MXPA04009227A - Combinacion que comprende un inhibidor de reductasa hmg-coa y un mejorador de sercrecion de insulina o un sintetizador de insulina. - Google Patents

Combinacion que comprende un inhibidor de reductasa hmg-coa y un mejorador de sercrecion de insulina o un sintetizador de insulina.

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sup
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Burkey Bryan
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Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion, en especial una composicion farmaceutica, la cual comprende, como ingredientes activos: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (ii) (a) un potenciador de la secrecion de insulina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o (b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y en el caso de una composicion farmaceutica, un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE REDUCTASA HMG-COA Y UN MEJORADOR DE SECRECION DE INSULINA O UN SINTETIZADOR DE INSULINA La presente invención se refiere a una combinación de cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, f luvastatina, lovas-tatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, y (ii) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a una combinación de cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetohexamida, glicopiramida; glibenclamida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea ; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolilciclamida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, glimepirida, inhibidores DPP-IV, GLP1, GLP-1(7-36); Gln.sup.9-GLP-1(7-37); D-Gln.sup.9-GLP-1(7-37); acetil-Lys-sup.9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys.sup.18-GLP-1(7-37); y Lys.sup.18-GLP-1 (7-37), ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una combinación de acuerdo con la invención comprende, por ejemplo: un inhibidor de H MG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, f luvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, y un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra combinación de acuerdo con la invención comprende, por ejemplo: un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, y un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra combinación de acuerdo con la invención comprende, por ejemplo: un inhibidor de H MG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, f lu vastatina , lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, y un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad y desorden que pueda ser inhibido mediante la inhibición de HMG-CoA-reductasa y/o mediante el potenciamiento de la secreción de insulina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo al hombre, que lo necesite, cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de la composición que comprende cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de H G-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, y (¡i) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ó (b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere además a un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad y desorden que pueda ser inhibido mediante la inhibición de HMG-CoA-reductasa y/o mediante el potenciamiento de la secreción de insulina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo al hombre, que lo necesite, cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de la composición que comprende cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: tolbutamida; clorpropamida ; tolazamida; acetohexamida, glicopiramida; glibenclamida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolilciclamida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, glimepirida, inhibidores DPP-IV, GLP1, GLP-1(7-36); Gln.sup.9-GLP-1(7-37); D-Gln.sup.9-GLP-1 (7-37); acetil-Lys-sup.9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys.sup.18-GLP-1(7-37); y Lys.sup.18-GLP-1 (7-37), ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a una combinación de t acuerdo :con la invención, en donde el inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, y simvastatina. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en fluvastatina, pitavastatina, y simvastatina. Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el inhibidor de H G-CoA-red uctasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en fluvastatina, pitavastatina. La invención además se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en sulfonilureas (SU), glinidas, inhibidores de DPP-IV, GLP1 , y agonistas de GLP1. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste en: tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetohexamida, g licopiramida; glibenclamida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea; carbutamida; i glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolilciclamida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, glimepirida, inhibidores DPP-IV, GLP1, GLP-1(7-36); Gln.sup.9-GLP-1 (7-37); D-Gln.sup.9-GLP-1 (7- 37); acetil-Lys-sup.9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys.sup.18-GLP-1 (7- 37); y Lys . sup.18-GLP- 1 (7-37) . Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en nateglinida y repaglinida. Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina es nateglinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde: a) el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es nateglinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o b) el sensibilizante a la secreción de insulina es metmorfina. Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina es (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad más preferida de la invención se una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina es 2-((5-cianopiridin-2-il)amino)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad muy preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invenció, en donde el potenciador de la secreción de insulina es co-[(oxoquinazolinilalcox¡)fen¡l]alcanoatos y análogos de los mismos. Otra modalidad más preferida de la invención se refiere a una combinación de acuerdo con la invención, en donde el potenciador de la secreción de insulina es el compuesto de ácido 3-(4-(2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazin-4-il)etoxi)fenil)-2-etox¡propanoico. La invención se refiere también además a una combinación de acuerdo con la invención, en donde la combinación es una combinación farmacéutica. La invención también se refiere además a una combinación de acuerdo con la invención, para utilizarse en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, hi potiroid ismo, sobrevivencia posterior a infarto de miocardio (MI), cardiopatías coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, remodelación en seguida de hipertensión, desórdenes de hígado graso no alcohólico (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica), síndrome de ovario poliquístico (PCOS), y enfermedades, malestares, condiciones o síntomas relacionados con, o encontrados o asociados con los mismos. La esteatohepatitis no alcohólica (NASH), es un enlace crítico en la cadena de los desórdenes metabolicos del hígado graso que se extiende de la esteatosis hasta la cirrosis criptogénica. Es la manifestación hepática del síndrome de resistencia a la insulina (o metabólico), y proporciona una clave para el entendimiento del progreso fibrótico de otras enfermedades crónicas del hígado, en particular hepatitis C. La esteatohepatitis no alcohólica con frecuencia es la primera indicación clínica de la resistencia a la insulina, con sus complicaciones de alta presión sanguínea, cardiopatía coronaria, y diabetes tipo 2. El síndrome de ovario poliquístico es un desorden variable que está marcado especialmente por amenorrea, hirsutísimo, obesidad, infertilidad, y agrandamiento del ovario, y normalmente se inicia con un nivel elevado de hormona luteinizante, andrógeno, o estrógeno, que da como resultado un ciclo anormal de la liberación de gonadotropina por parte de la glándula pituitaria. El síndrome de ovario poliquístico es una importante preocupación de las mujeres en la edad reproductora, debido a que se estima que aproximadamente del 5 al 10 por ciento de estas mujeres exhiben este desorden, y es una de las principales causas de infertilidad. Aunque el síndrome de ovario poliquístico se conoce desde hace más de 50 años, todavía no está clara la etiología de este síndrome. Los síntomas del síndrome de ovario poliquístico pueden ser leves o severos, y pueden variar ampliamente de mujer a mujer. Alguien con síndrome de ovario poliquístico, por ejemplo, puede tener uno o todos los siguientes síntomas en grados variables: períodos irregulares: anormales, irregulares, pesados o escasos, generalmente designados como oligomenorrea, períodos ausentes o amenorrea, quistes de ovario, hirsutismo, alopecia, obesidad, acné, marcas en la piel, acanthosis nigricans, altos niveles de colesterol, alta presión sanguínea, agotamiento o falta de agilidad mental, impulso sexual reducido, exceso de hormonas masculinas, tales como andrógenos o testosterona, infertilidad, tamaño de busto reducido, ovarios agrandados y útero agrandado. Sin embargo, es necesario excluir los desórdenes específicos para el diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico. Los desórdenes que se deben excluir son tales como deficiencia de 21-hidroxilasa adrenal no clásica, hiperprolactinemia, o neoplasmas secretores de andrógenos. Además, es particularmente sorprendente que la morfología del ovario poliquístico es consistente con, pero no esencial para, el diagnóstico del síndrome. Esto significa que, a pesar de la ausencia de una morfología de ovario poliquístico, no obstante se puede diagnosticar el síndrome de ovario poliquístico.
