DE69016541T2

DE69016541T2 - Nichtsprudelnde Ibuprofen-Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69016541T2
Application number: DE69016541T
Authority: DE
Inventors: Stuart Philip Gregory; Alexander James Jozsa; Robert Edmond Kaldawi
Original assignee: Roche Consumer Health Worldwide AG
Current assignee: Roche Consumer Health Worldwide AG
Priority date: 1989-09-13
Filing date: 1990-09-12
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2010-09-13
Also published as: NO903950L; PT95291B; FI904498A0; ATE117895T1; AU6243190A; AU638484B2; MY107096A; FI904498A7; NO903950D0; NZ235276A; NO176785B; IE66724B1; EP0418043B1; DE69016541D1; IE903254A1; GR3015844T3; DK0418043T3; EP0418043A1; HK83595A; PT95291A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft nicht schäumende wasserlösliche Zusammensetzungen, die Ibuprofen in Form eines wasserlöslichen Salzes davon enthalten. Insbesondere stellt die Erfindung wasserlösliche Zusammensetzungen der wasserlöslichen Ibuprofen-Salze zur Überdeckung unangenehmen Geschmacks bereit.
Ibuprofen (das heißt, 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure) ist ein bekanntes Arzneimittel mit analgetischer, entzündungshemmender und antipyretischer Wirkung. Es wird in breitem Maße als Alternative zu Aspirin (das heißt, Acetylsalicylsäure) und Paracetamol (das heißt, Acetaminophen) zur Schmerzbehandlung, wie Kopfschmerz, Zahnschmerzen und insbesondere in Verbindung mit Entzündungen, beispielsweise rheumatischer Erkrankung, verwendet. Ibuprofen ist jedoch wasserunlöslich und häufig ruft es nach Verabreichung in fester oder suspendierter Form Magenreizung hervor, insbesondere bei Dosierungen, die zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen erforderlich sind. Nur wenige Salze von Ibuprofen sind wasserlöslich und diese schließen Alkalimetallsalze und Aminosäuresalze ein. Lösungen von wasserlöslichen Ibuprofen- Salzen weisen jedoch einen unangenehm brennenden Geschmack auf und aus diesem Grund wurde ihre Verwendung im allgemeinen vermieden. Zahlreiche Versuche wurden unternommen, die Löslichkeit und den Geschmack von Ibuprofen, insbesondere in dessen freier Säureform, zu verbessern.
GB-A-2 189 994 offenbart, daß die geringe Wasserlöslichkeit von Ibuprofen durch Formulierung in eine schäumende Zusammensetzung, die aus 9 bis 17 Gew.-% Ibuprofen, 17 bis 33 Gew.-% Arginin oder einem Arginin-/Lysin-Gemisch, enthaltend bis zu 40 Gew.-% Lysin, 20 bis 35 Gew.-% Natrium- oder Kaliumbicarbonat und 25 bis 40 Gew.-% Natrium- oder Kaliumbitartrat besteht, überwunden werden kann. Die Anwesenheit von Arginin ist wesentlich und es scheint, daß das Ibuprofen in freier Säureform vorliegen muß. Insbesondere wird ausgeführt, daß Arginin- und Lysin-Salze von Ibuprofen nicht verwendet werden können, da sie nicht zur vollständigen Auflösung des Ibuprofens führen. Keine weiteren Ibuprofen-Salze werden angeführt.
EP-A-0 203 768 offenbart schäumende Zusammensetzungen eines vorvermischten Gemisches aus granuliertem Arzneimittel und schäumender Systemkomponente. Von dem Arzneimittel wird gefordert, daß es eine Teilchengröße von 100 bis 600 um aufweist und von der schäumenden Systemkomponente wird gefordert, daß sie eine Teilchengröße von 50 bis 600 um aufweist. Ibuprofen ist unter zahlreichen ausgewiesenen Arzneimitteln eingeschlossen und Natrium-, Kalium- und Ammoniumbicarbonat sind unter den ausgewiesenen Komponenten des schäumenden Systems eingeschlossen. Es gibt jedoch keine beispielhafte Erwähnung einer Ibuprofen enthaltenden Zusammensetzung und es gibt keinen Hinweis zur Verwendung von Ibuprofen-Salzen.
