DK175204B1 - Diuretisk benazepril/thiazid-præparat i lav dosis - Google Patents
Diuretisk benazepril/thiazid-præparat i lav dosis Download PDFInfo
- Publication number
- DK175204B1 DK175204B1 DK199000174A DK17490A DK175204B1 DK 175204 B1 DK175204 B1 DK 175204B1 DK 199000174 A DK199000174 A DK 199000174A DK 17490 A DK17490 A DK 17490A DK 175204 B1 DK175204 B1 DK 175204B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- composition according
- benazepril
- approx
- hydrochlorothiazide
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 175204 B1
Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat til behandling af mild til moderat hypertension indeholdende inhibitoren benazepril for det angiotensinomdannende enzym i kombina-^ 5 tion med thiazid-diuretika samt en fremgangsmåde til be handling af hypertension ved anvendelse af dette præparat.
Benazepril-hydrochlorid er en ny oralt aktiv inhibitor af angiotensinomdannende enzym, som ikke indeholder mercapto, og som har formlen .XV. v HCl
y—»mi NH
L COOCH2CH3
XCOOH
Forbindelsen er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.410.520. Thiazid-diuretika, den anden bestanddel af den omhandlede kombination, har længe været en bærende kraft i antihyper-tensiv behandling. Alle de aktive bestanddele ifølge op-15 findelsen er velkendte forbindelser; deres syntese, indgivelsesmåde osv. er velkendt. Der har endvidere været offentliggjort nogen litteratur i de seneste år om at kombinere inhibitorer af angiotensinomdannende enzym med x thiazid-diuretika, jf. f.eks. US-patentskrift nr.
20 4.472.380, især spalte 9 og 10 og eksempel 127, US-patent skrift nr. 4.217.347, især spalte 2-3 og eksemplerne,
American J. Hypert. 1(1), 38-41 (1988), EP-påtentansøg- ning nr. 0.215.357, J. Hypertension 1 (suppl. 2), 384-386 (1983) og Amer. J. Hypert. 1 (3, del 2), 13A-14A, Abstract 25 1226 (1988). Imidlertid angår alle disse andre medikamen ter, der inhiberer angiotensinomdannende enzym, end benazepril og/eller diuretika i væsentlig større mængder end i den foreliggende opfindelse. Sandsynligvis er den vigtigste reference ZA-patentansøgning nr. 83 3903 med
I DK 175204 B1 I
I 2 I
I prioritet fra US-patentansøgning nr. 383.435. Denne I
I reference beskriver inhibitorer af angiotensinomdannende I
I enzym af benazepriltypen i mængder på 2,5-100 mg/dag i I
5 kombination med diuretika generelt i området 0,5-100 I
mg/dag. Hydro- chlorthiazid nævnes kun i mængder på mindst I
I 10 mg/dag. I
I Det er et formål med den foreliggende opfindelse at til- I
I vejebringe et farmaceutisk præparat til behandling af og I
I 10 en fremgangsmåde til behandling af mild til moderat hyper- I
tension med en minimal mængde aktivt middel, medens der I
opnås trykreduktioner, der ikke kan opnås roed de enkelte I
aktive midler i samme dosis. I
Opfindelsen angår en kombination i lav dosis med fast I
15 forhold af 4-6 mg benazepril eller et farmaceutisk I
I acceptabelt salt deraf med 80-120% af 1/8 af den antihy- I
pertensivt klinisk anbefalede daglige begyndelsesdosis af I
et thiazid-diuretikum givet som daglig dosis på en gang. I
Præparatet ifølge opfindelsen er en daglig enhedsdosis til I
I 20 indgivelse til et voksent menneske med mild til moderat I
hypertension omfattende ca. 4 til ca. 6 mg, fortrinsvis I
ca. 5 mg, benazepril-hydrochlorid eller et vilkårligt I
andet farmaceutisk acceptabelt salt af benazepril og ca. I
I 80% til ca. 120%, fortrinsvis ca. 100%, af 1/8 af den sæd- I
I 25 vanlige antihypertensivt voksne kliniske begyndelsesdosis I
I af et thiazid-diuretikum, når et sådant diuretikum 7 I
anvendes alene. I
I Farmaceutisk acceptable salte af benazepril er syreaddi- I
I tionssalte med farmakologisk uskadelige syrer, eksempelvis I
I 30 med uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phos- I
phorsyre, eller med organiske kul-, carboxyl-, sulfon- I
eller sulfosyrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, I
glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, I
H benzoesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre eller I
35 2-hydroxyethansulfonsyre. Hydrochloridet, dvs. syreaddi- I
DK 175204 B1 3 tionssaltet med saltsyre, foretrækkes.