La invención también se refiere además al uso de una combinación de conformidad con la invención para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o desorden que pueda ser inhibido mediante la inhibición de H MG-CoA-reductasa , y mediante el potenciamiento de la secreción de insulina. Otra modalidad de la invención se refiere al uso de una combinación de conformidad con la invención, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de: (a) una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto de miocardio (MI), cardiopatías coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, y remodelación en seguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; o (ß) disfunción endotelial con o sin hipertensión; y (?) embolia, disfunción eréctil, y vasculopatía. La presente invención se refiere al uso de una combinación de acuerdo con la invención como se describe anteriormente en la presente, la cual comprende, como ingredientes activos: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (¡i) (a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ó (b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad y desorden que pueda ser inhibido mediante la inhibición de la H G-CoA-reductasa, y mediante el potenciamiento de la secreción de insulina, por ejemplo para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de hipertensión, en especial hipertensión modesta, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción endotelial, funcionamiento vascular deteriorado, intolerancia a la glucosa, y diabetes mellitus tipo II. En especial, la combinación de conformidad con la presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de enfermedades y desórdenes seleccionados a partir del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, en especial diabetes mellitus tipo 2, retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa, condiciones de intolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de deterioro de glucosa en plasma en ayunas, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, desórdenes de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y funcionamiento vascular deteriorado, desórdenes de hígado graso no alcohólico (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica), síndrome de ovario poliquístico (PCOS), y enfermedades, malestares, condiciones, o síntomas relaciondas o encontrados o asociados con los mismos. De preferencia, esta combinación se puede utilizar para el tratamiento de hipertensión, en especial ISH, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción endotelial, funcionamiento vascular deteriorado, intolerancia a la glucosa, y diabetes mellitus tipo II. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa (también denominados inhibidores de p-hidroxi-p-metilglutaril-co-enzima-A-reductasa) son los agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípidos, incluyendo el colesterol en sangre. La clase de inhibidores de HMG-CoA-reductasa comprende a los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, f luvastatina, lovastatina, pitavastatina (anteriormente ¡tavastatina), pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, o simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. El término "antidiabético" comprende en general a los compuestos, sustancias, y composiciones conocidas por los expertos ordinarios en este campo, para utilizarse en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. Este término comprende en particular los potenciadores de la secreción de insulina y los sensibilizantes a la insulina, así como los antagonistas de la dipeptidil-peptidasa-IV (DPP IV). Los potenciadores de la secreción de insulina son compuestos farmacológicamente activos que tienen la propiedad para promover la secreción de insulina desde las células-G pancreáticas. Los ejemplos para los potenciadores de la secreción de insulina incluyen nateglinida, repaglinida, antagonistas del receptor de glucagon, derivados de sulfonilurea, hormonas de incretina, en especial el péptido tipo glucagon-1 (GLP-1), o agonistas de GLP-1, antagonistas del receptor de imidazolina de células-D, y BTS 67582 descrito por T. Páge y colaboradores en Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1464-1468.
Además, los potenciadores de la secreción de insulina incluyen los potenciadores de la secreción de insulina de acción corta, tales como el nuevo derivado de fenilalanina, nateglinida [N-(trans-4- ¡sopropilciclohex¡lcarbonil)-D-fenilalanina] (ver las Patentes Europeas Números EP 196222 y EP 526171) de la fórmula: repaglinida [ácido (S)-2-etoxi-4-{2-[[3-metil-1-[2-(1 -piperidinil)fenil]butil]amino]-2-oxoetil}benzoico - ver la Patente Europea Número EP 589874); d i hidrato de (2S)-2-bencil-3-(cis-hexah¡dro-2-isoindolinilcarbonil)-propionato de calcio (mitiglinida -ver la Patente Europea Número EP 507534); además los representantes de la nueva generación de SUs, tales como glimepirida (ver la Patente Europea Número EP 31058); y en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Un potenciador de la secreción de insulina preferido es la repaglinida, más preferiblemente la nateglinida. La repaglinida se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NovoNorm R. De la misma manera, el término "nateglinida" comprende las modificaciones del cristal, tales como se dan a conocer en la Patente Europea Número EP 0526171 B1 o en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,488,510, respectivamente, cuyo asunto objeto, en especial con respecto a la identificación, fabricación y caracterización de las modificaciones del cristal, se incorpora a la presente como referencia en esta solicitud, en especial el asunto objeto de las reivindicaciones 8 a 10 (que se refieren a la modificación del cristal de la forma-H), así como las referencias correspondientes a la modificación del cristal de la f orma-B . La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational (por ejemplo, IMS Wordl Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas en las propiedades en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo. El término "potenciador de la secreción de insulina de acción corta" comprende los agentes correspondientes con una máxima secreción de insulina que se alcanza dentro de 1 hora, de preferencia dentro de 30 minutos, después de la administración del agente, más preferiblemente dentro de 20 minutos con una vida media biológica, T 1/2, menor de 2 horas, de preferencia de 1.5 horas. El término "potenciador de la secreción de insulina de acción larga" comprende los agentes correspondientes con una máxima secreción de insulina que se alcanza más de 1 hora después de la administración del agente. Las propiedades potenciadoras de la secreción de insulina de la combinación de conformidad con la presente invención- se pueden determinar siguiendo la metodología dada a conocer, por ejemplo, en la Publicación de T. Ikenoue y colaboradores, Biol. Pharm. Bu 11. 