DE3904795A1 - Pharmazeutisches praeparat und diagnoseverfahren - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine Substanz sowie ein pharmazeutisches Präparat zur Förderung des Wachstums und ein Verfahren zur Prüfung der Funktion der Hypophyse.

Im Rahmen von Therapieversuchen wurden L-Dopa und Bromocriptin zur Wachstumsstimulation bei Kindern mit hypophysärem Minderwuchs eingesetzt. Generell werden diese Verbindungen jedoch nicht zur Therapie verwendet.

Die Sekretion von somatotropem Hormon (STH) durch die Hypophyse kann stimuliert werden durch zentrale Alpha-Stimulation mit Clonidin, periphere Beta-Blockade, dopaminerge Stimulation sowie serotoninerge Stimulation. Von den aufgezählten Prinzipien ist die zentrale Alpha-Stimulation mit Clonidin der derzeit stärkste bekannte nicht-physiologische STH-Stimulus.

Die Verbindung Clonidin ist antihypertensiv wirksam und aus dem US-Patent 32 02 660 bekannt. Sie wurde auch schon zur Behandlung von konstitutionellen Wachstumsstörungen bei wachstumsretardierten Kindern eingesetzt, bei denen die Wachstumsstörung nicht durch eine Störung der Synthese, sondern durch eine Sekretionsstörung des STH bedingt ist. Hinsichtlich unerwünschter Begleiterscheinungen war diese Behandlung jedoch nicht immer befriedigend.

Es ist weiterhin bekannt, daß die einmalige Gabe von Clonidin eine Ausschüttung der im Hypophysenvorderlappen gespeicherten Hormone bewirkt. Daher wird Clonidin als Einmalgabe zur Funktionsprüfung bei wachstumsretardierten Kindern benutzt ("Clonidintest", Gil-Ad et al., The Lancet, August 11, 1979, S. 278; Keller et al., Exp. Clin. Endocrinol. Vol. 81, No. 3, S. 315-320, 1983; Slover et al., AJDC-Vol. 138, S. 314, March 1984; Lanes et al., AJDC-Vol. 139, S. 87, Jan. 1985).

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindung Moxonidin bei Warmblütern, den Menschen eingeschlossen, das Wachstum fördert und zur Prüfung der Funktion der Hypophyse verwendet werden kann.

Erfindungsgemäß können auch die pharmakologisch unbedenklichen Salze des Moxonidins eingesetzt werden. Unter pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sind beispielsweise die Salze der Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Aminobenzoesäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und insbesondere das Hydrochlorid zu verstehen.

Die Verbindung 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2­ imidazolin-2-yl)aminopyrimidin (Moxonidin) ist als zentral wirkendes Antihypertonikum aus dem US-Patent 43 23 570 bekannt. Es gibt keinen Hinweis auf Wachstumsförderung oder Hypophysen-Funktionsdiagnostik.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Moxonidin zur Behandlung von Menschen, insbesondere Kindern und Jugendlichen mit verringertem Wachstum und vorzugsweise die Verwendung von Moxonidin zur Sekretionsstimulation der Hypophyse bei wachstumsretardierten Kindern und Jugendlichen, die erhöhte STH-Sekretion und verstärktes Wachstum zur Folge hat.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Diagnoseverfahren, insbesondere die Verwendung von Moxonidin zur Funktionsprüfung der Hypophyse bei wachstumsretardierten Kindern und Jugendlichen.

Die erfindungsgemäße Verbindung sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sind wertvolle Diagnosemittel. Sie besitzen hohe pharmakologische Wirkungen und sind wertvolle Arzneimittel und therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Wachstumsstörungen. Insbesondere bewirken sie eine Stimulation der STH-Sekretion der Hypophyse bzw. des Hypophysenvorderlappenhormones. Sie können vorzugsweise zur chronischen Stimulation der Hypophyse bei nachgewiesener Hypophysensekretionsstörung verwendet werden.

Nach peroraler Gabe von 0,3 mg Moxonidin steigt die STH-Konzentration im Serum beim gesunden Menschen mindestens auf etwa 5 ng/ml an.

Die Verbindungen können für die vorliegenden Erfindungszwecke oral oder parenteral angewendet werden. Die Einzeldosis beträgt beim Menschen vorzugsweise 0,01 bis 1 mg, vorzugsweise 0,05 bis 0,3 mg. Bevorzugt wird die perorale Verabreichung.