Fortrinsvis er diuretiket valgt blandt λ bendroflumethiazid (5 mg) 0,5 - 0,75 mg, 5 chlorthalidon (25 mg) 2,5 - 3,75 mg, chlorthiazid (500 mg) 50 75 mg, hydrochlorthiazid (50 mg) 5 7,5 mg, hydroflumethiazid (50 mg) 5 7,5 mg, methylchlorthiazid (2,5 mg) 0,25-0,38 mg, 10 polythiazid (2 mg) 0,2-0,3 mg, trichlormethiazid (2 mg) 0,2 - 0,3 mg, benzthiazid (50 mg) 0,5 - 0,75 mg og cyclothiazid (2 mg) 0,2 - 0,3 mg
Den sædvanlige minimale kliniske antihypertensive voksne 15 begyndelsesdosis er vist i parentes efterfulgt af det ifølge opfindelsen anvendelige dosisinterval. Den nu til dags anvendte kliniske begyndelsesdosis kan i nogle tilfælde afvige fra den i ovenstående liste i parentes angivne dosis. Således gives hydrochlorthiazid ofte i en 20 begyndelsesdosis på 25 mg.
Fortrinsvis er thiazid-diuretiket valgt blandt chlorthiazid, hydrochlorthiazid, methylchlorthiazid og chlorthalidon. Det foretrækkes især, at thiazid-diuretiket er valgt blandt chlorthiazid og hydrochlorthiazid, specielt 25 hydrochlorthiazid.
Det mest fordelagtige præparat omfatter benazepril-hydro-chlorid og hydrochlorthiazid i et vægtforhold på ca. 0,8 til 1, f.eks. ca. 5 mg benazepril-hydrochlorid og ca. 6,25 mg hydrochlorthiazid. 1 i et klinisk tilfældigt opbygget dobbelt blindforsøg med 334 mænd og kvinder med et siddende diastolisk blodtryk på 95-114 mmHg sammenlignes effektiviteten af den foretrukne kombination ifølge opfindelsen omfattende 5 mg benazepril-
I DK 175204 B1 I
I I
I hydrochlorid og 6,25 mg hydrochlorthiazid givet en gang I
I daglig med virkningen af andre præparater og af de enkelte I
I medikamenter i 6 uger. Resultaterne er sammenfattet i I
I 5 følgende tabel: r I
I 5 mg benazepril3)+ 6,25 mg hydrochlorthiazid -9,9 mmHgb) I
10 mg benazepril +12,5 mg hydrochlorthiazid -9,6 mmHg I
20 mg benazepril +25 mg hydrochlorthiazid -13,9 mmHg I
I 20 mg benazepril -9,8 mmHg I
10 25 mg hydrochlorthiazid -6,9 mmHg I
I 20 mg benazepril + 6,25 mg hydrochlorthiazid -10,3 mmHg I
5 mg benazepril +25 mg hydrochlorthiazid -10,7 mmHg I
placebo -3,9 mmHg I
a) som hydrochloridet I
15 b) reduktion af siddende diastolisk blodtryk I
De kliniske resultater viser, at lavdosispræparatet ifølge I
opfindelsen har en overraskende virkningsfuldhed. I
Præparatet kan ved kendte standardmetoder formuleres på I
enhver hensigtmæssig doseringsform, herunder tablet, I
20 kapsel, pulver osv. Ethvert egnet farmaceutisk hjælpe- I
middel eller bærestof kan også inkluderes. Indgivelsen kan I
ske ad enhver vej, ved hvilken både benazepril og thiazid- I
diuretiket kan indgives samtidigt, men sker fortrinsvis I
oralt. Den mest hensigtsmæssige doseringsform er en fast / I
25 oral dosering, såsom en tablet eller kapsel. Selv om der I
kan tilsættes andre antihypertensivt aktive midler, I
foretrækkes det især, at kun benazepril og kun et thiazid- I
diuretikum er til stede i hvert præparat. I
Opfindelsen illustreres nærmere af det følgende eksempel, I
30 som dog ikke skal begrænse opfindelsen. I
DK 175204 B1 5
Eksempel
Film-overtrukne tabletter indeholdende 6,25 mg 6-chlor-' 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1- 5 dioxid og 5,00 mg l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbon-yl-3-phen- yl-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benz-azepin-2-on-hydrochlorid fremstilles på følgende måde:
Bestanddele (til 2000 tabletter)
Kernematerialer 10 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin- 7-sulfonamid-l,1-dioxid (mikroniseret) 12,50 g l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-2-on-hydrochlorid 10,00 g 15 hydroxypropylmethylcellulose 6,00 g hydrogeneret ricinusolie 12,00 g lactose (formalet) 423,50 g polyvinyl-polypyrrolidon 20,00 g