29(4), 354-359 (1997). El asunto objeto correspondiente de estas cuatro referencias se incorpora como referencia en esta memoria descriptiva. El término "antagonistas del receptor de glucagon", como se utiliza en la presente, se refiere en particular a los compuestos descritos en la Publicación Internacional Número WO 98/04528, en especial BAY27-9955, y a los descritos en Bioorg Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918, en especial CP-99,711, J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157, en especial NNC 92-1687, y J. Biol. Chem. 1999, 274; 8694-8697, en especial L-168,049, y los compuestos dados a conocer en las Patentes Números US 5,880,139, WO 99/01423, US 5,776,954, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957, y WO 97/16442. El derivado de sulfonilurea (SU) es en especial el que promueva la secreción de insulina desde las células-D pancreáticas, mediante la transmisión de señales de secreción de insulina por medio de los receptores de sulfonilurea en la membrana celular, incluyendo (pero no limitándose a) tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; aceto hexamida; 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino)carbonil]-bencensulfonamida (glicopiramida); glibenclamida (gliburida); glimepirida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea; carbutamida; globonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; y tolilciclamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Las tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, y glimepirida se pueden administrar, por ejemplo, en la forma como se comercian bajo las marcas comerciales registradas RASTINON HOECHST R, AZUGLUCONMR, D I A M I CRON MR , GLUBORIDMR, GLURENORM R, PRO-DI ABANMR, y AMARYL R, respectivamente. GLP-1 es una proteína insulinotrópica que fue descrita, por ejemplo, por W.E. Schmidt y colaboradores, en Diabetologia 28, 1985. 704-707, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,705,483. El término "agonistas de GLP-1" utilizado en la presente, significa las variantes y los análogos de GLP-1 (7-36)NH2, que se dan a conocer en particular en las Patentes Números US 5,120,712, US 5,118,666, US 5,512,549, WO 91/11457, y por C. Orskov y colaboradores en J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826.
El término "agonistas de GLP-1" comprende en especial los compuestos como GLP-1(7-37), en cuyo compuesto, la funcionalidad de amida carboxi-terminal de Arg36 es desplazada con Gly en la posición 37- de la molécula de GLP-1 (7-36)NH2, y variantes y análogos de los mismos, incluyendo GLN9-GLP-1 (7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), acetilLYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1 (7-37), y en particular GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1 (7-37), GLY8-GLP-1 (7-37), THR8-GLP-1 (7-37), MET8-GLP-1 (7-37), y 4-im¡dazopropionil-GLP-1. Se da también una preferencia especial al análogo del agonista GLP, exendina-4, descrito por Greig y colaboradores en Diabetologia 1999, 42, 45-50. El término "antagonistas del receptor de imidazolina de células-ß", como se utiliza en la presente, significa los compuestos como los descritos en la Publicación Internacional Número WO 00/78726, y por Wang y colaboradores en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89, por ejemplo PMS 812. El término "sensibilizante a la insulina", utilizado en la presente, significa cualquiera y todos los compuestos farmacológicamente activos que potencian la sensibilidad del tejido hacia la insulina. Los potenciadores de sensibilidad a la insulina incluyen, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa de la proteína tirosina (inhibidores de PTP), inhibidores de GSK-3, agonistas del receptor retinoide X (RXR), agonistas de AR beta-3, agonistas de UCPs, tiazolid inadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de PPARy que no son tipo glitazona, agonistas dobles de PPARy/PPARa, compuestos antidiabéticos que contienen vanadio, y biguanidas, por ejemplo metformina. El potenciador de la sensibilidad a la insulina de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste en tiazolidinadionas antidiabéticas, compuestos antidiabéticos que contienen vanadio, y metformina. Los ejemplos de los "inhibidores de GSK-3" incluyen, pero no se limitan a, los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/21927 y WO 97/41854. "Agonista de RXR" significa un compuesto o composición que, cuando se combina homodímeros o heterodímeros RXR, incrementa la actividad de regulación de transcripción del RXR, medida mediante un ensayo conocido por un experto en este campo, incluyendo, pero no limitándose a, los ensayos de "co-transfección" o "cis-trans" descritos o dados a conocer en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,981,784; 5,071,773; 5,298,429; 5,506,102, en las Publicaciones Internacionales Números WO89/05355, W091 /06677, WO92/05447, W093/11235, WO95/18380, PCT/US93/04399, PCT/US94/03795, y en la Patente Canadiense Número CA 2,034,220, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Incluye, pero no se limita a, los compuestos que activan de preferencia RXR sobre RAR (es decir, agonistas específicos de RXR), y compuestos que activan tanto RXR como RAR (es decir, agonistas pan). También incluye compuestos que activan RXR en cierto contexto celular, pero no otros (es decir, agonistas parciales). Los compuestos dados a conocer o descritos en los siguientes artículos, patentes, y solicitudes de patente, que tienen una actividad agonista de RXR, se incorporan a la presente como referencia: Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,399,586 y 5,466,861, Publicaciones Internacionales Números WO96/05165, PCT/US95/16842, PCT/US95/16695, PCT/US93/10094, WO94/15901, PCT/US92/11214, W093/11755, PCT/US93/10166, PCT/US93/10204, W094/15902, PCT/US93/03944, W093/21146, Solicitudes Provisionales Números 60,004,897 y 60,009,884, Boehm y colaboradores, J. Med. Chem. 38(16):3146-3155, 1994, Boehm y colaboradores, J. Med. Chem. 37(18):2930-2941, 1994, Antras y colaboradores, J. Biol. Chem. 266:1157-1161 (1991), Salazar-Olivo y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 204:157-263 (1994), y Safanova, Mol. Cell. Endocrin. 