KR20050012720A - 유기 화합물의 배합물 - Google Patents

유기 화합물의 배합물

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KR20050012720A
KR20050012720A KR10-2004-7014249A KR20047014249A KR20050012720A KR 20050012720 A KR20050012720 A KR 20050012720A KR 20047014249 A KR20047014249 A KR 20047014249A KR 20050012720 A KR20050012720 A KR 20050012720A
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KR
South Korea
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pharmaceutically acceptable
glp
sup
acceptable salt
insulin
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Application number
KR10-2004-7014249A
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English (en)
Inventor
로버트 에드슨 데이먼
토마스 에드워드 휴거스
브라이언 부르케이
Original Assignee
노파르티스 아게
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 (i) HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염; (ii) (a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 (b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하고; 그리고 약제학적 조성물의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 배합물, 특히 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

유기 화합물의 배합물{Combination of organic compounds}
본 발명은:
(i) 아토르바스타틴, 세리바스타틴,플루바스타틴,로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
(ii) a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는
b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 적어도 두 개의 성분의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한:
(i) HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
(ii) a) 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ; 톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드; 글리코피라마이드 ; 글리벤클라마이드 ; 글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ; 글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 톨릴시클라마이드, 나테글리나이드,레파글리나이드, 미티글리나이드, 글리메피라이드, DPP-IV 저해제, GLP1, GLP-1 (7-36); Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); D- Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); 아세틸-Lys. sup. 9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys. sup. 18-GLP-1 (7- 37); 및 Lys. sup.18-GLP-1 (7-37)로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는
b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 적어도 두 개의 성분의 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 배합물은 예를 들어:
-아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및
- 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 또다른 배합물은 예를 들어:
-아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
- 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 또다른 배합물은 예를 들어:
-아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
- 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그리고
- 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
본 발명은 추가로 :
(i) 아토르바스타틴, 세리바스타틴,플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
(ii) a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는
b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 두 개의 성분을 포함하는 결합된 치료학적 유효량의 조성물을 그를 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, HMG-Co-A 환원효소의 저해 및/또는 인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로:
(i) HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
(ii) a) 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ; 톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드; 글리코피라마이드 ; 글리벤클라마이드 ; 글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ;글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 톨릴시클라마이드, 나테글리나이드,레파글리나이드, 미티글리나이드, 글리메피라이드, DPP-IV 저해제, GLP1, GLP-1 (7-36); Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); D- Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); 아세틸-Lys. sup. 9-GLP-1 (7-37); Thr. sup.1 6-Lys. sup. 18-GLP-1 (7- 37); 및 Lys. sup. 18-GLP-1 (7-37)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는
b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 두 개의 성분을 포함하는 결합된 치료학적 유효량의 조성물을 그를 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, HMG-Co-A 환원효소의 저해 및/또는 인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 취한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 또다른 바람직한 구체예는 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴으로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 바람직한 구체예는 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 플루바스타틴, 피타바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 설포닐우레아 (SU), 글리나이드, DPP-IV 저해제, GLP1 및 GLP1 작용제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ;톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드; 글리코피라마이드 ;글리벤클라마이드 ;글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ; 글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 톨릴시클라마이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드,글리메피라이드, DPP-IV 저해제, GLP1, GLP-1 (7-36); Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); D- Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); 아세틸-Lys. sup. 9-GLP-1 (7-37); Thr. sup.1 6-Lys. sup.1 8-GLP-1 (7- 37); 및 Lys. sup. 18-GLP-1 (7-37)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 나테글리나이드 및 레파글리나이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제가 나테글리나이드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 가장 바람직한 구체예는 a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 나테글리나이드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이거나,
b) 인슐린 분비 감작제가 메트포르민(metformin)인 본 발명에 따른 배합물에관한 것이다.
본 발명의 또다른 보다 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제가 피롤리딘, 1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-,(S), 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 가장 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제가 2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)에틸 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 가장 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제가 ω-[(옥소퀴나졸리닐알콕시)페닐] 알카노에이트 및 그의 유사체인 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 가장 바람직한 구체예는 인슐린 분비 증진제가 화합물 3-(4-(2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시)페닐)-2-에톡시프로판산인 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 또한 배합물이 약제학적 조성물인 본 발명에 따른 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 또한 고지혈증 및 이상지혈증, 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 2형 당뇨, 비만, 신장병증, 신부전증, 갑상선기능저하증, 생존후 심근경색증(MI), 관상심장병, 노인에서의 고혈압, 가족성 지질대사이상 고혈압, 재형성 후 고혈압, 비알콜성 지방간 장애 (예를 들어 비 알콜성 지방성 간염), 다낭 난소 증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS) 및 그에 관련되거나 마주치거나 연합된 질환, 질병, 증상 또는 징후로 구성되는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연, 치료에 사용하기 위한 본 발명에 다른 배합물에 관한 것이다.
비-알콜성 지방성 간염(비-alcoholic steatohepatitis, NASH)은, 지방증을 잠재성 경화증에 이르게하는 대사성 지방간장애의 연쇄에서의 중요한 연결고리이다. 이는 인슐린 내성 (또는 대사) 증후군의 간의 징후이며, 다른 만성 간 질환, 특히 C형 간염의 섬유성 진행을 이해하는데 중요한 단서를 제공한다. 비-알콜성 지방성 간염은 종종 고혈압, 관상 심장 질환 및 2형 당뇨의 복합과 함께, 인슐린 내성의 제1의 임상적 표시이다.
PCOS는 특히 무월경, 다모증, 비만, 불임증 및 난소 비대에 의한 특징을 갖는 가변성 장애이며, 대개 뇌하수체에 의한 고나도트로핀 방출의 비정상적인 사이클로 귀결되는 황체형성 호르몬, 안드로겐 또는 에스트로겐의 증가된 수준에 의해 개시된다.
PCOS는 생식 연령에 있는 여성들의 약 5-10 %가 이 장애를 나타내는 것으로 추정되며, 불임증에 대한 선도적인 원인의 하나이므로 생식 연령에 있는 여성들의 가장 중요한 관심사이다.
