DE2342214B2

DE2342214B2 - Heilmittel

Info

Publication number: DE2342214B2
Application number: DE2342214A
Authority: DE
Inventors: Johannes Ernst Dr. Basel Blum (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-09-21
Filing date: 1973-08-21
Publication date: 1980-10-23
Also published as: US3864486A; LU68442A1; IL43030A0; GB1393226A; ZA735524B; AU471785B2; NL177279C; BE805055A; DE2342214C3; AU5944773A; FR2199992B1; NL7312363A; NL177279B; DE2342214A1; ES418931A1; DD113438A5; FR2199992A1; CA1004597A; SE423594B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Heilmittel, welches als Wirkstoffe

a) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-

l,4-benzodiazepin-2-on (nachfolgend Bromazepam genannt)

oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und

b) N-[(l -Aethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-

2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid (nachfolgend SuI-piride genannt)

oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon in einer Menge von 4 bis 200 Gewichtsteilen b) zu 1 Gewichtsteil a) bzw. jeweils die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon enthält. Gegebenenfalls enthält das neue Heilmittel außer den genannten beiden Wirkstoffen auch zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, inerte, an sich in solchen Präparaten übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Das Bromazepam ist eine bekannte Substanz mit ausgeprägten muskelrelaxierenden, antikonvulsiven, sedierenden und antiaggressiven Eigenschaften. Das Sulpiride ist ebenfalls eine bekannte Substanz, welche einen ausgeprägten Antagonismus gegen Apomorphinwirkungen sowie antipsychotische Wirkungen entfaltet, wogegen eine sedative Aktivität nicht vorhanden ist und kataleptische Wirkungen erst in hohen Dosen auftreten.

Aus der französischen Patentschrift 6 834 M ist eine psychotrope Kombination bekannt, welche als Wirkstoffe 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -methyl-S-phenyl^H-1,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam) und Sulpiride enthält. Wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, kann in dem bekannten, für die Erfassung von sedativ-muskelrelaxierender Aktivität repräsentativen Test am Rotierstab bei Verabreichung von Diazepam allein einerseits und von Diazepam und Sulpiride andererseits gezeigt werden, daß bei Zumischung von Sulpiride die

Dosis in Verminderung der

mg/kg p. o. Haltezeit (Verweildauer) in Prozent (Kontrolle= 100%)

Diazepam
Diazepam

Sulpiride
Diazepam

Sulpiride

3,5	47,0+1,53
3,5 + 10	81,0 ±2,65
3,5 + 30	84,3 ±3,76
3,5 + 100	86,0 ±5,0
3,5 + 300	67,3 ±2,19
3,5 + 1000	73,7 ±5,79

Andererseits zeigt sich im bekannten, für die Erfassung von antikonvulsiven Wirkungen repräsentativen Pentetrazolrest, daß die antikonvulsive Wirkung des Diazepams bei Zumischung von Sulpiride praktisch nicht beeinflußt wird, wie dies aus den folgenden Resultaten hervorgeht:

Testsubstanz(er) 35	Dosis in mg/kg p. o.	Pentetrazol-Ratio
Diazepam	2	1,968 + 0,04
Diazepam 40 ₊ Sulpride	2 + 10	1,864 ±0,05
Diazepam + 45 Sulpiride	2 + 30	1,959 ±0,14
Diazepam + Sulpiride	2 + 100	1,987 ±0,04
50 Diazepam + Sulpiride	2 + 300	l,809±0,13
Diazepam " Sulpiride	+ 1000	2,066 ±0,02

Wirkun** v

von D'^a

stark erhöht wird:

Demgegenüber wurde nun überraschenderweise gefunden, daß beim erfindungsgemäßen neuen Heilmit-

wt tel, in welchem die beiden genannten Wirkstoffe Bromazepam und Sulpiride in Kombination vorliegen, völlig andere Verhältnisse vorliegen, indem die sedativmuskelrelaxierende Wirkung des Bromazepams durch die Kombination mit dem Sulpiride erheblich vermin-

b^r> dert wird.