Die Tagesdosis ist, wie für Alpha-Agonisten üblich, individuell abzustimmen, weil sie von der Rezeptorenempfindlichkeit des Patienten abhängt. Zweckmäßigerweise wird die Behandlung mit niederen Dosen begonnen und dann gesteigert.

Gemäß der vorliegenden Erfindungen kann Moxonidin beim Menschen in einer Dosierung von vorzugsweise 0,01 bis 1,0 mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,5 mg pro Tag, beispielsweise 0,2 mg pro Tag, angewendet werden, insbesondere auch in unterteilten Dosen, zum Beispiel ein bis dreimal täglich. Diese Dosierungen sind vorteilhaft für die Behandlung der vorstehend genannten Wachstumsstörungen.

Auch Verfahren zur Behandlung sowie Verfahren oder die Verwendung von Moxonidin zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung der vorstehend genannten Wachstumsstörungen umfaßt die Erfindung.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen oder Präparate, welche den Wirkstoff gemäß der Erfindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze des Wirkstoffes enthalten.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ohne weitere Zusätze verwendet werden, beispielsweise als Pulver oder abgefüllt in Kapseln. Vorzugsweise enthalten sie jedoch mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff, vorzugsweise mindestens einen für die orale Verabreichung geeigneten Hilfsstoff.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Präparate können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den bei der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Granulat, trinkbare Suspension, Suppositorien, Pille, Sirup, Saft, Tropfen, Emulsion, Filmtablette, Puder, Pulver, Lösung und injizierbare Lösung oder Suspension, deren Herstellung nach den üblichen Verfahren erfolgen kann.

Oral zu verabreichende Präparate können einen oder mehrere Zusätze wie Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.

Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.

Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel Suspendiermitteln wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin, Polyoxyethylenstearat und Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Konservierungsmitteln wie Ethylparahydroxybenzoat. Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90%, insbesondere 1 bis 90%, enthalten, wobei der Rest ein Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate wie Tabletten und Kapseln bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 0,05 bis 0,5 mg.

Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen beziehungsweise Excipientien wie Trägermaterialien und Bindemitteln in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder vorzugsweise in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.

Die Verwendung von Moxonidin in der Funktionsprüfung der Hypophyse, insbesondere der Hypothalamo­ Hypophysenvorderlappen-Funktion, erfolgt in an sich bekannter Weise wie im "Clonidintest". Dieser Test ist in der vorstehend genannten Literatur und Fachbüchern eingehend beschrieben. Nach einmaliger Verabreichung von Moxonidin in einer für die Einzeldosis oben angegebenen Menge, insbesondere aber 0,1 bis 0,2 mg/m Hautoberfläche, wird der Anstieg der Wachstumshormonkonzentration im Plasma bestimmt und dadurch die Hypophysensekretionsstörung nachgewiesen.

Gegenüber bekannten Substanzen bietet Moxonidin in überraschender Weise Vorteile, beispielsweise hinsichtlich der Nebenwirkungen, und zwar sowohl bei der endokrinologischen Funktionsdiagnostik der Hypothalamo-Hypophysenvorderlappen-Funktion, als auch bei der Behandlung von Wachstumsstörungen, insbesondere Wachstumsverzögerungen, durch chronische Stimulation bei nachgewiesener Hypophysensekretionsstörung, die zu erhöhter STH-Ausschüttung und Wachstumsbeschleunigung führt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.

Pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel 1 Herstellung von Ampullen

Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.

Moxonidin-Hydrochlorid|0,1 mg
Natriumchlorid	18 mg
dest. Wasser ad	2,0 ml

Beispiel 2 Herstellung von Tabletten und Kapseln

Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung der vorstehend genannten Wachstumsstörungen in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel einmal, zweimal oder dreimal täglich geeignet.

Claims (7)

1. Verwendung von Moxonidin zur Förderung des Wachstums.

2. Verwendung von Moxonidin gemäß Anspruch 1 zur Stimulation der STH-Sekretion der Hypophyse.

3. Verwendung von Moxonidin gemäß Anspruch 1 zur Förderung des Wachstums bei Hypophysensekretionsstörung.

4. Verwendung von Moxonidin gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines wachstumsfördernden Mittels.

5. Verwendung von Moxonidin zur Prüfung der Hypophysenfunktion.

6. Moxonidin enthaltendes pharmazeutisches Präparat zur Förderung des Wachstums.

7. Moxonidin enthaltendes pharmazeutisches Präparat zur Prüfung der Hypophysenfunktion.