EP-A-0 228 164 offenbart schäumende Ibuprofen enthaltende Zusammensetzungen, die eine verbesserte Suspension von Ibuprofen oder einem Salz davon bereitstellen, wenn sie zu Wasser zugegeben werden. Die Zusammensetzung schließt ein pharmazeutisch verträgliches Tensid und ein pharmazeutisch verträgliches wasserunlösliches hydrophiles Polymer ein. Beispielhafte Polymere schließen Stärke und Derivate davon, Cellulose und Derivate davon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Alginsäure ein. Die bevorzugten Polymere sind mikrokristalline Cellulose und Croscarmellosenatrium. Ausgewiesene Basenkomponenten des Schäumungsmittelpaares schließen Natrium- und Kaliumbicarbonat ein. Die Mengen der Komponenten in dem Schäumungsmittelpaar werden im allgemeinen derart ausgewählt, daß der PH-Wert der sich ergebenden wässerigen Suspension unterhalb 7,0, vorzugsweise 3,0 bis 4,0, liegt. Freies Ibuprofen ist bevorzugt, jedoch wird auf die Verwendung des Natrium- oder Kaliumsalzes hingewiesen. Wenn das Ibuprofen in Form eines derartigen wasserlöslichen Salzes vorliegt reagiert das Salz mit der Säurekomponente des schäumenden Paares und veranlaßt Ibuprofen zur Ausfällung nach der Zugabe des Mittels zu Wasser.
GB-A-2 193 093 offenbart wasserlösliche Ibuprofen-Zusammensetzungen, enthaltend 33 bis 46 Gew.-% freies Ibuprofen, 34 bis 51 Gew.-% L-Arginin und 9 bis 29 Gew.-% Natriumbicarbonat. Das Mol-Verhältnis von L-Arginin zu Ibuprofen soll im Bereich von 1,1:1 bis 1,5:1 liegen und das Gewichtsverhältnis von Natriumbicarbonat zu Ibuprofen soll im Bereich von 0,25:1 bis 0,75:1 liegen. Bei der Würdigung des Standes der Technik weist GB-A-2 193 093 auf die gute Wasserlöslichkeit von Natriumibuprofen hin, lehrt jedoch gegen die Verwendung dieses Salzes in einer oralen Zubereitung. Insbesondere wird dort ausgeführt:
"Ibuprofen-Natriumsalz ist eines von wenigen Salzen mit guter Wasserlöslichkeit, ist jedoch für eine orale Zubereitung nicht besonders geeignet, da es Lösungen mit einem pH-Wert ergibt, der gastrointestinale Schädigung hervorruft."
Beispiel 13 von GB-A-2 193 093 offenbart ein Vergleichsgranulat, das Arginin-Ibuprofen (37 Gew.-%) , Natriumbicarbonat (10 Gew.-%) und Saccharose (46 Gew.-%) enthält. Das Mol-Verhältnis von Natriumbicarbonat zu Arginin-Ibuprofen beträgt 1,2:1. Unlösliches Ibuprofen wird nach Auflösung des Granulats in Wasser gebildet, was zur einer Zubereitung führt, von der berichtet wird, daß sie sowohl hinsichtlich des Geschmacks als auch der lokalen Tolerierbarkeit unannehmbar ist.
JP-A-63198620 offenbart nicht schäumende Ibuprofen- Mittel, die ein Antacidum und/oder ein schleimhautbedeckendes Mittel enthalten zur Verminderung der Gefahr von Verdauungsstörungen. Das Antacidum und/oder das schleimhautbedeckende Mittel schließen Natriumbicarbonat ein, jedoch werden keine Zusammensetzungen, die Natriumbicarbonat enthalten, beispielhaft angeführt. Es gibt außerdem keinen Hinweis zur Verwendung eines Ibuprofen-Salzes oder zur Geschmacksüberdeckung von Ibuprofen.