104:201-211 (1994). Los agonistas específicos de RXR incluyen, pero no se limitan a, LG 100268 (es decir, ácido 2-[1 -(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-ciclopro il]piridin-5-carboxílico), y LGD 1069 (es decir, ácido 4-[(3, 5,5,8, 8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico) y análogos, derivados, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las estructuras y síntesis de LG 100268 y LGD 1069 se dan a conocer en Boehm y colaboradores, J. Med. Chem. 38(16):3146-3155, 1994, incorporado a la presente como referencia. Los agonistas pan incluyen, pero no se limitan a, ALRT 1057 (es decir, ácido 9-cis-retinoico), y análogos, derivados, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los ejemplos de los "agonistas de AR beta-3" incluyen, pero no se limitan a, CL-316,243 (Lederle Laboratories), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 99/29672, WO 98/32753, WO 98/20005, WO 98/09625, WO 97/46556, WO 97/37646, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,705,515. El término "agonistas de UCPs", utilizado en la presente, significa los agonistas de UCP-1, de preferencia de UCP-2, y todavía más preferiblemente de UCP-3. Los UCPs se dan a conocer en Vidal-Puig y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., Volumen 235(1 ), páginas 79-82 (1997). Estos agonistas son un compuesto o composición que incrementa la actividad de los UCPs. El tiazolidinadiona antidiabética (glitazona) es, por ejemplo, (S)-3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzop¡ran-6-il)met¡l-tiazolidina-2,4-diona (englitazona), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazoli-dina-2,4-diona (darglitazona), 5-{[4-(1 -metil-ciclohexil) metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona), 5-{[4-(2-(1-indolil)etoxi)fenil]metil}-tiazol¡dina-2,4-diona (DRF2189), 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)] bencil}-tiazolidina-2,4-diona (BM-13.1246), 5-(2-naftilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona (AY-31637). bis{4-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]fenil}metano (YM268), 5-{4-[2-(5-meti!-2-fenil-4-oxazoli l)-2-hidroxietoxi]bencil}-tiazo-lid ina-2,4-d ion a (AD-5075), 5- [4-(1-fenil-1-ciclopropancar-bonilamino)-bencil]-tiazolidina-2,4-diona (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1-il)etoxi)fenilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-fenilsulfonil) tiazolidina-2,4-diona, 5-[3-(4-clorofenil])-2-propinil]-5-(4-fluorofenil-sulfonil)tiazolidina-2,4-diona, 5-{[4-(2-(metil-2-piridinilamino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-( 5-etil-2-piridil)etoxi)fenil]-met¡l}tiazol¡dina-2,4-diona (pioglitazona), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 - benzopiran-2-il) metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglitazona), 5-[6-(2- fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona (MCC555), 5-{[2-(2-naft¡l)-benzoxazol-5-¡l]-metil}tiazolid¡na-2,4-d¡ona (T-174), y 5-(2,4-dioxot¡azolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida (KRP297). De una manera más preferible, la tiazolidinad iona se selecciona a partir del grupo que consiste en 5-{[4-(2-(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil]metil}-t¡azolidina-2,4-diona (rosiglitazona), 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi) fenil]-metil}t¡azolidina-2,4-diona (pioglitazona), y 5-{[4-((3,4-dihidro-6- ¡droxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 - benzopiran-2-il)metoxi)-fenil]-metil}-tiazolidina-2,4-diona (troglita-zona), MCC555, T-174, y KRP297, en especial rosiglitazona, pioglitazona, y troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Las glitazonas 5-{[4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi) fenil]metil}tiazolidina-2,4-diona (pioglitazona, Patente Europea Número EP 0,193,256 A1), 5-{[4-(2-(metil-2-p¡ridin¡l-amino)-etoxi)fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (rosiglita-zona, Patente Europea Número EP 0,306,228 A1), 5-{[4-((3,4-dihidro-6-hidrox¡-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il) metoxi)-feni I]-metil}tiazolidina-2,4-diona (troglitazona, Patente Europea Número EP 0,139,421 ), (S)-((3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1-benzopiran-6-il)metil-tiazolidina-2,4-diona (englitazona, Patente Europea Número EP 0,207,605 B1), 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorome-tilbencil)benzamida (KRP297, Patente Japonesa Número JP 10087641-A), 5-[6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil] tiazolidina-2,4-diona ( CC555, Patente Europea Número EP 0,604,983 B1 ), 5-{[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1 -oxopropil)-fenil]-metil}-tiazol¡dina-2,4-diona (darglitazona, Patente Europea Número EP 0,332,332), 5-(2-naftilsulfon¡l)-t¡azolidina-2,4-diona (AY-31637, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,997,948), 5-{[4-(1-metil-ciclohexil)metoxi)-fenil]metil}-tiazolidina-2,4-diona (ciglitazona, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,287,200), se dan a conocer en cada caso genéricamente y específicamente en los documentos citados entre paréntesis más allá de cada sustancia, en el caso en particular en las reivindicaciones del compuesto y en los productos finales de los ejemplos de trabajo, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones se incorporan a la presente solicitud como referencia a estas publicaciones. La preparación de DRF2189 y de la 5-{[4-(2-(2,3-dihidroindol-1 -il)etoxi)fenil]metil}-tiazol¡dina-2,4-diona se describe en B.B. Lohray y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1619-1630; Ejemplos 2d y 3g en las páginas 1627 y 1628. La preparación de la 5-[3-(4-clorofenil)-2-propinil]-5-fenilsulfonil)-tiazolidina-2,4-diona y los otros compuestos en donde A es feniletinilo mencionados en la presente, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos descritos en J. Wrobel y colaboradores, J. Med. Chem. 1998, 41, 1084-1091. En particular, MCC555 se puede formular como se da a conocer en la página 49, líneas 30 a 45, de la Patente Europea Número EP 0,604,983 B1; la englitazona como se da a conocer en la página 6, línea 52, a página 7, línea 6, o de una manera análoga a los Ejemplos 27 ó 28 de la página 24 de la Patente Europea Número EP 0,207,605 B1; y la darglitazona y la 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)]bencll}-t¡azolidina-2,4-diona (BM-13.1246) se puede formular como se da a conocer en la página 8, línea 42 a línea 54 de la Patente Europea Número EP 0,332,332 B1. AY-31637 se puede administrar como se da a conocer en la columna 4, líneas 32 a 51 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,997,948, y la rosig I ¡tazona como se da a conocer en la página 9, líneas 32 a 40 de la Patente Europea Número EP 0,306,228 A1, la última de preferencia como su sal de maleato. La rosiglitazona se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AVANDIA R. La troglitazona se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo bajo las marcas comerciales registradas ReZulinMR, PRELAY R, ROMOZINMR (en el Reino Unido), o NOSCALMR (en Japón). La pioglitazona se puede administrar como se da a conocer en el Ejemplo 2 de la Patente Europea Número EP 0,193,256 A1, de preferencia en la forma de sal de monoclorhidrato. Correspondiendo a las necesidades del paciente individual, es posible administrar pioglitazona en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTOSMR. La ciglitazona, por ejemplo, se puede formular como se da a conocer en el Ejemplo 13 de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,287,200. Los agonistas de PPARy que no son de tipo glitazona, son en especial los análogos de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por ejemplo GI-262570 y JTT501. El término "agonistas dobles de PPARy/PPARa", como se utiliza en la presente, significa los compuestos que son al mismo tiempo agonistas de PPARy y de PPARoc. Los agonistas dobles de PPARy/PPARa preferidos son en especial los ?