So ergeben sich beispielsweise im Test am Rotierstab bei Verabreichung von Bromazepam allein einerseits und von Bromazepam und Sulpiride in verschiedenen

Mengenverhältnissen andererseits die foigenden Resultate:

Testsubstanz(en)	Dosis in mg/kg p. o.	Verminderung der Haltezeit (Verweil dauer) in Prozent (Kontrolle= 100%)
Bromazepam	0,4	53 ±5
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 10	19 + 2,6
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 30	20 ±5
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 100	15 ±0,8
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 300	21 ±10
Bromazepam + Sulpiride	0,4 + 1000	16 ±2,5

Andererseits zeigt sich beispielsweise im Pentetrazoltest, daß die antikonvulsive Wirkung des Bromazepams (ähnlich wie diejenige des Diazepams) bei Zumischung von Sulpiride weitestgehend erhalten bleibt, wie dies aus den folgenden Resultaten hervorgeht:

Testsubstanz(en)	Dosis in mg/kg p. ο.	Pentetrazol-Ratio
Bromazepam	1,4	2,58 ±0,13
Bromazepam Sulpiride	1,4 10	2,18 ±0,08
Bromazepam Sulpiride	1,4 30	2,25 ±0,16
Bromazepam Sulpiride	1,4 100	2,53 ±0,14

verwendet, aber sie können auch in Form von pharmazeutisch anwendbaren Salzen verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluolsulfonate, Methylsulfonate u.dgL, wobei die Hydrochloride die bevorzugten Salze darstellen.

Das eingangs definierte neue Heilmittel kann erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man Bromazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und Sulpiride oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon sowie gegebenenfalls zur therapeutischen Verabreichung geeignete, nicht-toxische, an sich in solchen Präparaten übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt Die erhaltenen Gemische können in geeignete orale Dosierungsform, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Tropflösungen, oder in zur parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsform gebracht werden. Die Methoden zur Herstellung dieser verschiedenen Dosierungsformen sind jedem Fachmann geläufig, und es können dabei die üblicherweise verwendeten Trägerstoffe zur Anwendung gelangen, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Gegebenenfalls sind die Präparate sterilisiert und/oder sie enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Das Mengenverhältnis der beiden Wirkstoffe Bromazepam und Sulpiride kann innerhalb der eingangs definierten Grenzen variieren. Vorzugsweise verwendet man pro Gewichtsteil Bromazepam (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon) etwa 20 bis 100 Gewichtsteile Sulpiride (bzw. die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon). Eine für Erwachsene bevorzugte Einzeldosis liegt bei etwa 2 bis 6 mg Bromazepam (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon) und etwa 50 bis 200 mg Sulpiride (bzw. der äquivalenten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon), wobei selbstverständlich für Kinder oder für ältere oder geschwächte Patienten kleinere Dosen verwendet werden und die erwähnten Mengenbereiche nicht bindend sind und auch Dosierungen außerhalb der genannten Bereiche verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Es werden Tropfenlösungen folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bei der Durchführung der oben erwähnten Versuche wurden die Testsubstanzen als freie Basen und das Bromazepam in mikronisierter Form verabreicht.

Das erfindungsgemäße neue Heilmittel eignet sich zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, Psychoneurosen und gewisser Formen der Schizophrenie, und es kann auch als Antiemeticum verwendet werden; es ist — ganz allgemein ausgedrückt — charakterisiert durch eine Erweiterung des Wirkungsspektrums der einzelnen Komponenten bei nur geringer Sedation, welch letzterer Umstand in vielen Fällen von erheblichem Vorteil sein kann.