WO 89/03210 offenbart, daß klare, stabile und wohlschmeckende flüssige Ibuprofen-Zusammensetzungen erhalten werden können durch Dispersion und Suspendieren oder Auflösen von Ibuprofen oder Salzen oder Estern davon in einem wässerigen Medium, das eine Methylcellulose-Zusammensetzung enthält. Ein Aromamittel, insbesondere ein Süßungsmittel, kann zur Überdeckung des bitteren Geschmackes von Ibuprofen vorliegen. Insbesondere liegt ein Bicarbonat, vorzugsweise Kaliumbicarbonat, in dem wässerigen Medium vor, um die Dispersion des Ibuprofens zu unterstützen. Ein Aromamittel, insbesondere Saccharose, kann zur Überdeckung des Ibuprofen-Geschmackes zugegeben werden. Es gibt keinen Hinweis zur Verwendung eines Bicarbonats mit einem Ibuprofen-Salz oder auf nichtwässerige Zubereitungen, die sowohl Ibuprofen als auch Bicarbonat enthalten. In den Zusammensetzungen der Beispiele ist die Gewichtsmenge an Saccharose etwa das Fünffache von Kaliumbicarbonat, mit Ausnahme der Zusammensetzung von Beispiel 6, die kein Bicarbonat enthält. Die einzigen Mol-Verhältnisse von Bicarbonat zu Ibuprofen sind 1,2 (Beispiele 1, 4 und 5).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Einschluß von Natriumbicarbonat in ausreichender Menge in einer nicht schäumenden wasserlöslichen Zusammensetzung, die ein wasserlösliches Ibuprofen-Salz enthält, den Geschmack von Ibuprofen in einer wasserigen Lösung der Zusammensetzung überdeckt. Es wurde außerdem gefunden, daß Kaliumbicarbonat, jedoch nicht Ammoniumbicarbonat, als Alternative zu Natriumbicarbonat verwendet werden kann. Es wurde ebenfalls gefunden, daß das entsprechende Monohydrogenphosphat und dreibasige Citratsalze einen ähnlichen, jedoch weniger wirkungsvollen geschmacksüberdeckenden Effekt liefert.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine nicht schäumende wasserlösliche Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend ein wasserlösliches Ibuprofen-Salz, ausgewählt von Alkalimetallsalzen und Lysinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine geschmacksüberdeckende Verbindung enthält, die ausgewählt ist von Alkalimetallbicarbonaten, Alkalimetallmonohydrogenphosphaten und dreibasigen Alkalimetallcitraten, in einer ausreichenden Menge, um den Geschmack des Ibuprofen-Salzes bei der Auflösung der Zusammensetzung in Wasser zu überdecken.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Alkalimetallbicarbonaten, Alkalimetallmonohydrogenphosphaten und dreibasigen Alkalimetallcitraten zur Geschmacksüberdeckung eines wasserlöslichen Ibuprofen-Salzes in einer wässerigen Lösung davon bereitgestellt.
In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Geschmacksüberdeckung eines wasserlöslichen Ibuprofen-Salzes in einer wässerigen Lösung bereit durch Versetzen der Lösung mit einer geschmacksüberdeckenden Verbindung, ausgewählt von Alkalimetallbicarbonaten, Alkalimetallmonohydrogenphosphaten und dreibasigen Alkalimetallcitraten in einer geschmacksüberdeckenden Menge.
Gewöhnlich wird das Ibuprofen-Salz ein Kalium- oder vorzugsweise Natrium-Salz sein, obwohl andere wasserlösliche Ibuprofen-Salze, wie ein Aminosäure-, beispielsweise Arginin- oder Lysin-Salz, verwendet werden können. Falls erforderlich, kann das Salz in der wässerigen Lösung in situ gebildet werden.
Alkalimetallbicarbonate sind als geschmacksüberdekkende Verbindungen weitaus bevorzugter. Alkalimetallmonohydrogenphosphate und insbesondere dreibasige Citrate weisen eben falls einen signifikanten geschmacksüberdeckenden Effekt auf. Einbasige und zweibasige Alkalimetallcitrate und Alkalimetalldihydrogenphosphate sind unzureichend, da ihre pKa-Werte so niedrig sind, daß Ibuprofen zum Ausfällen in einer wässerigen Lösung der wasserlöslichen Ibuprofen-Salze veranlaßt wird. Alkalimetallcarbonate und dreibasige Phosphate können nicht verwendet werden, da in potentiell geschmacksüberdekkenden Mengen die erhaltene wässerige Lösung einen für die orale Verabreichung unannehmbar hohen pH-Wert aufweist.