-[(oxoquinazolinilalcoxi)fenil]alcanoatos y análogos de los mismos, o son muy especialmente el compuesto de ácido 3-(4-(2-(2, 3-dihidro-1 ,4-benzotiazin-4-il)etoxi)fenil)-2-etoxipro-panoico de la fórmula (II): el cual se describe en la Publicación Internacional Número WO 99/20614, además el compuesto NC-2100 ((±)-5-((7-benciloxi-3-quinolil)metil-2,4-tiazolidinadiona) descrito por Fukui en Diabetes 2000, 49(5), 759-767. De preferencia, el compuesto que contiene vanadio antidiabético es un complejo de vanadio fisiológicamente tolerable de un quelante monoprótico bidentado, en donde este quelante es una a-hidroxipirona o una a-hidroxipiridinona, en especial los que se dan a conocer en los ejemplos de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,866,563, de la cual se incorporan los ejemplos de trabajo a la presente como referencia, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más preferida, el sensibilizante a la insulina es metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como el mono-clorhidrato. La preparación de metformina (dimetildiguanida) y su sal de clorhidrato está en el estado de la técnica, y fue dada a conocer primeramente por Emil A. Werner y James Bell, J. Chem. Soc. 121, 1922, 1790-1794. La metformina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia bajo la marca comercial registrada GLUCOPH AGEMR. La metformina puede estar presente en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, e incluye los estereoisómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, De preferencia, la metformina es clorhidrato de metformina. El término "antagonistas de dipeptidil-peptidasa IV" o antagonistas de DPP IV" comprende todos los efectos reductores de actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa IV, como se definen y se mencionan específicamente en la Publicación Internacional Número WO 97/40832, por ejemplo isoleucil-tiazolidida, y también los compuestos de las siguientes fórmulas (III) y (IV): y o una sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos, en particular el diclorhidrato del compuesto de la fórmula (IV). DPP-IV es responsable de inactivar el GLP-1. De una manera más particular, DPP-IV genera un antagonista del receptor GLP-1, y de esta manera reduce la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es un importante estimulante de la secreción de insulina pancreática, y tiene efectos benéficos directos sobre el desecho de la glucosa. El inhibidor de DPP-IV puede ser peptídico, o de preferencia no peptídico. El compuesto de la fórmula (III) y su preparación se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/34241, mientras que el compuesto de la fórmula (IV), su diclorhidrato y su preparación, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/19998, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Los inhibidores de DPP-IV se dan a conocer en cada caso genéricamente y específicamente, por ejemplo, en las Patentes Números WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 y WO 01/52825, en cada caso en particular en las reivindicaciones de compuestos y en los productos finales de los ejemplos de trabajo, incorporándose a la presente el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones mediante la presente solicitud como referencia a estas publicaciones. Se prefieren los compuestos de diclorhidrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-2(S)-ciano-pirrolidina (ver el Ejemplo 3 de la Publicación Internacional Número WO 98/19998), (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-acetil-2-ciano-pirrolidina (ver el Ejemplo 1 de la Publicación Internacional Número WO00/34241 ), y (S)-1 -[ ( 3 - h i d r o x i - 1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, de la fórmula: descrita en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/47514 y WO01/52825. Los ingredientes activos correspondientes o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, o incluyendo otros solventes utilizados para la cristalización. Se prefieren más las combinaciones dobles de una estatina y un antidiabético, pero la combinación de la presente invención también puede ser una combinación triple, por ejemplo de una estatina y dos antidiabéticos. Los compuestos que se vayan a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar sales de adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. De preferencia, las cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por ejemplo por separado o en una combinación fija. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el sólo considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción pero que actúen en un campo similar, no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes. Lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la administración combinada de un inhibidor de H MG-CoA-reductasa y potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina, o en cada caso, una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico, sino que en especial un efecto terapéutico potenciador o sinértico. Independientemente de lo mismo, se pueden lograr beneficios adicionales resultantes del tratamiento combinado, tales como una prolongación de eficacia sorprendente, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico, y efectos benéficos sorprendentes sobre enfermedades y condiciones asociadas con diabetes, por ejemplo menos ganancia de peso. Un aspecto adicional y preferido de la presente invención es la prevención, demora de progreso, o tratamiento de la condición de hipertensión sistólica aislada y funcionamiento vascular deteriorado, lo cual significa una menor elasticidad vascular. En particular, lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la combinación de la presente invención da como resultado un efecto terapéutico benéfico, en especial un efecto terapéutico sinérgico, pero también beneficios resultantes del tratamiento combinado, tales como una prolongación de eficacia sorprendente, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico, y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones especificadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente. Las actividades farmacéuticas efectuadas mediante la administración de los representantes de un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o un potenciador de la secreción de insulina o (b) un sensibilizante a la insulina, o de la combinación de agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención, se pueden I demostrar, por ejemplo, mediante la utilización de modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. Las actividades farmacéuticas efectuadas mediante la administración de los representantes de la clase de inhibidor de H G-CoA-reductasa o potenciadores de la secreción de insulina, respectivamente, o de la combinación de agentes activos utilizados de conformidad con la presente invención, se pueden demostrar, por ejemplo, utilizando modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal relevante para probar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. Una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida por el potenciamiento de la secreción de insulina", o una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida mediante la sensibilización a la insulina", como se define en esta solicitud, comprende, pero no se limita a, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo de glucosa deteriorado, condiciones de intolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de glucosa en plasma en ayunas deteriorada, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, cardiopatía coronarla, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, embolia, restenosis vascular, desórdenes de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los pies y colitis ulcerativa, disfunción entelial y funcionamiento vascular deteriorado, desórdenes de hígado graso no alcohólico (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica), síndrome de ovario poliquístico (PCOS), y enfermedades, malestares, condiciones o síntomas relacionadas o encontrados o asociados con los mismos. Además, se ha encontrado que la co-administración crónica de ya sea un sensibilizante a la insulina o bien un potenciador de la secreción de insulina, imparte el efecto benéfico sobre la morfología y función de los vasos sanguíneos, y da como resultado una reducción de rigidez vascular, y correspondientemente, un mantenimiento y una mejora del funcionamiento vascular. De conformidad con lo anterior, se ha encontrado que la adición de un sensibilizante a la insulina y/o un potenciador de la secreción de insulina a un inhibidor de H MG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, potenciaría el efecto sobre la presión sanguínea sistólica, y además mejoraría la rigidez/funcionamiento vascular. El beneficio de estas combinaciones también puede extenderse hasta un efecto adicional o potenciado sobre la función endotelial, y mejorar la función y estructura vascular en diferentes órganos/tejidos, incluyendo el riñon, corazón, ojo y cerebro. A través de la reducción en los niveles de glucosa, también se puede demostrar un efecto anti-trombótico y anti-ateroesclerótico.
La reducción de la glucosa prevendría o minimizaría la glicosilación de cualquier proteína estructural o funcional dentro del sistema card io-renal. Lo más sorprendente es el descubrimiento experimental de que la administración combinada de un inhibidor de H MG-CoA-reductasa y el potenciador de la secreción de insulina y/o un sensibilizante a la insulina, o en cada caso, una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, da como resultado no solamente un efecto terapéutico benéfico, sino que en especial potenciador o sinérgico. Independientemente de lo mismo, se pueden alcanzar beneficios adicionales resultantes del tratamiento combinado, tales como una prolongación de eficacia sorprendente, una variedad más amplia de tratamiento terapéutico, y efectos benéficos sorprendentes sobre enfermedades o condiciones asociadas con diabetes, por ejemplo menos ganancia de peso. El término "potenciamiento" significará un incremento de una actividad farmacológica o efecto terapéutico correspondiente, respectivamente. El potenciamiento de un componente de la combinación de acuerdo con la presente invención, mediante la co-administración de otro componente de acuerdo con la presente invención, significa que se está logrando un efecto que es mayor que el que se logra con un componente solo. El término "sinerg ístico" significará que los fármacos, al tomarse juntos, producen un efecto conjunto total que es mayor que la suma de los efectos de cada fármaco cuando se toma solo. Hipertensión, en relación con una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida mediante la inhibición del inhibidor de H MG-CoA-reductasa", una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida mediante el potenciamiento de la secreción de insulina", una "enfermedad o condición que pueda ser inhibida mediante la sensibilización a la insulina", incluye, y no se limita a, hipertensión leve, moderada, y severa, como se define en Journal of Hypertension 1999, 17:151-183, en especial en la página 162. Otros beneficios son que se pueden utilizar dos más bajas de los fármacos individuales que se vayan a combinar de conformidad con la presente invención, para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan ser solamente con frecuencia más pequeñas, sino que también se aplican con menos frecuencia, o se pueden utilizar con el objeto de disminuir la incidencia de efectos secundarios. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar. Por ejemplo, ha resultado que la combinación de acuerdo con la presente invención, proporciona beneficio en especial en el tratamiento de hipertensión modesta o hipertensión sistólica aislada, que es benéfico para todos los pacientes diabéticos, independientemente de su estado hipertensivo, por ejemplo, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares negativos mediante dos modos de acción diferentes. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, como se describe anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se puede utilizar para uso simultáneo o para uso en secuencia en cualquier orden, para uso separado, o como una combinación fija. Bajo ciertas circunstancias, se pueden combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solamente considerar cualquier combinación de fármacos que tengan diferentes modos de acción, pero que actúen en un campo similar, no necesariamente conduce a combinaciones con efectos convenientes.