In dem erfindungsgemäßen neuen Heilmittel werden die beiden Wirkstoffe vorzugsweise als freie Basen

Variante A

Variante B

Bromazepam	3 mg	12mg
Sulpiride	50 mg	50 mg
Saccharin-Natrium	5 mg	5 mg
Amaranth 85%	0,6 mg	0,6 mg
Patentblau V 85%	0,6 mg	0,6 mg
Dinatriumsalz der	0,1mg	0,1 mg
Äthylendiamintetra-
essigsäure
Aroma	q.s.	q.s.
Propylenglycol ad	ImI	!ml

Im Propylenglycol werden bei 70° Saccharin-Natrium, Dinatriumsalz der Aethylendiamin-tetraessigsäure, Amaranth 85% und Patentblau V 8i-% gelöst Nach Abkühlung der erhaltenen Lösung auf 40° werden darin das Bromazepam und das Sulpiride gelöst Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Lösung Aroma beigemischt

Beispiel 2

Es werden Injektionslösungen in Doppelampullen folgender Zusammensetzung hergestellt:

Variante A

Variante B

A) Wirkstoff-Ampulle

Bromazepam 3,0 mg

Sulpiride 50,0 mg

Alkohol absolut 500,0 μΐ

Benzylenglycol 100,0 mg

Propylenglycol ad 2,5 ml

B) Diluens-Ampulle

p-Hydroxybenzoe- 2,0 mg

säure-methylester

p-Hydroxybenzoe- 0,25 mg

säure-propylester

Wasser zu 2,5 ml

Injektionszwecken ad

12,0 mg

50,0 mg

500,0 al

100,0 mg

2,5 ml

2,0 mg
0,25 mg
2,5 ml

Beispiel 3

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

Zur Herstellung der Wirkstoffampulle werden die Wirkstoffe im Benzylalkohol und Propylenglyco! unter leichtem Erwärmen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Alkohol beigefügt und mit Propylenglycol auf das Endvolumen aufgefüllt. Die Wirkstofflösung wird zu je 2,5 ml in 5 ml Ampullen abgefüllt

Für die Herstellung der Diluens-Ampulle werden die beiden p-Hydroxybenzoesäure-Ester unter starkem Erwärmen in Wasser zu Injektionszwecken aufgelöst. Das Diluens wird zu je 2,5 ml in Ampullen zu 3 ml Volumeninhalt abgefüllt.

Die Wirkstoff- und die Diluensampullen sind entweder durch Keimfiltration oder durch Autoklavierung antimikrobiell zu behandeln. Zur Herstellung der spritzfertigen Lösung werden 2,5 ml Wirkstofflösung mit 2,5 ml Diluens vermischt.

Bromazepam

Sulpiride

Milchzucker

Maisstärke

Kollidon

Talk

Magnesiumstearat

6,0 mg

50,0 mg

80,0 mg

44,0 mg

14,0 mg

5,4 mg

0,6 mg

200,0 mg

Die beiden Wirkstoffe, der Milchzucker und etwa ⁵/6 der Maisstärke werden mit einer 10%igen Kollidonlösung befeuchtet Die erhaltene Paste wird granuliert und bei etwa 43" C getrocknet Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mischer mit dem Rest der Maisstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt und sodann zu Tabletten von 200 mg verpreßt Die Tabletten können erwünschtenfalls mit einem wasserlöslichen, gegebenenfalls pigmentierten Lacküberzug versehen werden.

B e i s ρ i e Il 4

Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bromazepam

Sulpiride

Lactose sprühgetrocknet

mikrokristalline Zellulose

Magnesiumstearat

Totalgewicht

12,0 mg 50,0 mg 80,0 mg

155,0 mg 3,0 mg

300,0 mg

Die angerührten, gut gemischten Ingredienzien werden direkt zu Tabletten von 300 mg verpreßt und können erwünschtenfalls noch mit einem wasserlöslichen, gegebenenfalls pigmentierten Lacküberzug versehen werden.

Beispiel 5

Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bromazepam	3,0 mg
Sulpiride	50,0 mg
Milchzucker	172,0 mg
Maisstärke	35,0 mg
Talk	18,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
Gesamtgewicht	280,0 mg

Die angeführten Ingredienzien werden gut vermischt und in Hartgelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Claims

Patentanspruch:

Zur Behandlung von psychosomatischen Störungen, von Psychoneurosen und von gewissen Formen der Schizophrenie sowie als Antiemeticum verwendbares Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) Bromazepam oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon und

b) Sulpiride oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon

in einer Menge von 4 bis 200 Gewichtsteilen b) zu 1 Gewichtsteil a) bzw. jeweils die äquivalente Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes davon enthält

Testsubslanz(en)