PCOS는 50년 이상 알려져 있었으나, 상기 증후군의 병인학은 불명확한 것으로 남아 있다. PCOS의 징후는 약하거나 중하며, 여성마다 광범위하게 변화할 수 있다. PCOS를 가진 일부 사람들은 예를 들어, 다양한 정도의 하기 징후 중 하나 또는 모두를 가질 수 있다: 불규칙적 기간: 비정상적, 불규칙적, 무겁거나 빈약한, 일반적으로 지칭되는 희발 월경, 부재 기간 또는 무월경, 난소낭종, 다모증, 탈모증,비만, 여드름, 피부연성섬유종, 흑색극세포증, 고콜레스테롤 수준, 고혈압, 탈진 또는 정신 각성의 손실, 감소된 성욕, 안드로겐 또는 테스토스테론과 같은 남성호르몬의 과다, 불임증, 감소된 유방 크기, 과대해진 난소 및 과대해진 자궁. 그러나, PCOS의 진단에 대해 특수한 장애를 배제할 필요가 있다. 배제되어야할 장애는 비정형적 부신21-하이드록실레이즈 결핍, 고프로탁틴혈증 또는 안드로겐-분비 종양과 같은 것이다. 증후군의 진단에 필수적인 것은 아니나, 다낭성 난소 형태학이 일관되는 것으로 추가로 특히 현저할 것이다. 이는 다낭성 난소 형태학의 부재에도 불구하고 PCOS가 그럼에도 불구하고 진단될 수 있음을 의미한다.
본 발명은 추가로 또한 HMG-CoA 환원효소의 저해 및 인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 및 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는:
(α) 고지혈증 및 이상지혈증, 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 2형 당뇨, 비만, 신장병증, 신부전증, 예컨대, 만성 신부전증, 갑상선기능저하증, 생존후 Mi, 관상심장병, 노인에서의 고혈압, 가족성 지질대사이상 고혈압 및 재형성 후 고혈압 (배합물의 항증식적 효과), 고혈압과 관련되거나 관련되지 않는 모든 이들 질환 또는 증상; 또는
(β) 고혈압이 있거나 없는 내피 기능장애; 및
(γ) 발작, 발기부전 및 혈관병으로 구성되는 그룹으로부터 서택되는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명에따른 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 HMG-CoA 환원효소의 저해 및 인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 및 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료, 예를 들어, 고혈압, 특히 온화 고혈압, 울혈성 심부전, 내피 기능장애, 손상된 혈관 순응도, IGT 및 2형 당뇨병의 예방, 진행의 지연, 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 활성 성분으로서,
(i) HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염;
(ii) (a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는
(b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염;
을 포함하는 상기에서 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 배합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 배합물은 예컨대, 고혈압, 울혈성 심부전, 당뇨, 특히 2형 당뇨, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨 신경병증, X 증후군, 월경전증후군, 관상 심장 질환, 협심증, 심근경색증, 발작, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 손상된 당 부하(impaired glucose tolerance, IGT)의 증상, 손상된 공복 혈장 당의 증상, 비만, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, 당뇨 신경병증, 발기부전, 월경전증후군, 피부 및 결합 조직 장애, 발 궤양화 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 손상된 혈관 순응도, 비알콜성 지방간 장애 (예를 들어 비 알콜성 지방성 간염), 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 및 그에 관련되거나 마주치거나 연합되는 질환, 질병, 증상 또는 징후로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 배합물을 고혈압, 특히 ISH, 울혈성 심부전, 내피 기능장애, 손상된 혈관 순응도, IGT 및 2형 당뇨의 치료를 위해 사용될 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제 (또한 β-하이드록시-β-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 저해제로 불림)은 혈액 중의 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 저하시키기 위해 사용될 수 있는 이들 활성제로 이해될 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 계열은 다른 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 언급하자면 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 (이전에는 이타바스타틴), 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴, 또는 각각의 경우에서 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물로 구성될 수 있다.
바람직한 HMG-CoA 환원효소 저해제는 판매되고 있는 이들 제제로, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
용어 "항당뇨"는 일반적으로 1형 및 2형 당뇨의 치료에서 사용되는 당업자에게 알려진 화합물, 물질 및 조성물을 포함한다. 이 용어는 특히 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 대항제 뿐만 아니라 인슐린 분비 증진제 및 인슐린 감작제를 포함한다.
인슐린 분비 증진제는 이자 β-세포로부터의 인슐린의 분비를 증진시키는 특성을 갖는 약제학적 활성의 화합물이다. 인슐린 분비 증진제의 예는 T. Page 등이 Br. J. Pharmacol. 1997,122, 1464-1468 에서 기술한 나테글리나이드, 레파글리나이드, 글루칸 수용체 대항제, 설포닐 우레아 유도체, 인크레틴 호르몬, 특히 글루칸-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 작용제, β-세포 이미다졸린 수용체 대항제 및 BTS 67582를 포함한다.
인슐린 분비 증진제는 추가로 하기 화학식 (I)의 신규한 페닐알라닌 유도체 나테글리나이드[N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실-카보닐)-D-페닐알라닌] (cf. EP 196222 및 EP 526171)
; 레파글리나이드[(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐] 부틸]아미노]-2-옥소에틸} 벤조산- cf. EP589874] ; 칼슘(2S)-2-벤질-3-(시스-헥사하이드로-2-이소인돌리닐카보닐)-프로피오네이트 디하이드레이트 (미티글리나이드-cf. EP 507534); 추가로 글리메피라이드 (cf. EP 31058)와 같은 SU의 새로운 생성의 전형; 및 유리된 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태와 같은 단기-활성(short-acting) 인슐린 분비 증진제를 포함한다.
바람직한 인슐린 분비 증진제는 레파글리나이드이고, 가장 바람직한 것은 나테글리나이드이다.
리파글리니아드는 예컨대, 상표명 노보놈(NovoNormTM)으로 판매되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 나테글리나이드는 마찬가지로 EP 0526171 B1 또는 US 5,488, 510에서 각각 기술된 바와 같은 결정의 변형을 포함하며, 특히 결정의 변형의 동정, 제조 및 특징화와 관련한 보호받고자하는 사항은 본 출원의 참고문헌, 특히 B-형태 결정의 변형에 상응하는 참고문헌 뿐만 아니라 제 8항 내지 제 10항의 보호받고자하는 사항으로서 여기에 포함되어 있다.
