DE2342214A1

DE2342214A1 - Heilmittel

Info

Publication number: DE2342214A1
Application number: DE19732342214
Authority: DE
Inventors: Johannes Ernst Dr Blum
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-09-21
Filing date: 1973-08-21
Publication date: 1974-03-28
Also published as: NL7312363A; DE2342214B2; FR2199992A1; AU5944773A; GB1393226A; IL43030A0; DE2342214C3; CA1004597A; LU68442A1; BE805055A; AU471785B2; NL177279C; SE423594B; NL177279B; US3864486A; ZA735524B; DD113438A5; FR2199992B1; ES418931A1

Description

2 1. Aug. 1973 Dr. !b§. A, van der Worth

PAUNTANWAWIt

RAN 4008/250

F. Hoffmann-La Roche «Se Co. Aktiengesellschaft,· Basel/Schweiz

Heilmittel

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Heilmittel, welches als Wirkstoffe 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (nachfolgend Bromazepam genannt) oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-sulfamoy!benzamid (nachfolgend SuI-piride genannt) oder ein pharmazeutisch anwendbares "Salz davon enthält. Gegebenenfalls enthält das neue Heilmittel ausser den genannten beiden Wirkstoffen auch zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, inerte, an sich in solchen Präparaten übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Das Bromazepam ist eine bekannte Substanz mit ausgeprägten muskelrelaxierenden, antikonvulsiven, sedierenden und antiaggressiven Eigenschaften. Das Sulpiride ist ebenfalls eine bekannte Substanz, welche einen ausgeprägten Antagonismus gegen Apomorphinwirkungen sowie antipsychotische Wirkungen entfaltet, Bt/ll.7.73 409813/1138 ,

23422K

wogegen eine sedative Aktivität nicht vorhanden ist und kataleptische Wirkungen erst in hohen Dosen auftreten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei Verabreichung des erfindungsgemässen neuen Heilmittels, in welchem die beiden genannten Wirkstoffe Bromazepam und Sulpiride in Kombination vorliegen, eine Wirkung erzielt wird, welche insofern nicht einfach der Summe der Aktivitäten der beiden Einzelkomponenten entspricht, als die sedativ-muskelrelaxierende Wirkung des Bromazepams durch die Kombination mit dem Sulpiride erstaunlicherweise erheblich vermindert wird.

So ergeben sich beispielsweise in dem bekannten, für die Erfassung von sedativ-muskelrelaxierender Aktivität repräsentativen Test am Rotierstab bei Verabreichung von Bromazepam allein einerseits und von Bromazepam und Sulpiride in verschiedenen Mengenverhältnissen andererseits die folgenden Resultate, aus welchen hervorgeht, dass die Zumischung von Sulpiride die sedativ-muskelrelaxierende Wirkung von Bromazepam stark vermindert :

40981 3/1138

23422H

Testsubstanz(en)	Dosis in mg/kg p.o.	Verminderung der Halte- zeit (Verweildauer) in Prozent (Kontrolle = 100?$)
Bromazepam	0,4	53 ί 5

Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 10	■ 19 + 2,6
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 30	20 + 5
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 100	15+0,8 '
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 300	21 + 10
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 1000	16 + 2,5

Andererseits zeigt sich beispielsweise im bekannten, für die Erfassung von antikonvulsiven Wirkungen repräsentativen Pentetrazoltest, dass die antikonvulsive Wirkung des Bromazepams auch bei Zumischung.von Sulpiride weitestgehend erhalten bleibt, wie dies aus den folgenden Resultaten hervorgeht:

409813/113

23422U

Testsubstanz(en)	Dosis in mg/kg p.o.	Perite trazol -Ratio
Bromazepam	1,4	2,58 ± 0,13

Bromazepam + Sulpiride	1,4 + 10	2,18+0,08
Bromazepam + Sulpiride	1,4 + 30	2,25 + 0,16
Bromazepam + Sulpiride	1,4 + 100	2,53 + 0,14

Bei der Durchführung der oben erwähnten Versuche wurden beide Testsubstanzen als freie Basen und das Bromazepam in mikronisierter Form verabreicht.

Das erfindungsgemässe neue Heilmittel eignet sich zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, Psychoneurosen und gewisser Formen der Schizophrenie, und es kann auch als Antiemeticum verwendet werden; es ist - ganz allgemein ausgedruckt charakterisiert durch eine Erweiterung des Wirkungsspektrums der einzelnen Komponenten bei nur geringer Sedation, welch letzterer Umstand in vielen Fällen von erheblichem Vorteil sein kann.

