FR2579894A1 - - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A ACTIVITE ANTIGALACTOPOIETIQUE. CES COMPOSITIONS CONTIENNENT COMME PRINCIPE ACTIF UN ALCALOIDE HYDROGENE DE L'ERGOT DE SEIGLE. ELLES POSSEDENT UNE ACTIVITE TRES SUPERIEURE A CELLE DES COMPOSITIONS CONNUES AUPARAVANT, QUI CONTENAIENT DE LA BROMOCRYPTINE OU DE LA METERGOLINE.

Description

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques pour

le traitement de la

galactorrhée puerpérale ainsi qu'une méthode thérapeuti-

que comprenant l'administration de ces compositions à des patientes souffrant de cet état. Dans la pratique médicale, l'utilisation de dérivés ergoliniques est très bien connue, et en

particulier celle de la bromocryptine et de la métergoli-

ne pour l'indication mentionnée: dans ce cas, l'activité des médicaments disponibles jusqu'à présent est liée

à une réduction de la prolactinémie induite par stimula-

tion des récepteurs dopaminergiques D2 hypophysaires (L. Varga et collaborateurs., Br. Med. J., 1972, 2, 743; P.G. Crosignani et collaborateurs, Obstet. Gynec.,

1978, 51, 113).

Il a été découvert à présent que les alcaloî-

des hydrogénés de l'ergot de seigle peuvent être utilisés commodément comme inhibiteurs de la lactation puerpérale, avec une activité supérieure à celle de la bromocryptine

et de la métergoline.

La dihydroergocristine et l'o-dihydroergo-

cryptine, sous forme de bases libres ou de sels formés

avec des acides acceptables du point de vue pharmaceuti-

que (mésylates, p-toluènesulfonates, etc.) sont des alcaloIdes particulièrement appréciés aux fins de la

présente invention.

La dihydroergocristine et l'a-dihydro-

ergocryptine, seules ou associées à la dihydroergocornine, sont des composés déjà utilisés en thérapeutique humaine

pour le traitement des troubles vasculaires cérébraux.

Cette indication est formulée en raison de l'affinité

de ces composés pour les récepteurs alpha et les récep-

teurs dopaminergiques.

La nouvelle utilisation thérapeutique faisant l'objet de la présente invention est particulièrement inattendue, les dérivés hydrogénés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, contrairement aux autres alcaloïdes de l'ergot, n'ayant auéun effet sur la prolactinémie

chez le rat (H. Nasr et O.H. Pearson, Acta Endocrinol.

1975, 80, 429), tandis qu'ils ont seulement un effet faible et à court terme chez l'homme (Fluckiger E., Del Pozo E., 1980. In: M ller E.E. (Ed.) Neuroactive

Drugs in Endocrinology. lsevier/North Holland Biomedi-

cal Press, Amsterdam, pages 169-190).

La dihydroergocristine et la dihydroergo-

cryptine se sont révélées actives en inhibant, dans % des cas, la lactation puerpérale dans les heures suivant l'accouchement et pendant toute la durée du traitement, à des doses comprises entre 0,5 et 40 mg/jour, et de manière plus efficace que la bromocryptine et

la métergoline.

On a mentionné par exemple les résultats concernant la sécrétion lactée, la congestion mammaire et les douleurs chez 5 puerperae traitées avec 10 x

2 mg/jour de dihydroergocristine par rapport à des puer-

perae traitées avec 2,5 x 2 mg/jour de bromocryptine

pendant une semaine.

Les résultats sont portés sur le tableau

I suivant.

TABLEAU I

SECRETION LACTEE*

MEDICAMENT Jours après l'accouchement

MEDICAMENT

le _______ter l 4ème 6ème 8ème

DIHYDROERGOCRISTINE 0,0 O, 6 0,33 0,2

BROMOCRYPTINE, 0,2,86 I,

CONGESTION MAMMAIRE ET DOULEURS*

Jours après l'accouchement

MEDICAMENT

1er 4ème 6ème 8ème

DIHYDROERGOCRISTINE O,O 0,8 0,0 0,2

BROMOCRyPTINE 0,0 0,2 lO 0,8 * évaluée d'après l'échelle suivante:

0 = absent; 1 = faible; 2 = moyen; 3 = fort.