일반명 또는 상표명으로 동정된 활성제의 구조는 "머크 인덱스"의 표준 요약의 실제판으로부터, 또는 데이타베이스, 예컨대, 국제 특허(Patents International (예컨대, IMS World Publications))로부터 고려될 수 있다. 그의 상응하는 내용은 여기에서 참고문헌으로서 포함된다. 당업자는 이들 참고문헌에 기초하여 활성제를 완전하게 동정할 수 있으며, 마찬가지로 제조할 수 있고, 표준 시험 모델에서, 시험관내 및 생체 내에서의 약제학적 지시 및 특성을 시험할 수 있다.
용어 "단기-활성 인슐린 분비증진제"는 2시간 미만, 바람직하게는 1.5시간 미만의 생물학적 반감기 T1/2를 갖는 것에 이르는 제제의 투여 후 1시간 내, 바람직하게는 30분 내, 가장 바람직하게는 20분 내에 인슐린의 최대 분비를 갖는 상응하는 제제를 포함한다. 용어 "장기-활성 인슐린 분비증진제"는 제제 투여 1시간 이상 후에 도달하는 인슐린의 최대 분비를 갖는 상응하는 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 배합물의 특성이 증진시키는 인슐린 분비는 예를 들어, T. Ikenoue 등. Biol. Pharm. Bull. 29 (4), 354-359 (1997)의 출판물에서 개시된 하기의 방법론에 의해 결정될 수 있다.
이들 네 개의 참고문헌의 상응하는 보호받고자하는 사항은 본 출원에서 참고문헌으로서 여기에 포함된다.
여기에서 사용된 용어 "글루칸 수용체 대항제"는 특히 WO 98/04528에서 기술된 화합물, 특히 BAY27-9955 및 Bioorg Med. Chem. Lett 1992,2, 915-918에서 기술된 것, 특히 CP-99,711, J. Med. Chem. 1998,41,5150-5157, 특히 NNC92-1687 및 J. Biol Chem. 1999,274 ; 8694-8697, 특히 L-168,049 및 US 5,880, 139, WO 99/01423, US 5,776, 954, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957 및 WO 97/16442에서 기술된 화합물에 관한 것이다.
설포닐 우레아 (SU) 유도체는 특히 (이에 제한되는 것은 아니나) 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ; 톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드;4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카보닐]-벤젠술폰아마이드 (글리코피라마이드) ; 글리벤클라마이드 (글리부라이드) ; 글리메피라이드 ; 글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ; 글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 및 톨릴시클라마이드, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는, 세포막 내의 SU 수용체를 통해 인슐린 분비의 신호를 전달함으로서 이자 세포로부터 인슐린의 분비를 증진시키는 것이다.
톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 글리보르누라이드, 글리퀴돈, 글리속세피드 및 글리메피라이드은 각각 상표 래스티논 호에크스트(RASTINONHOECHSTM), 아주글루콘(AZUGLUCONTM), 디아미크론(DIAMICRONTM), 글루보리드(GLUBORIDTM), 글루레놈(GLURENORMTM), 프로-디아반(PRO-DIABANTM) 및 아마릴(AMARYLTM)로 판매되는 형태로 투여될 수 있다.
GLP-1은 예컨대, W. E. Schmidt 등에 의해 Diabetologia 28,1985, 704-707 및 US 5,705, 483에서 기술된 인슐린분비성 프로테인이다. 여기에서 사용된 용어 "GLP-1 작용제"는 US 5,120, 712, US 5,118666, US 5,512, 549, WO 91/11457 및 C. Orskov 등에 의해 J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826에서 특히 기술된 GLP-1 (7-36) NH2의 변이체 및 유사체를 의미한다.
용어 "GLP-1 작용제"는 GLN9- GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1 (7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1 (7-37), LYS18-GLP-1 (7-37) 및, 특히, GLP-1 (7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GLP-1 (7-37), MET8-GLP-1 (7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함하는, GLP-1 (7-36)NH2 분자 및 변이 및 그의 유사체의 37번째 위치에서 카복시-말단 아미드 기능성의 Arg36이 Gly로 대체되는 화합물인, 특히 GLP-1 (7-37)와 같은 화합물을 포함한다. 특별한 바람직한 예는 또한 Greig 등에 의해 Diabetologia 1999,42, 45-50에서 기술된 GLP 작용제 유사체 엑센딘-4로 주어진다.
여기에서 사용된 용어 "β-세포 이미다졸린 수용체 대항제"는 WO 00/78726및 Wang 등에 의해 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89, 예컨대, PMS 812에서 기술된 것과 같은 화합물을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "인슐린감작제"는 인슐린에 대한 조직 민감성을 증대시키는 임의의 모든 약제학적 활성 화합물을 의미한다. 인슐린 민감성 증진제는 예컨대, 단백질 티로신 포스파타제 저해제 (PTP 저해제), GSK-3의 저해제, 레티노이드 X 수용체 (RXR) 작용제, 베타-3 AR의 작용제, UCPs의 작용제, 항당뇨 티아졸리진디온(글리타존), 비-글리타존형 PPARy 작용제, 이중 PPARy/PPARa 작용제, 항당뇨 바나듐 함유 화합물 및 비구아니드, 예컨대, 메트포르민를 포함한다.
인슐린 민감성 증진제는 바람직하게는 항당뇨 티아졸리진디온, 항당뇨 바나듐 함유 화합물 및 메트포르민으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
"GSK-3의 저해제"의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, WO 00/21927 및 WO97/41854에서 기술된 것을 포함한다.