In dem erfindungsgemässen neuen Heilmittel werden die 4 0 S 8 1 3 / 1 1 3 8

_ 5 —

23422U

beiden Wirkstoffe vorzugsweise als freie Basen verwendet , aber sie können auch in Form von pharmazeutisch anwendbaren Salzen verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Methylsulfonate u.dgl., wobei die Hydrochloride die bevorzugten Salze darstellen.

Das eingangs definierte neue Heilmittel kann erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man Brornazepara oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und Sulpiride oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon sowie gegebenenfalls zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, an sich in solchen Präparaten übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt. Die erhaltenen Gemische können in geeignete orale Dosierungsform, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Tropflösungen, oder in zur parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsform gebracht werden. Die Methoden zur Herstellung dieser verschiedenen Dosierungsformen sind jedem Fachmann geläufig, und es können dabei die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe zur Anwendung gelangen, wie z.B. V/asser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Gegebenenfalls sind die Präparate sterilisiert und/oder sie enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. -

Das Mengenverhältnis der beiden Wirkstoffe Bromazepam und Sulpiride kann innerhalb von weiten Grenzen variieren. Zweckmässigerweise verwendet man pro Gewichtsteil Bromazepam (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon) etwa 5 bis 200 Gewichtsteile, vorzugsweise etwa 20 bis 100 Gewichtsteile,Sulpiride (bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon). Eine für Erwachsene bevorzugte Einzeldosis liegt bei etwa 2 bis 6 mg Bromazepam (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon) und etwa 50 bis 200 mg Sulpiride (bzw.. der äqui-

■409813/1138

BAD

23422H

valenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon), wobei selbstverständlich für Kinder- oder für ältere oder geschwächte Patienten kleinere Dosen verwendet werden und die erwähnten Mengenbereiche nicht bindend sind und auch Dosierungen ausserhalb der genannten Bereiche verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung,

Beispiel 1

Es werden Tropfenlösungen folgender Zusammensetzung hergestellt:

	Variante Λ	Variante B
Bromazepam	5 mg	12 mg
Üulpiride	50 mg	50 mg
Saccharin-Natrium	5 mg	5 mg
Amaranth 85$	0,6 mg	0,6 mg
Patentblau V 85$	0,6 mg	0,6 mg
Dinatriumsalz der
Aethylendiamintetra-
essigsäure	0, 1 mg	0,1 mg
Aroma	q. s.	q. s.
Propylenglycöl	ad 1 ml	ad 1 ml

Im Propylenglycöl werden bei 70° Saccharin-Natrium, Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure, Amaranth 85$ und Patentblau V 85$ gelöst. Nach Abkühlung der erhaltenen Lösung auf 40° werden darin das Bromazepam und das Sulpiride gelöst. Nach Abkühlung auf Eaumtemperatur wird der lösung Aroma beigemischt.

13/1 1 38

2,	0	mg	ad	2,	0	mg
o,	25	mg	o,	25	mg
2,	5	ml	2,	5	ml

23422ΊΑ

Beispiel 2 ■

Es werden -Injektionslösungen in Doppelampullen folgender Zusammensetzung hergestellt:

A) Wirkst off-Ampulle Variante A Variante B

. Bromazepam 3,0 mg 12,0 mg

Sulpiride 50,0 mg 50,0 mg

Alkohol absolut ■ . 500,0 μΐ 500,0 μΐ

Benzylalkohol 100,0 mg 100,0 mg

Propylenglycol ad 2,5 ml ad 2,5 ml

B) Diluens-Ampulle

p-Hydroxybenzoesäure-methylester
p-Hydroxybenzoesäure-propylester
Wasser zu Injektionszwecken ad

Zur Herstellung der Wirkstoffampulle werden die Wirkstoffe im Benzylalkohol und Propylenglycol unter leichtem Erwärmen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Alkohol beigefügt und mit Propylenglycol auf das Endvolumen aufgefüllt. Die Wirkstofflösung wird zu je 2,5 ml in 5 ml Ampullen abgefüllt.