Filmmaterialer 20 hydroxypropylmethylcellulose 7,34 g polyethylenglycol 8000 (flager) 1,34 g talkum 5,32 g titandioxid 2,00 g 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-25 1,1-dioxidet og l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1Η-[ 1 ]benzazepin-2-on-hydrochloridet og kernematerialet hydroxypropylmethylcellulose blandes med en del af lactosen. Den resterende lactose tilsættes, og blandingen granuleres med vand, 30 tørres og formales. De resterende kernebestanddele blandes dermed, og den homogene blanding presses til tabletter,
I DK 175204 B1 I
I 6 I
I der overtrækkes med en vandig suspension af de ovennævnte
I overtræksmaterialer. I
H
Claims (9)
1. Farmaceutisk præparat i lav dosis til behandling v af mild til moderat hypertension, kendetegnet ved, at det 5 omfatter ca. 4 til ca. 6 mg benazepril eller et farmaceu- t tisk acceptabelt salt af benazepril og et thiazid-diureti-kum i en mængde på ca. 80% til 120% af 1/8 af den minimale anbefalede antihypertensive begyndelsesdosis af thiazid-diuretiket, når det anvendes alene, idet hver mængde er 10 pr. enhedsdosis af præparatet.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thia-zid-diuretiket er valgt blandt bendroflumethiazid, chlor-thalidon, clorthiazid, hydrochlorthiazid, hydroflumethi-azid, methylchlorthiazid, polythiazid, trichlormethiazid, 15 benzthiazid og cyclothiazid.
3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at thia-zid-diuretiket er hydrochlorthiazid.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at thia-zid-diuretiket er til stede i en mængde, som er 1/8 af den 20 minimale anbefalede antihypertensive begyndelsesdosis, når thiazid-diuretiket anvendes alene.
5. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at hydrochlorthiazidet er til stede i en mængde på ca. 5 mg til ca. 7,5 mg pr. dosis.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at hydrochlorthiazidet er til stede i en mængde på ca. 6,25 mg pr. dosis. 1 Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ben azepril eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf er 30 benazepril-hydrochlorid. I DK 175204 B1 I I I
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at ben- I azepril-hydrochlorid er til stede i en mængde på ca. 5 mg I I pr. dosis. I I ''I
59. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det I I omfatter 5 mg benazepril-hydrochlorid og 6,25 mg hydro- 1 I I chlorthiazid pr. dosis. I
10. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det I I er en tablet, et pulver eller en kapsel. I I 10 11. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det I I er en oral tablet eller en oral kapsel. I
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30038389A | 1989-01-23 | 1989-01-23 | |
US30038389 | 1989-01-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK17490D0 DK17490D0 (da) | 1990-01-22 |
DK17490A DK17490A (da) | 1990-07-24 |
DK175204B1 true DK175204B1 (da) | 2004-07-12 |
Family
ID=23158879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK199000174A DK175204B1 (da) | 1989-01-23 | 1990-01-22 | Diuretisk benazepril/thiazid-præparat i lav dosis |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3009694B2 (da) |
KR (1) | KR0141479B1 (da) |
AT (1) | AT401728B (da) |
AU (1) | AU629288B2 (da) |
BE (1) | BE1002736A4 (da) |
CA (1) | CA2008126C (da) |
CH (1) | CH680568A5 (da) |
CY (1) | CY1835A (da) |
DE (2) | DE4001496C2 (da) |
DK (1) | DK175204B1 (da) |
FR (1) | FR2641971B1 (da) |
GB (1) | GB2227172B (da) |
HK (1) | HK98995A (da) |
IE (1) | IE61784B1 (da) |
IL (1) | IL93117A0 (da) |
IT (1) | IT1239744B (da) |
LU (1) | LU87660A1 (da) |
MX (1) | MX9203362A (da) |
NL (1) | NL194958C (da) |
NZ (1) | NZ232182A (da) |
SA (1) | SA90100151B1 (da) |
SE (1) | SE506179C2 (da) |
SG (1) | SG176194G (da) |
ZA (1) | ZA90429B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