La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención comprende un "estuche de partes" en el sentido de que los componentes se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante la utilización de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes en diferentes puntos del tiempo. Las partes del "estuche de partes" se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del "estuche de partes". De preferencia, los · intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes, sea mayor que el efecto que se obtendría mediante la utilización de solamente cualquiera de los componentes. De preferencia, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo un potenciamiento mutuo del efecto de: (i) un inhibidor de H G-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (¡i) (a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o (b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en particular un potenciamiento un sinergismo, por ejemplo un efecto más que aditivo, efectos convenientes adicionales, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o de cada uno de los componentes, en especial un potenciamiento una fuerte sinergia. La invención se refiere además a un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente- invención, junto con instrucciones para su uso simultánea, separado, o en secuencia. Estas preparaciones farmacéuticas son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral, a homeotermos, comprendiendo las preparaciones al compuesto farmacológicamente activo ya sea solo o bien junto con sustancias farmacéuticas auxiliares acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten en aproximadamente el 0.1 por ciento al 90 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también ocular, están, por ejemplo, en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios, y también ampolletas. Estas se preparan de una manera que es conocida por sí misma, por ejemplo utilizando procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización, o liofilización. Por consiguiente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación del compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea se granula una mezcla que se haya obtenido, y si se requiere o es necesario, se procesa la mezcla o el granulado en tabletas o núcleos de tabletas recubiertos, después de haber agregado las sustancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. Las dosificaciones preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de conformidad con la presente invención, son dosificaciones terapéuticamente efectivas, en especial aquellas que están comercialmente disponibles. Normalmente, en el caso de la administración oral, una dosis diaria aproximada de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 360 miligramos se debe estimar, por ejemplo, para un paciente de un peso de aproximadamente 75 kilogramos. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como el modo de administración, la especie homeotérmica, la edad, y/o la condición individual. En el caso de los inhibidores de HMG-CoA-reductasa, las formas unitarias de dosificación preferidas de los inhibidores de H G-CoA-reductasa son, por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprendan, por ejemplo, de aproximadamente 5 miligramos a aproximadamente 120 miligramos, de preferencia, cuando se utiliza fluvastatina, por ejemplo 20 miligramos, 40 miligramos, u 80 miligramos (equivalentes al ácido libre) de fluvastatina, por ejemplo administrados una vez al día. El potenciador de la secreción de insulina nateglinida (I) de preferencia se administra al animal de sangre caliente en una dosificación en el rango de aproximadamente 5 a 1,200, más preferiblemente de 25 a 800 miligramos/día, cuando el animal de sangre caliente es un ser humano de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos. Las dosificaciones preferidas contienen 30 miligramos, 60 miligramos, 120 miligramos, ó 180 miligramos de nateglinida, para administrarse de preferencia antes de los alimentos principales. En una combinación de dosis baja, la dosificación de nateglinida que se va a administrar de preferencia es de 30 miligramos, 40 miligramos, o además de 60 miligramos. Dependiendo del número de alimentos principales, el régimen de dosificación es dos veces al día (BID) o tres veces al día (TID) o cuatro veces al día (QID). El potenciador de la secreción de insulina repaglinida de preferencia se administra en un rango de dosificación de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 8 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 miligramos.
El sensibilizante a la insulina, metmorfina de preferencia se administra en un rango de dosificación de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,200 miligramos por unidad de dosificación, en especial de 500 miligramos, 850 miligramos, ó 1,000 miligramos. En una combinación de dosis baja, la metmorfina de preferencia se administra en una dosificación de 125 miligramos, 250 miligramos, ó 500 miligramos.
Ejemplo 12: Cápsula de Gelatina Dura: Componente Cantidad por unidad [mg] Cápsula Fluvastatina-Sodio1) 21.4812) Carbonato de calcio 62.840 Bicarbonato de sodio 2.000 Celulosa microcristalina 57.220 Almidón pregelatin izado 41.900 Agua purificada3' C.S. Estearato de magnesio 1.050 Talco 9.430 Peso objetivo del relleno de la cápsula 195.92 Cubierta de Cápsula Cubierta de la cápsula de gelatina dura 48.500 Tinta de la Marca (pre-impresa) Tinta blanca Traza Tinta roja Traza Peso objetivo de la cápsula 244.42 ) lncluye un exceso del 2 por ciento para la humedad. 2) 20 miligramos del ácido libre son equivalentes a 21.06 miligramos de sal de Na. 3) Se remueve parcialmente durante el procesamiento.
Ejemplo 13: Cápsula de Gelatina Dura: 1)lncluye un exceso del 2 por ciento para la humedad. 2)20 miligramos del ácido libre son equivalentes a 21.06 miligramos de sal de Na. 3)Se remueve parcialmente durante el procesamiento.
Ejemplo 14: Tabletas recubiertas con película, redondas, ligeramente biconvexas, con orillas biseladas: 84.24 miligramos de la sal sódica de fiuvastatina son equivalentes a 80 miligramos del ácido libre de fiuvastatina. Para ajustarse por la humedad (LOD).
Se remueve durante el procesamiento.
Ejemplo 12: Se preparan 108,000 tabletas, cada una de las cuales contiene 120 miligramos de nateglinida: Composición: nateglinida 12.960 kg lactosa, NF 30.564 kg celulosa microcristalina, NF 15.336 kg povidona, USP 2.592 kg croscarmelosa de sodio, NF 3.974 kg dióxido de silicio coloidal, NF 1.382 kg estearato de magnesio, NF 1.231 kg recubrimiento: amarillo Opadry 1.944 kg agua purificada, USP* C.S. *: se remueve durante el procesamiento.
Proceso de preparación: Se mezclan la celulosa microcristalina, povidona, parte de la croscarmelosa de sodio, nateglinida, y lactosa, en una mezcladora de alto esfuerzo cortante, y después se granulan utilizando agua purificada. De una manera alternativa, se granulan la celulosa microcristalina, povidona, una porción de la croscarmelosa de sodio, nateglinida, y lactosa en un granulador Collette Gral con la adición de agua purificada. Los gránulos húmedos se secan en una secadora de lecho fluido, y se pasan a través de un tamiz. El dióxido de silicio coloidal y el resto de la croscarmelosa de sodio se mezclan, se pasan a través de un tamiz, y se mezclan con los granulos secos en una mezcladora-V. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz, se mezcla con la mezcla desde la mezcladora-V, y después se comprime la mezcla total en tabletas. El amarillo Opadry se suspende en agua purificada, y las tabletas se recubren con la suspensión de recubrimiento.