Für die Herstellung der Diluens-Ampulle werden die beiden p-Hydroxybenzoesäure-Ester unter starkem Erwärmen in Wasser zu Injektionszwecken aufgelöst. Das Diluens wird zu je 2,5 ml in Ampullen zu 3 ml Volumeninhalt abgefüllt.

Die Wirkstoff- und die Diluensampullen sind entweder durch Keimfiltration oder durch Autoklavierung antimikrobiell zu behandeln. Zur Herstellung der spritzfertigen Lösung werden 2,5 ml Wirkstofflösung mit 2,5 ml Diluens vermischt.

4 0 9 8 13/1138

6,0	mg
50,0	mg
80,0	mg
44,0	mg
14,0	mg
5,4	mg
0,6	mg
200,0	mg

23422H

Beispiel 3
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

Bromazepam

Sulpiride

Milchzucker

Maisstärke

Kollidon

Talk

Magnesiumstearat

Die beiden Wirkstoffe, der Milchzucker und etwa 5/6 der Maisstärke werden mit'einer lO^igen Kollidonlösung befeuchtet. Die erhaltene Paste wird granuliert und bei etvra 43⁰C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mischer mit dem Best der Maisstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt und sodann zu Tabletten von 200 mg verpresst. Die Tabletten können erwünschtenfalls mit einem wasserlöslichen, gegebenenfalls pigmentierten lacküberzug versehen werden. ' .

Beispiel 4
Bs werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bromazepam 12,0 mg

Sulpiride 50,0 mg

Lactose sprühgetrocknet 80,0 mg

mikrokristalline Zellulose 155,0 mg

Magnesiumstearat 3.0 mg

Totalgewicht 300,0 mg

4098 13/1138

Die angerührten, gut gemischten Ingrediensien werden direkt zu Tabletten von 300 mg verpresst und können erwünschtenfalls noch mit einem wasserlöslichen, gegebenenfalls pigmentierten lacfcüberzug versehen werden.

Beispiel 5
Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bromazepam Sulpiride Milchzucker Haisstärke Talk

Magnesiumstearat

Gesamtgewicht

Die angeführten Ingredienzien werden gut vermischt und in Hartgelatine-Steckkapseln geeigneter Grosse abgefüllt,

3,	0	0	mg
50,	0	0	mg
172,0	O	mg
35,	0	mg
18,	mg
2,	mg
280,	mg

409813/1138

Claims

-.10 -

Pat entans prüche

£Ώ Verfahren zur Herstellung eines Heilmittels, dadurch gekennzeichnet, dass man Bromazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und Sulpiride oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon sowie gegebenenfalls zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, an sich in solchen Präparaten übliche Träger und/oder Hilfsstof fe miteinander vermischt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Gewichtsteil Bromazepam bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon etwa 5 bis 200 Gewichtsteile Sulpiride bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Gewichtsteil Bromazepam bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon etwa 20 bis 100 Gewichtsteile Sulpiride bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon verwendet,

4» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Mischung in für die innere Anwendung geeignete Einheitsdosierungsformen bringt,

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Einheitsdosisform herstellt, welche etwa 2 bis mg Bromazepam bzw, die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon und etwa 50 bis 200 mg Sulpiride bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon enthält.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch

Λ09813/1138

23422H

gekennzeichnet, dass man das Bromazepam als freie Base verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Sulpiride als freie Base verwendet.

40 9 8.1 3/ 1 13 8

-ti-

23422H

8. Heilmittel, bestehend aus Bromazepam oder einem pharmazeutisch anwendbaren Salz davon und Sulpiride oder einem pharmazeutisch anwendbaren Salz davon sowie gegebenenfalls zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

9. Heilmittel geraäss Anspruch 8, enthaltend pro Gewichtsteil Bromazepam bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon etwa 5 bis 200 Gewichtsteile Sulpiride bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon.

10. Heilmittel gemäss Anspruch 9, enthaltend pro Gewichtsteil Bromazepam bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon etwa 20 bis 100 Gewichtsteile Sulpiride bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon.

11. Heilmittel gemäss einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von zur inneren Anwendung geeigneten Sinheitsdosierungsformen vorliegt.

12. Heilmittel gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosisform etwa 2 bis 6 mg Bromazepam bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon und etwa 50 bis 200 mg Sulpiride bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon enthält.

15· Heilmittel nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Bromazepan'als freie Base vorliegt,

14. Heilmittel nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulpiride als freie Base vorliegt.

409813/1138