"RXR 작용제"는 이에 제한되는 것은 아니나, 여기에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 번호 4,981,784, 5,071,773, 5,298,429, 5,506,102, W089/05355, W091/06677, W092/05447, W093/11235,W095/18380, PCT/US93/04399, PCT/US94/03795 및 CA 2,034,220 에 기술 또는 개시된 "공-감염(co-transfection)" 또는 "시스-트랜스(cis-trans)" 분석을 포함하는, 당업자에게 공지된 분석에 의해 측정되는 RXR의 전사 조절 활성을 증가시키는, RXR 호모다이머 또는 헤테로다이머와 결합된 화합물 또는 조성물을 의미한다. 이에 제한되는 것은 아니나, RAR을 넘어서 RXR를 선택적으로 활성화하는 화합물 (즉, RXR 특이적 작용제) 및 RXR 및 RAR 둘다 활성화시키는 화합물 (즉, 전 작용제)을 포함한다. 이는 또한 특정 세포 환경에서 RXR를 활성화시키고 다른 것은 활성화시키지 않는 화합(즉, 부분적 작용제)을 또한 포함한다. RXR 작용제 활성을 갖고 있는 하기 문헌, 특허 및 특허 출원에서 개시 또는 기술된 화합물은 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다: 미국 특허 번호. 5,399,586 및 5,466,861, W096/05165, PCT/US95/16842, PCT/US95/16695, PCT/US93/10094, W094/15901, PCT/US92/11214, W093/11755, PCT/US93/10166, PCT/US93/10204, W094/15902, PCT/US93/03944, W093/21146, 가출원 60,004,897 및 60,009,884, Boehm 등 J. Med. Chem. 38 (16): 3146-3155, 1994, Boehm 등. J. Med. Chem. 37 (18): 2930-2941,1994, Antras 등, J. Biol. Chem. 266: 1157-1161 (1991), Salazar-Olivo 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 204: 157-263 (1994) 및 Safanova, Mol. Cell. Endocrin. 104: 201-211 (1994). RXR 특이적 작용제는, 이에 제한되는 것은 아니나, LG 100268 (즉,2-[1-(3, 5,5, 8,8-펜타메틸-5, 6,7, 8-테트라하이드로-2-나프틸)-사이클로프로필]- 피리딘-5-카복시산) 및 LGD 1069 (즉, 4-[(3, 5,5, 8,8-펜타메틸-5, 6,7, 8-테트라하이드로- 2-나프틸)-2-카보닐]-벤조산) 및 유사체, 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. LG 100268 및 LGD 1069의 구조 및 합성은 여기에 참고문헌으로 포함된 Boehm, 등 J. Med. Chem. 38 (16): 3146-3155, 1994에 개시되어 있다. 공 작용제는, 이에 제한되는 것은 아니나, ALRT 1057 (즉, 9-시스 레티노산) 및 유사체, 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다.
"베타-3 AR의 작용제"는, 이에 제한되는 것은 아니나, CL-316,243(LederleLaboratories) 및 WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, WO 97/37646 및 미국 특허 번호 5,705,515에 개시된 것들을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "UCPs이 작용제"는 UCP-1의 작용제, 바람직하게는 UCP-2의 작용제 그리고 보다 더 바람직하게는 UCP-3의 작용제를 의미한다. UCPs는 Vidal-Puig 등, Biochem. Biophys Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997)에 개시되어 있다. 그러한 작용제는 UCPs의 활성을 증가시키는 화합물 또는 조성물이다.
항당뇨 티아졸리딘디온(글리타존)은 예를 들어,(S)-((3,4-디하이드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온(엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-사이클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2- 페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)] 벤질}-티아졸리딘-2,4-디온(BM-13.1246), 5-(2-나프틸설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)-메틸] 페닐} 메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-하이드록시에톡시]-티아졸리딘-2,4-디온(트로글리타존), MCC555, T-174 및 KRP297, 특히 로시글리타존, 피오글리타존 및 트로글리타존, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
글리타존 5-([4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온(피오글리타존, EP 0 193 256 A1), 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(로시글리타존, EP 0 306 228 A1), 5-{[4-((3,4-디하이드로-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온(트로글리타존, EP 0 139 421), (S)-((3,4-디하이드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온(엔글리타존, EP 0 207 605 B1), 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질) 벤즈아미드 (KRP297, JP 10087641-A), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시) 나프탈렌-2-일메틸] 티아졸리딘-2,4-디온(MCC555, EP 0 604 983B1), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸)-티아졸리딘-2,4-디온(다르글리타존, EP 0 332 332), 5-(2-나프틸설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온(AY-31637, US 4,997, 948), 5-{[4-(1-메틸-사이클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온(시글리타존, US 4,287, 200)은 각각의 경우에서 일반적으로 및 특별하게 각 물질 뒤의 괄호 내의 인용된 문헌에 개시되어 있으며, 각각의 경우에서 특히 화합물 청구항 및 작용예의 최종 산물, 최종 산물의 보호받고자하는 사항, 약제학적 제조 및 청구항은 이들 발명을 참고문헌으로써 본 출원에 포함되어 있다. DRF2189 및 5-{[4-(2-(2,3-디하이드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온의 제조는 B. B. Lohray 등, J. Med. Chem. 1998,41, 1619-1630; 실시예 2d 및 3g (1627 및 1628 페이지)에 기술되어 있다. A가 여기에서 언급된 페닐에티닐인 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로핀일]-5-페닐설포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 및 기타 화합물의 제조는 J. Wrobel 등, J. Med. Chem. 1998,41, 1084-1091 에서 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
특히, MCC555는 EP 0 604 983 B149 페이지, 30 내지 45 째줄에서 기술된 바대로 ; 엔글리타존은 EP 0 207 605 B1 6페이지, 52째줄부터 7페이지, 6째줄에서 기술된 바대로, 또는 24페이지 실시예 27 또는 28과 유사하게; 그리고 다르글리타존 및 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온(BM-13.1246)은 EP 0 332 332B1 8페이지 42 내지 54째줄에 기술된 바대로 제조할 수 있다. AY-31637은 US 4,997,948의 컬럼 4, 32 내지 51째줄에서 기술된 바와 같이 투여될 수 있으며, 로시글리타존은 EP 0 306 228 A1, 9 페이지, 32 내지 40 째줄에서 기술된 바와 같이 투여될 수 있고, 후자는 바람직하게는 그것의 말레이트 염으로서 투여될 수 있다. 로시글리타존은 예컨대, 상표명 AVANDIATM으로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. 트로글리타존은 예컨대, 상표명 ReZulinTM, PRELAYTM, ROMOZINTM(영국) 또는 NOSCALTM(일본)으로 판매되는 형태로 투여될 수 있다. 피오글리타존은 EP 0 193 256 A1의 실시예 2에서 기술된 바 대로, 바람직하게는 모노하이드로클로라이드 염의 형태로 투여될 수 있다. 단일 특허의 필요에 상응하여, 예컨대, 상표명 ACTOSTM으로 판매되는 형태로 피오글리타존을 투여하는 것이 가능하다. 시글리타존은 예를 들어, US 4,287, 200의 실시예 13에서 기술된 바 대로 제제화될 수 있다.
비-글리타존형 PPARy 작용제는 특히 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체, 예컨대, GI-262570 및 JTT501 이다.