Tout en se révélant actifs dans l'inhibition de la lactation puerpérale, les deux composés n'ont

présenté en outre aucun des effets secondaires périphéri-

ques communs aux autres composés ergoliniques déjà connus, dus à la stimulation des récepteurs dopaminergiques périphériques (pour la bromocryptine, de l'hypotension dans 28% des cas et des syncopes dans 0, 7% des cas; des vomissements dans 3% des cas sont mentionnés (voir

Physicians's Desk Reference, 36ème Edit.: 1684, 1982).

En outre, au moins pour la dihydroergocristine, une

activité antagoniste de la dopamine a été signalée (R.

Markstein, Eur. J. Pharmacol. 1983).

Il faut donc considérer que l'activité antigalactopo étique des alcaloïdes hydrogénés ne s'effectue pas par l'entremise d'une stimulation des récepteurs dopaminergiques périphériques hypophysaires, mais a lieu au contraire directement au niveau de la glande mammaire. La validité de la présente invention n'est cependant pas assujettie à la vérification des théories

et des mécanismes d'action avancés ci-dessus.

Les alcaloïdes hydrogénés de l'ergot de

seigle peuvent être administrés par voie orale, sublin-

guale ou parentérale, aux posologies de 5 à 20 mg/jour,

administrées de préférence en deux fois.

Des compositions pharmaceutiques appropriées comprennent donc des comprimés, des capsules, des pilules, des gouttes, des solutions, des ampoules, etc. préparés conformément aux techniques pharmaceutiques classiques, ainsi que des excipients. On peut par exemple utiliser des excipients comme le lactose, le phosphate de calcium, le mannitol, l'amidon, le kaolin; des liants comme la gomme adragante, -la gélatine, l'amidon de maïs; des lubrifiants comme le stéarate de magnésium ou le stéarate de calcium, le talc; des désintégrants comme l'acide alginique, des édulcorants, des colorants, des aromatisants, etc. Les compositions faisant l'objet de la

présente invention peuvent également être du type médica-

ment à libération prolongée, afin d'obtenir un effet retard dans l'absorption de ce médicament, et peuvent également contenir d'autres principes actifs, doués d'une activité connue,complémentaire ou en tout cas utile. De toute façon, la présente invention comprend également les formulations qui ne sont pas mentionnées

expressément mais qui paraîtront évidentes aux spécialis-

tes. Les formulations pharmaceutiques suivantes sont par exemple mentionnées: Comprimés à 10 mg 1 comprimé contient méthanesulfonate de dihydroergocristine 10 mg amidon de mais 132,6 mg cellulose microgranulaire 60,0 mg lactose 40,0 mg stéarate de magnésium 2,4 mg Gouttes ml contiennent: méthanesulfonate de dihydroergocryptine 200 mg

propylèneglycol q.s.

Ampoules Chaque ampoule contient: méthanesulfonate de dihydroergocryptine 0,5 mg propylèneglycol 5,0 mg acide méthanesulfonique q.s. pour pH 3 eau distillée, q.s. pour 1,0 ml Capsules Une capsule contient: méthanesulfonate de dihydroergocryptine 3 mg amidon, lactose, stéarate demagnésium, cellulose microcristalline q.s. pour 100 mg

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Compositions pharmaceutiques à activité

antigalactopolétique, caractérisées en ce qu'elles con-

tiennent comme principe actif au moins un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle, mélangé avec un support

ou un excipient.

2. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées par le fait que l'alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle est la dihydroergocristine ou la

dihydroergocryptine, ou un de leurs sels pharmaceutique-

ment acceptables.

3. Compositions suivant la revendication

1 ou 2, caractérisées en ce qu'elles peuvent être admi-

nistrées par voie orale, sublinguale ou parentérale.

4. Compositions suivant la revendication

3, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de capsu-

les, comprimés, pilules, gouttes, solutions, ampoules pour l'admi-

nistration intramusculaire ou intraveineuse.

5. Compositions suivant l'une quelconque

des revendications précédentes, caractérisées en ce

qu'elles contiennent 0,5 à 10 mg de principe actif par

dose unitaire.

6. Compositions pharmaceutiques suivant

l'une quelconque des revendications précédentes destinés

à l'inhibition de la lactation puerpérale.

7. Compositions suivant la revendication

6 destinées à l'administration de 0,5 à 40 mg de dihydro-

ergocristine ou de dihydroergocryptine, ou de leurs sels.