DK9200258U4 (da) * | 1992-03-11 | 1993-07-23 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension |
GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
CN102579346B (zh) * | 2012-03-02 | 2013-09-25 | 海南美兰史克制药有限公司 | 贝那普利/氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4217347A (en) * | 1977-12-27 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
ZA833903B (en) * | 1982-06-01 | 1984-11-28 | Merck & Co Inc | Benzofused lactams as antihypertensives |
US4520021A (en) * | 1982-07-02 | 1985-05-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives |
-
1990
- 1990-01-08 SE SE9000050A patent/SE506179C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-01-15 CH CH112/90A patent/CH680568A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-17 GB GB9001054A patent/GB2227172B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-18 LU LU87660A patent/LU87660A1/de unknown
- 1990-01-19 DE DE4001496A patent/DE4001496C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 NZ NZ232182A patent/NZ232182A/en unknown
- 1990-01-19 DE DE2001199041 patent/DE10199041I1/de active Pending
- 1990-01-19 CA CA002008126A patent/CA2008126C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 IT IT47548A patent/IT1239744B/it active IP Right Grant
- 1990-01-19 FR FR909000612A patent/FR2641971B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-22 IE IE23390A patent/IE61784B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AT AT0013590A patent/AT401728B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 BE BE9000074A patent/BE1002736A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 KR KR1019900000697A patent/KR0141479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 NL NL9000158A patent/NL194958C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 AU AU48703/90A patent/AU629288B2/en not_active Expired
- 1990-01-22 IL IL93117A patent/IL93117A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 JP JP2010782A patent/JP3009694B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-22 ZA ZA90429A patent/ZA90429B/xx unknown
- 1990-01-22 DK DK199000174A patent/DK175204B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 SA SA90100151A patent/SA90100151B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203362A patent/MX9203362A/es unknown
-
1994
- 1994-12-16 SG SG176194A patent/SG176194G/en unknown
-
1995
- 1995-06-22 HK HK98995A patent/HK98995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CY CY183595A patent/CY1835A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6603757B2 (ja) | 循環器系疾患のためのレニン阻害剤を含む相乗的組合せ剤 | |
EP1467728B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors | |
US20040023840A1 (en) | Combination of organic compounds | |
JP2015205909A (ja) | 組合せ | |
KR20050012720A (ko) | 유기 화합물의 배합물 | |
HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
NO342977B1 (no) | Racecadotriltablett, fremgangsmåte for fremstilling av slike og slike tabletter for behandling av diaré | |
DK175204B1 (da) | Diuretisk benazepril/thiazid-præparat i lav dosis | |
EP0750500A1 (en) | Treatment of diabetic nephropathy with valsartan | |
US4952410A (en) | Pharmaceutical products of moxonidine and hydrochlorothiazide | |
EP1146872B1 (en) | Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction | |
KR100310665B1 (ko) | 피부질환치료용약제학적조성물 | |
AU615932B2 (en) | Uricosuric composition | |
JPS59157021A (ja) | 動脈硬化症予防治療剤 | |
IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
JP2006505560A (ja) | 疼痛の処置のためのベンゾジチアゾールとcox−2阻害剤の組み合わせ | |
JPH03135917A (ja) | 尿酸排泄剤 | |
AU2005209657A1 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-Receptor antagonist or an ACE inhibitor or a HMG-CO-A reductase inhibitor group | |
JP2008094852A (ja) | 医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |