Patent 4*217*347, insbesondere Spalte 2-3 und die Beispiele; American J. Hypert. 1(1), 38-41 (1988); Europäische Patentanmeldung 215*357; J. Hypertension 1 (Suppl. 2), 384-386 (1983); und Amer. J. Hypert. 1 (3, Teil 2), 13A-14A, Abstract 1226 (1988). Diese Publikationen beschreiben hingegen andere ACE-hemmende Wirkstoffe als Benazepril und/oder Diuretika in Mengen, die wesentlich über denen liegen, die in dieser Erfindung verwendet werden. Wahrscheinlich die bedeutendste Publikation ist die Südafrikanische Patentanmeldung 83 3903 (Merck), die die Priorität der US-Anmeldung 383*435 beansprucht.

Diese Publikation beschreibt ACE-Inhibitoren vom Typ des Benazeprils in Mengen von 2,5 bis 100 mg/Tag in Kombination mit Diuretika im allgemeinen Bereich von 0,5 bis 100 mg/Tag. Hydrochlorothiazid ist nur in Mengen von mindestens 10 mg/Tag genannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von leichtem bis massigem Bluthochdruck mit einer minimalen Menge von Wirksubstanz und eine Methode zur Behandlung von Bluthochdruck unter Verwendung dieser Zusammensetzung. Mit der erfindungsmässigen Zusammensetzung wird eine Blutdrucksenkung erreicht, die mit den einzelnen Wirksubstanzen in gleicher Dosierung nicht erreichbar ist.

Die Erfindung betrifft eine niedrig dosierte Zusammensetzung im festgelegten Verhältnis von 4-6 mg Benazepril oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz von Benazepril zu 80-120 % einer Menge eines Thiaziddiuretikums, die Vs der üblichen, klinisch empfohlenen Anfangsdosis mit antihypertensiver Wirkung als einmal täglicher Dosis entspricht. Die erfindungsmässige Zusammensetzung ist eine tägliche Einheitsdosis zur Anwendung an erwachsenen Menschen mit niedrigem bis mässigem Bluthochdruck. Sie enthält ungefähr 4 bis ungefähr 6 mg, vorzugsweise ungefähr 5 mg, Benazepril-hydrochlorid oder irgendein anderes pharmazeutisch verwendbares Salz von Benazepril und ungefähr 80 bis ungefähr 120 %, vorzugsweise ungefähr 100 %, der Menge eines Thiaziddiuretikums, die V8 der üblichen antihypertensiven klinischen Anfangsdosis für Erwachsene entspricht, wenn solch ein Diuretikum allein angewendet wird.

Pharmazeutisch verwendbare Salze von Benazepril sind Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z,B. mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon-, Sulfon- oder Sulfo-säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder 2-Hydroxyethan-sulfonsäure. Bevorzugt ist das Hydrochlorid, d.h. das Säureadditionssalz mit Salzsäure.

Vorzugsweise ist das Diuretikum eine der folgenden Verbindungen:

Bendroflumethiazid (5 mg) 0,5 - 0,75 mg;

Chlorthalidon (25 mg) 2,5 - 3,75 mg;

Chlorothiazid (500 mg) 50 - 75 mg;

Hydrochlorothiazid (50 mg) 5 - 7,5 mg;

Hydroflumethiazid (50 mg) 5 - 7,5 mg;

Methylchlorothiazid (2,5 mg) 0,25 - 0,38 mg;

Polythiazid (2 mg) 0,2 - 0,3 mg;

Trichlormethiazid (2 mg) 0,2 - 0,3 mg;

Benzthiazid (50 mg) 0,5 - 0,75 mg;

Cyclothiazid (2 mg) 0,2 - 0,3 mg.

Die übliche minimale, klinisch blutdrucksenkende Anfangsdosis für Erwachsene ist in Klammem angegeben, gefolgt vom Dosisbereich in Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung. Die heute verwendeten klinischen Anfangsdosen mögen im Einzelfall von den in obiger Liste in Klammem angegebenen Werten abweichen. Beispielsweise wird Hydrochlorothiazid häufig mit einer Anfangsdosis von 25 mg verabreicht.

Besonders bevorzugt ist ein Thiaziddiuretikum ausgewählt aus Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Methylchlorothiazid und Chlorthalidon. Ganz besonders bevorzugt als Thiaziddiuretikum sind Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid, insbesondere Hydrochlorothiazid.

Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält Benazepril-hydrochlorid und Hydrochloro-thiazin im Gewichtsverhältnis von ungefähr 0,8 zu 1, beispielsweise ungefähr 5 mg Benazepril-hydrochlorid und ungefähr 6,25 mg Hydrochlorothiazid.

In einer klinischen Doppelblind-Studie an 334 Männern und Frauen mit einem diastolischen Blutdruck von 95-114 mmHg (sitzend) wurde während sechs Wochen die Wirkung der bevorzugten erfindungsgemässen Kombination von 5 mg Benazepril-hydrochlorid mit 6,25 mg Hydrochlorothiazid, einmal täglich verabreicht, mit der Wirkung anderer Zusammensetzungen und der einzelnen Wirkstoffe allein verglichen. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: 5 mg Benazepril^ + 6,25 mg Hydrochlorothiazid - 9,9 mmHgb) 10 mg Benazepril + 12,5 mg Hydrochlorothiazid - 9,6 mmHg 20 mg Benazepril + 25 mg Hydrochlorothiazid -13,9 mmHg 20 mg Benazepril - 9,8 mmHg 25 mg Hydrochlorothiazid - 6,9 mmHg 20 mg Benazepril + 6,25 mg Hydrochlorothiazid -10,3 mmHg.

5 mg Benazepril + 25 mg Hydrochlorothiazid -10,7 mmHg

Placebo - 3,9 mmHg a) als Hydrochlorid b) Reduktion des diastolischen Blutdrucks, im Sitzen gemessen

Die klinischen Resultate zeigen, dass die erfindungsgemässe niedrigdosierte Zusammensetzung überraschende Wirkung zeigt.

Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann in irgendeiner Dosisform, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver etc., nach Standardmethoden hergestellt werden. Irgendein übliches pharmazeutisches Trägermaterial oder Hilfsstoff kann enthalten sein. Die Zusammensetzung kann auf irgendeine Art verabreicht werden, bei der Benazepril und das Thiaziddiuretikum gleichzeitig gegeben werden, vorzugsweise aber oral. Die bevorzugte Dosisform ist eine feste orale Dosisform, beispielsweise Tabletten oder Kapseln. Es ist möglich, auch andere blutdrucksenkende Wirksubstanzen zuzusetzen, aber vorzugsweise enthält die Zusammensetzung nur Benazepril und nur ein Thiaziddiuretikum.

Das nachfolgende Beispiel illustriert die vorliegende Erfindung, schränkt sie hingegen in keiner Weise ein.

Beispiel: Filmtabletten enthaltend 6,25 mg 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzthia-diazin-7-sulfonamid-l,l-dioxid und 5,00 mg l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid werden folgendennassen hergestellt:

Bestandteile (für 2000 Tabletten)

Tablettenkern 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid- 1,1-dioxid (mikronisiert) 12,50 g l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid 10,00 g

Hydroxypropylmethylcellulose 6,00 g hydriertes Rizinusöl 12,00 g

Lactose (gemahlen) 423,50 g

Polyvinyl-polypyrrolidon 20,00 g

Filmüberzug

Hydroxypropylmethylcellulose 7,34 g

Polyethylenglykol 8000 (Flocken) 1,34 g

Talk 5,32 g

Titandioxid 2,00 g

Das 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1 -dioxid, das l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-2-on-hydrochlorid und das Kemmaterial Hydroxypropylmethylcellulose werden mit einem Teil der Lactose gemischt. Die verbleibende Lactose wird zugegeben und die Mischung mit Wasser granuliert, getrocknet und gemahlen. Die verbleibenden Kembestandteile werden dazugemischt und die homogene Mischung in Tabletten gepresst, welche mit einer wässrigen Suspension der obengenannten Filmbestandteile überzogen werden.

Claims (11)

1. Eine niedrig dosierte pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck enthaltend pro Dosiseinheit ungefähr 4 bis ungefähr 6 mg Benazepril oder irgendein pharmazeutisch verwendbares Salz von Benazepril und ungefähr 80 % bis ungefähr 120 % einer Menge eines Thiaziddiuretikums, die Vs der empfohlenen minimalen Anfangsdosis mit blutdrucksenkender Wirkung dieses Thiaziddiuretikums entspricht, wenn es allein verwendet wird.

2. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Thiaziddiuretikum Bendro-flumethiazid, Chlorthalidon, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Benzthiazid oder Cyclothiazid ist.

3. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, worin das Thiaziddiuretikum Hydrochlorothiazid ist.

4. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Thiaziddiuretikum in einer Menge vorhanden ist, die Vs der empfohlenen minimalen Anfangsdosis mit blutdrucksenkender Wirkung dieses Thiaziddiuretikums entspricht, wenn es allein verwendet wird.

5. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 3 enthaltend ungefähr 5 mg bis ungefähr 7,5 mg Hydrochlorothiazid.

6. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 5 enthaltend ungefähr 6,25 mg Hydrochlorothiazid.

7. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin Benazepril oder das pharmazeutisch verwendbare Salz davon Benazepril-hydrochlorid ist.

8. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 7 enthaltend 5 mg Benazepril-hydrochlorid.

9. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend 5 mg Benazepril-hydrochlorid und 6,25 mg Hydrochlorothiazid.

10. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Kapsel.

11. Die Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 in Form einer oral verabreichbaren Tablette oder Kapsel.