Ejemplos 13-15: Componente 60 mg 120 mg 180 mg Starlix DS (modificación del cristal de la forma H) 60 120 180 Monohidrato de lactosa 141.5 283 214 Celulosa microcristalina 71 142 107 Povidona K30 12 24 23 Croscarmelosa de sodio 12 24 34 Subtotal (granulación) 296.5 593 558 Croscarmelosa de sodio 6.4 12.8 24.5 Dióxido de silicio coloidal 6.4 12.8 12.3 Estearato de magnesio 5.7 11.4 15.2 Subtotal (núcleo) (315) (630) (610) Opadry 9 18 18 Total 324 648 628

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. una combinación de cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina , y simvastatina, y (i¡) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una combinación de cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetohexamida , glicopiramida; glibenclamida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolilciclamida, nateglinida, repaglinida, mitigl inida , glimepirida, inhibidores DPP-IV, GLP1, GLP-1(7-36); Gln.sup.9-GLP- 1(7-37); D-Gln.sup.9-GLP-1 (7-37); acetil-Lys-sup.9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys.sup.18-GLP-1(7-37), y Lys.sup.18-GLP-1 (7-37), ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, y simvastatina .
4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en fluvastatina, pitavastatina, y simvastatina.
5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en fluvastatina, pitavastatina.
6. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en sulfonilureas (SU), glinidas, inhibidores de DPP-IV, GLP-1, y agonistas de GLP-1.
7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste en: tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetohexamida, glicopiramida; glibenclamida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea; carbutamida; glibonurida; glipizida; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolilciclamida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, glimepirida, un inhibidor DPP-IV, GLP1, GLP-1(7-36); Gln.sup.9-GLP-1(7-37); D-Gln.sup.9-GLP-1 (7-37); acetil-Lys-sup.9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys.sup.18-GLP-1 (7-37); y Lys.sup.18-GLP-1 (7-37).
8. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona a partir del grupo que consiste en nateglinida y repaglinida.
9. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina es nateglinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: a) el potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es nateglinida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o b) el sensibilizante a la secreción de insulina es metformina.
11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina es (S)-1 -[(3-hidroxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina es 2-((5-cianopiridin-2-il)amino)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el potenciador de la secreción de insulina es el compuesto de ácido 3-(4-(2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzotiazin-4-il)etox¡)fenil)-2-etoxipropanoico.
14. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación es una combinación farmacéutica.
15. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, para utilizarse en la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en hiperlipidemia y dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, hipotiroidismo, sobrevivencia posterior a infarto de miocardio (MI), cardiopatías coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, remodelación en seguida de hipertensión, desórdenes de hígado graso no alcohólico, síndrome de ovario poliquístico (PCOS).
16. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad y desorden que pueda ser inhibido mediante la inhibición de HMG-CoA-reductasa y/o mediante el potenciamiento de la secreción de insulina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo al hombre, que lo necesite, cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de la composición que comprende cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina , y simvastatina, y (ii) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un método para la prevención, demora de progreso, o tratamiento de una enfermedad y desorden que pueda ser inhibido mediante la inhibición de H MG-CoA-reductasa y/o mediante el potenciamiento de la secreción de insulina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo al hombre, que lo necesite, cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas de la composición que comprende cuando menos dos componentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de H MG-CoA-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) a) un potenciador de la secreción de insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: tolbutamida; clorpropamida; tolazamida; acetohexamida, glicopiramida; glibenclamida; gliclazida; 1 -butil-3-metanilurea; carbutamida; glibonurida; glipizída; gliquidona; glisoxepida; glibutiazol; glibuzol; glihexamida; glimidina; glipinamida; fenbutamida; tolilciclamida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, glimepirida, inhibidores DPP-IV, GLP1, GLP-1 (7-36); Gln.sup.9-GLP- 1(7-37); D-Gln.sup.9-GLP-1(7-37); acetil-Lys-sup.9-GLP-1 (7-37); Thr.sup.16-Lys.sup.18-GLP-1(7-37); y Lys.sup.18-GLP-1 (7-37), ó b) un sensibilizante a la insulina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1513519B1 (en) * 2002-06-03 2009-02-18 Novartis AG The use of substituted cyanopyrrolidines for treating hyperlipidemia
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
KR20180050427A (ko) * 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
CA2546793A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Novartis Ag Use of stating for the treatment of metabolic syndrome
EP1757287A4 (en) * 2004-05-11 2009-11-25 Kissei Pharmaceutical PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING LIPID METABOLISM DISORDERS
KR100648825B1 (ko) * 2005-02-22 2006-11-24 한국유나이티드제약 주식회사 당뇨병 환자의 동맥경화증 예방을 위한 혈당강하제, 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
CN101378745A (zh) * 2006-02-08 2009-03-04 学校法人久留米大学 含格列奈类的预防肝纤维化医药组合物
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PT2305263E (pt) * 2007-06-07 2012-10-22 Novartis Ag Formas amorfas estabilizadas de mesilato de imatinib
JP2011125218A (ja) * 2008-04-11 2011-06-30 Signpost Corp 糖尿病患者のフェニルアラニン誘導体系薬物感受性予測方法
CN102762209A (zh) * 2009-12-30 2012-10-31 有限公司公元前世界医药 包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013077819A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising nateglinide
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
TWI748945B (zh) * 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN109758429A (zh) * 2019-02-22 2019-05-17 安徽联谊药业股份有限公司 一种格列齐特缓释片及其制备方法
JP2023521388A (ja) * 2020-04-08 2023-05-24 ラトガース，ザ ステート ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 脂肪肝疾患に対する修飾キスペプチン受容体作用薬
CN114099520A (zh) * 2021-12-31 2022-03-01 中国药科大学 格列喹酮用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物的用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
TWI260321B (en) * 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU2336001A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b)
EP1125579A3 (en) * 2000-01-18 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Uses of agrp-melanocortin receptor binding modulating compounds
ATE362468T1 (de) * 2000-07-25 2007-06-15 Merck & Co Inc N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
AR030379A1 (es) * 2000-08-22 2003-08-20 Novartis Ag Combinaciones

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