여기에서 사용된 용어 "이중 PPARy/PPARa 작용제"는 동시에 PPARy 및 PPARa 작용제인 화합물을 의미한다. 바람직한 이중 PPARy/PPARa 작용제는 특히 이들 ω-[(옥소퀴나졸리닐알콕시)페닐] 알카노에이트 및 그의 유사체이거나, 보다 특히 WO 99/20614에서 기술된 화학식(II)의 화합물 3-(4-(2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시)페닐)-2-에톡시프로판산, 추가로 Fukui에 의해 Diabetes 2000, 49 (5), 759-767에 기술된 화합물 NC-2100((±)-5-((7-벤질옥시-3-퀴놀일)메틸)-2,4-티아졸리딘디온)이다.
바람직하게는, 항당뇨 바나듐 함유 화합물은 이좌배위좌의 일양자성 켈란트(chelant)의 물리학적으로 허용되는 바나툼 복합체이며, 여기에서 상기 켈란트는 α-하이드록시피론 또는 α-하이드록시피리딘온, 참고문헌으로 여기에 포함되는 작용예의, 특히 US 5,866,563의 실시예에서 기술된 것, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
보다 바람직한 구체예에서, 인슐린 감작제는 메트포르민 또는 모노-하이드로클로라이드와 같은 약제학적으로 허용되는 그의 염이다.
메트포르민(디메틸디글루아니드) 및 그의 하이드로클로라이드 염의 제조는 당업계에 공지되어 있으며, Emil A. Werner 및 James Bell, J. Chem. Soc. 121,1922, 1790-1794에 의해 처음으로 개시되었다. 메트포르민은 예컨대, 상표명GLUCOPHAGETM의 형태로 투여될 수 있다. 메트포르민은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있으며, 상응하는 결정의 변형, 예컨대, 용매화물 및 동질이상 뿐만 아니라 상응하는 입체이성체를 포함한다. 바람직하게는, 메트포르민은 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
용어 "디펩티딜 펩티다제 IV 대항제" 또는 "DPP IV 대항제"는 WO 97/40832에서 정의되고 특이적으로 지칭된, 효소 디펩티딜 펩티다제 IV의 모든 활성 감소 작동자, 예컨대, 이소류실-티아졸리디드 및 하기 화학식 (III) 및 (IV) 또는 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 화합물, 특히 화학식(IV)의 디하이드로클로라이드를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1을 블활성화할 수 있다. 보다 특히, DPP-IV는 GLP-1 수용체 대항제를 생성하고 이에 의해 GLP-1에의 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1는 이자의 인슐린 분비의 중요한 자극자이고, 글루코스 처리에 직접적인 이로운 영향을 미친다. DPP-IV 저해제는 펩티드성이거나 바람직하게는, 비-펩티드성일 수 있다.화학식 (III)의 화합물 및 그의 제조는 WO 00/34241에 개시되어 있으며, 화학식 (IV)의 화합물, 그의 디하이드로클로라이드 및 그의 제조는 여기에서 참고문헌에 의해 포함된 내용, WO 98/19998에 개시되어 있다.
각각의 경우에서 DPP-IV 저해제는 일반적이고 구체적으로 WO 98/19998, DE 196 16 486A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 및 WO01/52825에 개시되어 있고, 각각의 경우에서 특히 화합물 청구항 및 작용예의 최종 산물, 최종 산물의 보호받고자하는 사항, 약제학적 제제 및 청구항은 이들 문헌으로 참고문헌으로써 본 출원에 포함되어 있다. 바람직한 것은 화합물 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-2(S)-시아노-피롤리딘 디하이드로클로라이드(cf. W098/19998의 실시예 3), (S)1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]-아세틸-2-시아노-피롤리딘 (cf. WOO/34241의 실시예 1) 그리고 WO 01/47514 및 W001/52825에 기술된 화학식의 피롤리딘,1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-, (S)이다.
상응하는 활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염은 또한 수화물 또는 결정화에 이용된 기타 용매를 포함하는 것과 같은 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
가장 바람직한 것은 하나의 스타틴과 하나의 항당뇨제의 이중배합이다, 본 발명의 배합은 또한 삼중 배합, 예컨대, 하나의 스타틴 및 두개의 항당뇨제의 배합일 수 있다.
배합될 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 이들 화합물이, 예를 들어, 적어도 하나의 염기성 중심(basic center)을 갖고 있다면, 그들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가 염은 원한다면, 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 것으로 형성될 수 있다. 산 그룹(예를 들어 COOH)을 갖는 화합물은 또한 염기를 갖는 염을 또한 형성할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 배합물에 따른 결합된 치료학적 유효량의 활성제는 연속적으로 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예컨대 분리적으로 또는 고정된 배합물로서 투여될 수 있다.
특정 환경 하에서, 작용의 상이한 메카니즘을 갖는 약물이 배합될 수 있다.
그러나, 작용의 상이한 방식을 가지나 유사한 영역에서 작용하는 약물의 임의의 배합물을 단지 고려하는 것은 이로운 효과를 갖는 배합물을 필수적으로 이끌어내지 않는다.
보다 놀라운 것은 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 인슐린 분비 증진제 및/또는 인슐린 감작제 또는 각각의 경우에서 약제학적으로 허용되는 염의 배합 투여가 이로울 뿐만 아니라 강력하거나 증진적, 치료적 효과를 낳는다는 것이다. 이와는 별개로, 배합 치료의 부가적인 이득은 효능의 놀라운 연장, 치료적 처치의 더 넓은 다양성 및 당뇨과 관련된 질환 및 증상에의 놀라운 이로운 효과, 예컨대, 체중의 증가 감소와 같은 것을 달성할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 측면은 단절된 수축기 고혈압 및 감소된 혈관의 탄력성을 의미하는 손상된 혈관 순응도의 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료이다.
특히, 더욱 놀라운 것은 본 발명의 배합물이 유리한, 특정한 증진적인 치료적 효과를 낳을 뿐만 아니라 효능의 놀라운 연장, 치료적 치치의 더 넓은 다양성 및 이전 또는 이후에서 특정된 질환 및 증상에의 유리한 놀라운 효과로부터 생긴 이익을 낳는다는 실험적 발견이다.
