DE3525388C2

DE3525388C2 -

Info

Publication number: DE3525388C2
Application number: DE3525388A
Authority: DE
Inventors: Stefano Mailand/Milano It Poli
Original assignee: Poli Industria Chimica SpA
Current assignee: Poli Industria Chimica SpA
Priority date: 1985-04-05
Filing date: 1985-07-16
Publication date: 1988-04-14
Also published as: DE3525388A1; GB8608310D0; IT1215261B; IT8520273A0; JPS61280430A; GB2173699A; FR2579894A1

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Behandlung von puerperaler Galaktorrhö (Wochenbett-Milchfluß).

Die Verwendung von Ergolin-Derivaten, insbesondere Bromkryptin und Metergolin, bei der Behandlung von Galaktorrhö ist in der klinischen Medizin bekannt. Die Wirksamkeit dieser Arzneistoffe wurde mit einer Abnahme der Prolaktinämie in Verbindung gebracht, die durch die Stimulierung der D₂-Dopaminrezeptoren der Hypophyse induziert wird (L. Varga und Mitarb., Br. Med. J., Bd. 2 [1972], S. 743 und P. G. Crosignani und Mitarb., Obstet. Gynec., Bd. 51 [1978], S. 113).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich Dihydroergocristin und α-Dihydroergokryptin in Form der freien Basen oder als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, wie Mesylate oder p-Toluolsulfonate, besonders gut als Lactationsinhibitoren während der Zeit des Puerperiums eignen und dabei eine höhere Wirksamkeit als Bromkryptin und Metergolin zeigen.

Dihydroergocristin und α-Dihydroergokryptin werden bereits zur Therapie am Menschen, allein oder in Kombination mit Dihydroergocornin zur Behandlung von Gehirngefäßerkrankungen benutzt. Dabei wird ihre Affinität für α- und Dopaminrezeptoren verwertet.

Die neue therapeutische Indikation der Erfindung ist besonders überraschend, da Dihydroergocristin und α-Dihydroergokryptin im Gegensatz zu den anderen Ergot-Alkaloiden keine Wirkung auf die Prolaktinämie in Ratten haben (H. Nasr und O. H. Pearson, Acta Endocrinol., Bd. 80 [1975], S. 429) und nur eine schwache und kurze Wirkung beim Menschen verursachen (E. Fluckinger, E. Del Pozo in E. E. Müller [Herausg.] "Neuroactive drugs in endocrinology", Elsevier, North Holland Biomedical Press, Amsterdam [1980], S. 169-190).

Dihydroergocristin und Dihydroergokryptin erwiesen sich in 100% der Fälle als wirksam bei der Inhibierung der Milchbildung bei Wöchnerinnen in den Stunden nach der Geburt und während der gesamten Behandlung bei Dosierungen von 0,5 bis 40 mg/Tag und sind deutlich aktiver als Bromkryptin und Metergolin.

In nachstehender Tabelle I sind beispielhaft Werte der Milchbildung, Brust-Anschwellung und Mastodynie (Schmerzen in der Brust) von 5 Wöchnerinnen angegeben, denen 10×2 mg/Tag Dihydroergocristin verabreicht wurde. Zum Vergleich wurden Wöchnerinnen mit 2,5×2 mg/Tag Bromkryptin während einer Woche behandelt.

Tabelle 1

Milchbildung*)

Brustschwellung und Mastodynie*)

Neben ihrer Wirkung bei der Inhibierung der Milchbildung bei Wöchnerinnen verursachten die Verbindungen der Erfindung nicht die bei den anderen bekannten Ergot-Alkaloiden auftretenden peripheren Nebenwirkungen, die der Stimulierung der peripheren Dopamin-Rezeptoren zugeschrieben werden (im Fall von Bromkryptin Hypotension bei 28%, Erbrechen bei 3% und Ohnmacht bei 0,7% der Fälle; vgl. Physician's Desk Reference, 36. Aufl. [1982], S. 1684). Außerdem wurde zumindest im Fall von Dihydroergocristin über eine dopaminerge Antagonistenwirkung berichtet; vgl. R. Markstein, Eur. J. Pharmacol., 1983.

Die antigalaktopoietische Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen scheint deshalb nicht auf einer Stimulierung der peripheren Dopaminrezeptoren der Hypophyse zurückzuführen zu sein, sondern scheint sich im Bereich der Brustdrüsen zu zeigen.

Dihydroergocristin und α-Dihydroergokryptin können erfindungsgemäß auf oralem, sublingualem oder parenteralem Weg mit einer Dosierung von 0,5 bis 40 mg/Tag, vorzugsweise in zwei Teildosen, gegeben werden.

Geeignete Arzneimittel umfassen Tabletten, Kapseln, Pillen, Tropfen, Lösungen und Ampullen, die nach üblichen pharmazeutischen Formulierungsverfahren hergestellt werden können. Die Wirkstoffe können mit geeigneten Trägern, wie Lactose, Calciumphosphat, Mannit, Stärke, Kaolin, Bindemitteln, wie Tragacanthgummi, Gelatine oder Maisstärke, Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat und Talk, Sprengmitteln, wie Algininsäure, Süßstoffen, Farb- und Geschmacksstoffen, vermischt werden.

Die Arzneistoffe der Erfindung können auch in Form von Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe eingesetzt werden und können ferner auch andere Wirkstoffe enthalten, die eine bekannte komplementäre oder in anderer Weise nützliche Wirkung haben.

Die nachstehenden Formulierungsbeispiele erläutern die Erfindung.

Tabletten 10 g
1 Tablette enthält:
Dihydroergocristin-methansulfonat 10 mg Maisstärke132,6 mg Mikrogranuläre Zellulose 60,0 mg Lactose 40,0 mg Magnesiumstearat 2,4 mg

Tropfen
100 ml enthalten:
Dihydroergokryptin-methansulfonat200 mg Propylenglykol q. s.

Ampullen
1 Ampulle enthält:
Dihydroergokryptin-methansulfonat 0,5 mg Propylenglykol 5,0 mg Methansulfonsäure q. s. auf pH 3
Doppelt destilliertes Wasser q. s. auf 1,0 ml

Kapseln
1 Kapsel enthält:
Dihydroergokryptin-methansulfonat 3 mg Stärke, Lactose, Magnesiumstearat,
mikrokristalline Zellulose q. s. auf100 mg

Claims

Verwendung von Dihydroergocristin oder Dihydroergokryptin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Behandlung von puerperaler Galaktorrhö.