대표적인 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 인슐린 분비 증진제 또는 (b) 인슐린 감작제, 또는 본 발명에 따라 사용된 활성제의 배합믈의 투여에 의한 효과로서의 약제학적 활성은 본 발명은 예컨대, 관련 기술에서 알려진 상응하는 약제학적 모델을 이용함으로써 증명될 수 있다. 당업자는 이전 및 이후에서 나타낸 치료적 지시 및 이로운 효과를 증명하기 위한 적절한 동물 실험 모델을 완전하게 선택할 수 있다.
대표적인 종류의 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 인슐린 분비 증진제 각각, 또는 본 발명에 따라 이용된 활성제의 배합의 투여에 의해 효과로서의 약제학적 활성은 예컨대, 관련 기술에서 공지된 상응하는 약제학적 모델을 이용함으로써 증명될 수 있다. 당업자는 이전 및 이후에서 나타낸 치료적 지시 및 이로운 효과를 증명하기 위한 적절한 동물 실험 모델을 완전하게 선택할 수 있다.
본 출원에서 정의된 "인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상" 또는 "인슐린 감작에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상"은, 이에 제한되는 것은 아니나, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 손상된 당 부하(IGT)의 증상, 손상된 공복 혈장 당의증상, 비만, 당뇨 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨 신장병증,사구체경화증, 당뇨 신경병증, 발기부전, 월경전증후군, 관상 심장 질환, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 발작, 혈관 재협착, 피부 및 결합 조직 장애, 발궤양 및 궤양성 결장염, 내피 기능장애 및 손상된 혈관 순응도, 비알콜성 지방간 장애 (예를 들어 비 알콜성 지방성 간염), 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 및 그와 관련되거나 포함되거나 연합된 질환, 질병, 증상 또는 징후를 포함한다.
추가로, 인슐린 감작제 또는 인슐린 분비 증진제의 장기적인 공-투여는 혈관 형태학 및 기능에 이로운 효과를 줄 수 있으며, 혈관의 딱딱함을 감소시키고, 상응하여 혈관의 순응도의 유지 및 개선시킨다.
따라서, HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염에의 인슐린 감작제 및/또는 인슐린 분비 증진제의 추가는 수축기 혈압에의 영향을 강력하게 할 수 있므여, 추가로 혈관의 단단함/순응도를 개선할 수 있음이 발견되었다. 이러한 배합물의 이로움은 내피 기능에의 추가적 또는 강력한 영향으로 확대될 수 있으며, 신장, 심장, 눈 및 뇌를 포함한 다양한 기관/조직에서의 혈관의 기능 및 구조를 개선시킬 수 있다. 글루코스 수준에서의 감소에도 불구하고, 항-혈전성 및 항-죽상경화성 효과가 또한 증명될 수 있다. 글루코스의 감소는 심신계 내의 임의의 구조적 또는 기능적 단백질의 당화를 예방하거나 최소화한다.
보다 놀라운 것은 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 인슐린 분비 증진제 및/또는 인슐린 감작제, 또는 각각의 경우에서 약제학적으로 허용되는 그의 염의 배합 투여가 이로울 뿐만 아니라, 특히 강력하거나 증진적인 치료적 효과를 이끈다는 실험적발견이다. 이와 별개로, 배합 치료에 의한 부가적 효과가 효능의 놀라운 연장, 치료적 처치의 더 넓은 다양성 및 당뇨와 관련된 질환 및 증상에의 놀라운 유익한 효과, 예컨대 체중 증가의 감소와 같이 달성될 수 있다.
용어 "강화"는 각각 상응하는 약학적 활성 또는 치료적 효과의 증가를 의미한다. 본 발명에 따른 다른 성분의 공투여에 의한 본 발명에 따른 배합물 중 한 성분의 강화는 효과가 한 성분 단독으로 달성된 것에 비해 더 크다는 것을 의미한다.
용어 "상승적인"은 함께 섭취되었을 때 단독으로 섭취된 각각의 약물의 효과의 합보다 더 큰 총 결합 효과를 만들어낸다는 것을 의미한다.
"HMG-CoA 환원효소의 저해제의 저해에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상", "인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상", "인슐린 감작에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상"과 관련된 고혈압은, 이에 제한되는 것은 아니나, Journal of Hypertension 1999,17 : 151-183, 특히 페이지 162에 정의된 온화 및 중한 고혈압을 포함한다.
추가적 이로움은 본 발명에 따라 배합되는 개별적인 약물의 더 낮은 투여량이 투여량을 감소시키기 위해, 예를 들어, 투여량을 종종 더 작게할 뿐만 아니라 더 낮은 빈도로 필요로 하게 하거나, 부작용의 발병율을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 치료될 환자의 요청 및 요구에 따르는 것이다.
예를 들어, 본 발명에 따른 배합물은 고혈압 상태에도 불구하고 모든 당뇨 환자들에게 유리한, 예컨대, 작용의 두가지 상이한 방식에 의해 부정적인 심혈관 현상을 감소시켜, 특히 온화한 고혈합 또는 단절된 수축기 고혈압의 치료에 있어서이로움을 제공한다는 것이 판명되었다.
이전 및 이후에서 기술되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 동시적 사용 또는 임의의 순서로의 순차적 사용, 분리적 사용을 위해 또는 고정된 배합물로서 사용될 수 있다.
특정 환경 하에서, 작용의 상이한 메카니즘을 갖는 약물이 배합될 수 있다.
그러나, 단지 작용의 상이한 방식을 가지나 유사한 영역에서 작용하는 약물의 임의의 배합물 고려하는 것은 이로운 효과를 갖는 배합물 필수적으로 이끌어낼 수 없다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 성분이 독립적으로 투여되거나 상이한 시간에서 구별되는 양의 성분을 갖는 상이한 고정된 배합물로 사용됨으로써 투여될 수 있음을 의미하는 "키트의 일부"를 포함한다. "키트의 일부"의 일부는 예컨대 연속적으로 투여되거나 장기적으로 시차를 두고 상히한 시간에 동일하거나 상이한 시간간격으로 "키트의 일부"의 임의의 일부분을 투여할 수 있다. 바람직하게는, 시간 간격은 성분 중 오직 임의의 하나를 사용함으로써 얻어지는 효과보다 일부분의 배합된 사용있어 치료되는 질환 또는 증상에 대한 효과가 더 큰 것을 선택한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 이로운 효과, 예컨대,
(i) HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염;
(ii) (a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는
(b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 효과를 상호 향상; 특히 강화 또는 상승, 예컨대, 보다 더 부가적인 효과, 추가적인 효과, 작은부작용, 성분 중 하나 또는 각각의 비-효과적인 투여량에서의 배합된 치료적 효과, 특히 강화 또는 강한 상승작용이 있다.
본 발명은 추가로 동시적, 분리적, 또는 순차적 사용을 위한 설명서와 함께 본 발명에 다른 배합물을 포함하는 상업적 패키지에 관한 것이다.
이들 약제학적 제제는 단독으로 또는 통상적인 약제학적 보조 물질과 함께 약학적 활성 화합물을 포함하는 제제를 항온동물에게 경구와 같은 장관 및 직장 또는 비경구로의 투여하기 위한 것이다. 예를 들어, 약제학적 제제는 약 0.1 % 내지 90 %, 바람직하게는 약 1 % 내지 약 80 %의 활성 화합물로 구성된다.
장관 또는 비경구 및 또한 안구로의 투여를 위한 약제학적 제제는, 예를 들어, 피복 정제, 정제, 캡슐제, 또는 좌약 및 또한 앰플과 같은 단위 투여량 형태이다. 이들은 그 자체로 알려진 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해화 또는 동결건조로 제조될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 고체 부형제와 함께 활성 화합물을 혼합함으로서 얻을 수 있으며, 원한다면 얻어진 혼합물을 과립하고, 요구되거나 필요하다면, 혼합물을 가공하거나 적합한 보조 물질의 첨가후 정제 또는 피복 정제로 과립화함으로써 얻을 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 투여의 방식, 항온 동물의 종, 나이 및/또는 개별적 증상과 같은 다양한 인자에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 활성 요소에 대한 바람직한 투여량은 치료학적 유효 투여량, 특히 상업적으로 이용가능한 것이다.
일반적으로, 경구투여의 경우에서, 약 1 mg 내지 약 360 mg의 대략적인 일일투여량이 대략 75 kg 중량의 환자에 대해 추정된다.
활성 화합물의 투여량은 투여의 방식, 항온 동물의 종, 나이 및/또는 개별적 증상과 같은 다양한 인자에 따라 결정될 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 경우에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제의 바람직한 투여량 단위 형태는, 예컨대, 약 5 mg 내지 약 120 mg, 바람직하게는, 플루바스타틴을 이용하는 때, 예를 들어,일일 일회 투여시, 예를 들어, 20 mg, 40 mg 또는 80 mg (유리 산과 등가)의 플루바스타틴을 포함하는 예를 들어, 정제 또는 캡슐제이다.
인슐린 분비 증진제 나테글리나이드(I)는 온형동물이 약 70 kg 체중의 인간일 때, 바람직하게는 약 5 내지 1200, 보다 바람직하게는 25 내지 800 mg/day 범위의 투여량으로 온혈동물에게 투여된다. 바람직한 투여량은, 바람직하게는 주식사 전에 투여되는 30mg, 60mg, 120 mg 또는 180 mg의 나테글리나이드를 함유한다. 낮은 투여량의 배합물에서, 투여되는 나테글리나이드의 투여량은 바람직하게는 30 mg, 40 mg 또는 60 mg이다. 주식사의 수에 따라, 투여량 요법은 일일 2회 (BID) 또는 일일 3회 (TID) 또는 일일 4회(QID)이다.
인슐린 분비 증진제 레파글리나이드는 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 8 mg, 보다 바랍직하게는 약 0.5 내지 약 6 mg의 범위로 투여된다.
인슐린 감작제 메트포르민은 바람직하게는 투여량 단위 당 약 100 mg 내지 약 1200 mg의 범위로, 특히 500 mg, 850 mg 또는 1000 mg로 투여된다. 낮은 투여량 배합물에 있어서, 메트포르민은 바람직하게는 125 mg, 250 mg 또는 500 mg의 투여량으로 투여된다.
실시예 12: 경질 젤라틴 캡슐:
성분 단위 당 양[mg]
캡슐
플루바스타틴 소듐1) 21.4812)
칼슘 카보네이트 62.840
소듐 비카보네이트 2.000
미정질 셀룰로스 57.220
선젤라틴화된 녹말 41.900
정제수3) Q.S.
마그네슘 스테아레이트 1.050
탈크 9.430
목적 캡술 충진체 중량 195.92
캡슐 외피
경질 젤라틴 캡슐 외피 48.500
브랜딩 잉크(선-인쇄)
백색 잉크 미량
적색 잉크 미량
목적 캡슐 중량 244.42
1) 수분에 대해 2% 초과를 포함
2) 20 mg의 유리 산은 21.06 mg Na 염에 등가
3) 과정 동안 부분적으로 제거됨
실시예 13: 경질 젤라틴 캡슐:
성분 단위 당 양[mg]
플루바스타틴 소듐1) 42.9621)2)
칼슘 카보네이트 125.680
소듐 비카보네이트 4.000
미정질 셀룰로스 114.440
선젤라틴화된 녹말 83.800
정제수3) Q.S.
마그네슘 스테아레이트 2.100
탈크 18.860
목적 캡술 충진체 중량 391.840
캡슐 외피
경질 젤라틴 캡슐 외피 76.500
브랜딩 잉크(선-인쇄)
백색 잉크 미량
적색 잉크 미량
목적 캡슐 중량 468.34
1) 수분에 대해 2% 초과를 포함
2) 20 mg의 유리 산은 21.06 mg Na 염에 등가
3) 과정 동안 부분적으로 제거됨
실시예 14:
둥글고, 약간 양볼록한, 빌리브드(beleved) 모서리의 필름-코팅된 정제
성분 단위 당 양[mg]
정제 코어
플루바스타틴 소듐1) 84.242)
미정질 셀룰로스/미정질 셀룰로스 미세 분말 111.27
하이프로멜로스/하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(메토셀 K100LVP CR; HPMC100 cps) 97.50
하이드록시프로필 셀룰로스(클루셀 HXF) 16.25
포타슘 하이드로겐 카보네이트/포타슘 비카보네이트 8.42
포비돈 4.88
마그네슘 스테아레이트 2.44
코어 정제 중량 325.00
코팅
코팅 프리믹스-오파더리 옐로우(00F22737) 9.75
총 중량 334.75
정제수3) Q.S.
1)84.24 mg의 플루바스타틴의 소듐 염은 80mg의 플루바스타틴 유리 염에 등가
2)수분에 대해 조정된(LOD)
3)과정 동안 제거됨
실시예 12:
각각 120 mg의 나테글리나이드를 함유하고 있는 108,000개의 정제가 하기와 같이 제조된다:
조성물:
나테글리나이드 12.960 kg
락토오스, NF 30.564 kg
미정질 셀룰로스, NF 15.336 kg
포비돈, USP 2.592 kg
크로스카르멜로스 소듐, NF 3.974 kg
콜로디얼 실리콘 디옥사이드, NF 1.382 kg
마그네슘 스테아레이트, NF 1.231 kg
코팅: 오파더리 옐로우 1.944 kg
정제수, USP* Q. S.
*: 과정 동안 제거
제조 과정:미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 소듐의 일부, 나테글리나이드 및 락토오스를 고전단 혼합기 내에서 혼합한 후, 정제수를 이용하여 과립화시켰다. 다르게는, 미정질 셀룰로스, 포비돈, 크로스카르멜로스 소듐의 일부, 나테글리나이드 및 락토오스를 정제수의 첨가와 함께 콜레트 그랄 과립화기 내에서 과립화시킨다. 습윤 과립을 액체 베드 건조기 중에서 건조시키고, 스크린을 통해 통과시킨다. 콜로디얼 실리콘 디옥사이드 및 크로스카르멜로스의 나머지를 혼합하고, 스크린을 통해 통과시키고, V-블렌더 중에서 건조과립과 함께 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 스크린을 통과시키고, V-블렌더로부터의 혼합물과 혼합한 후, 전체 혼합물을 정제로 압축시킨다. 오파드리 옐로우를 정제수 중에서 현탁하고, 정제를 코팅 현탁액으로 코팅한다.
실시예 13-15:
성분 60mg 120mg 180mg
스타릭스 DS(H-형태 결정 변형 60 120 180
락토오스 모노하이드레이트 141.5 283 214
미정질 셀룰로스 71 142 107
포비돈 K30 12 24 23
크로스카르멜로스 소듐 12 24 34
중간 합계(과립) 296.5 593 558
크로스카르멜로스 소듐 6.4 12.8 24.5
콜로디얼 실리콘 디옥사이드 6.4 12.8 12.3
마그네슘 스테아레이트 5.7 11.4 15.2
중간 합계(코어) (315) (630) (610)
오파드리 9 18 18
총 324 648 628

Claims (17)

  1. (i) 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
    (ii) a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는
    b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 두개의 성분의 배합물.
  2. (i) HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
    (ii) a) 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ;톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드; 글리코피라마이드 ; 글리벤클라마이드 ; 글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ; 글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 톨릴시클라마이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드, 글리메피라이드, DPP-IV 저해제, GLP1, GLP-1 (7-36); Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); D- Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); 아세틸-Lys. sup. 9-GLP-1 (7-37); Thr. sup.16-Lys. sup.18-GLP-1 (7- 37); 및 Lys. sup. 18-GLP-1 (7-37)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는
    b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 두개의 성분의 배합물.
  3. 제 1항에 있어서, HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  4. 제 1항에 있어서, HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  5. 제 1항에 있어서, HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 플루바스타틴, 피타바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  6. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 설포닐우레아 (SU), 글리나이드, DPP-IV 저해제, GLP1 및 GLP1 작용제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  7. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ;톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드; 글리코피라마이드 ; 글리벤클라마이드 ; 글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ; 글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 톨릴시클라마이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드, 글리메피라이드, DPP-IV 저해제, GLP1, GLP-1 (7- 36); Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); D-Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); 아세틸-Lys. sup. 9-GLP-1 (7-37); Thr. sup.16-Lys. sup. 18-GLP-1 (7-37); 및 Lys. sup.18-GLP-1 (7-37)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  8. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 나테글리나이드 및 레파글리나이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 배합물.
  9. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제는 나테글리나이드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 배합물.
  10. 제 1항에 있어서, a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 나테글리나이드 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이거나
    b) 인슐린 분비 감작제 메트포르민인 배합물.
  11. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제가 피롤리딘, 1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-,(S), 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 배합물.
  12. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제가 2-((5-시아노피리딘-2-일)아미노)에틸 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염인 배합물.
  13. 제 1항에 있어서, 인슐린 분비 증진제가 화합물 3-(4-(2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)에톡시)페닐)-2-에톡시프로판산인 배합물.
  14. 제 1항에 있어서, 배합물이 약제학적 조성물인 배합물.
  15. 제 1항에 있어서, 고지혈증, 이상지혈증, 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 2형 당뇨, 비만, 신장병증, 신부전증, 갑상선기능저하증, 생존후 심근경색증(MI), 관상심장병, 노인에서의 고혈압, 가족성 지질대사이상 고혈압, 재형성 후 고혈압, 비알콜성 지방간 장애, 다낭난소증후군(PCOS)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연, 치료에의 사용을 위한 배합물.
  16. (i) 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴,로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
    (ii) a) 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는
    b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 두 개의 치료학적 성분을 포함하는 조성물의 결합된 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 HMG-Co-A 환원효소 저해 및/또는 인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법.
  17. (i) HMG CoA 환원효소 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 및
    (ii) a) 톨부타마이드 ; 클로프로파마이드 ;톨라자마이드 ; 아세토헥사마이드; 글리코피라마이드 ; 글리벤클라마이드 ;글리클라자이드 ; 1-부틸-3-메타닐릴우레아 ; 카르부타마이드; 글리보누라이드 ; 글리피자이드 ; 글리퀴돈 ; 글리속세피드 ; 글리부티아졸 ; 글리부졸 ; 글리헥사마이드 ; 글리미딘 ; 글리피나마이드 ; 펜부타마이드; 톨릴시클라마이드, 나테글리나이드, 레파글리나이드, 미티글리나이드, 글리메피라이드, DPP-IV 저해제, GLP1, GLP-1 (7-36); Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); D- Gln. sup. 9-GLP-1 (7-37); 아세틸-Lys. sup. 9-GLP-1 (7-37); Thr. sup.16-Lys. sup.18-GLP-1 (7- 37); 및 Lys. sup. 18-GLP-1 (7-37)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인슐린 분비 증진제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는
    b) 인슐린 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 두 개의 치료학적 성분을 포함하는 조성물의 결합된치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 HMG-Co-A 환원효소 저해 및/또는 인슐린 분비 증진에 의해 저해될 수 있는 질환 또는 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법.
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