Gewöhnlich ist das Alkalimetallanion der geschmacksüberdeckenden Verbindung Kalium oder vorzugsweise Natrium. Im Zusammenhang mit dieser Anwendung schließt der auf die geschmacksüberdeckende Verbindung angewandte Begriff "Alkalimetall" kein Ammonium ein. Die Verwendung von Ammoniumbicarbonat führt zu einer schlecht schmeckenden wässerigen Lösung.
Die erforderliche Menge an geschmacksüberdeckender Verbindung hängt von der Menge an in der Zusammensetzung vorliegendem Ibuprofen-Salz und dem Ausmaß, zu dem der Geschmack des Salzes überdeckt werden soll, ab. Gewöhnlich wird die geschmacksüberdeckende Verbindung in einem Gewichtsüberschuß des Ibuprofen-Salzes, berechnet als freies Ibuprofen, vorliegen. Bei Geschmacksüberdeckung durch Bicarbonate liegt das Mol-Verhältnis von Bicarbonat zu Ibuprofen-Salz in geeigneter Weise zwischen 1:4 und 12:1. Vorzugsweise beträgt das Mol- Verhältnis zwischen 3:4 und 9:1, insbesondere 4:1 und 9:1 für Natriumbicarbonat und 3:4 bis 9:2 für Kaliumbicarbonat. Im Fall von Geschmacksüberdeckung durch Alkalimetallmonohydrogenphosphate beträgt das Mol-Verhältnis von Monohydrogenphosphat zu Ibuprofen-Salz geeigneterweise zwischen 3:4 und 7:1. Vorzugsweise liegt das Mol-Verhältnis zwischen 5:2 und 6:1, insbesondere 5:2 bis 5:1 für das Dinatriumsalz und 7:2 und 6:1 für das Dikaliumsalz. Im Falle der Geschmacksüberdeckung durch dreibasige Alkalimetallcitrate liegt das Mol-Verhältnis von dem dreibasigen Citrat zu dem Ibuprofen-Salz in geeigneter Weise zwischen 1:3 und 3:1. Vorzugsweise liegt das Mol- Verhältnis zwischen 2:3 und 4:3, insbesondere 3:4 und 4:3 für das Trinatriumsalz und 2:3 bis 4:3 für das Trikaliumsalz.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung liegt gewöhnlich in Form eines freifließenden, geeigneterweise in einem Einheitsdosierungsbeutelchen enthaltenen Pulvers vor. Die Zusammensetzung könnte jedoch auch in anderer Form, wie als wasserlösliche Tablette, geeignet zur Auflösung in Wasser oder als Sirup, vorliegen. Im Falle einer festen wasserlöslichen Formulierung, wie eine Tablette, kann die Zusammensetzung eine geringe Menge eines schaumerzeugenden Paares zur Unterstützung der Dispersion der Tablette nach der Zugabe zu Wasser enthalten. Die Menge an schaumbildendem Paar liegt deutlich unter jener, die erforderlich ist für Zusammensetzungen, die als schäumende Zusammensetzungen klassifiziert werden, in denen eine anhaltende und wesentliche Kohlendioxidentwicklung vorgeht. Die Zusammensetzung kann auch übliche Additive enthalten, wie Süßungsmittel, beispielsweise Aspartam und/oder Cyclamate, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel und Füllmittel, beispielsweise Fructose, Sorbit, Dextrate oder Saccharose.
Einheitsdosierungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten gewöhnlich Ibuprofen-Salz in einer Menge, äquivalent zu einer üblichen oralen Einheitsdosierungsform von Ibuprofen, gewöhnlich 200 oder 400 mg (berechnet als freies Ibuprofen).
Die Erfindung wird durch die nachstehenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert. In den Beispielen war das Natrium-Ibuprofen, das Dihydratsalz (Molekulargewicht 264,3) und folglich, entsprechend 512 mg dieses Salzes, 400 mg Ibuprofen.

Beispiel 1

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen in Beutelchen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Natriumibuprofen Natriumbicarbonat Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 4,3:1)
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser und der beanstandbare Geschmack und der brennende Eindruck, der normalerweise mit Natrium-Ibuprofen verbunden ist, waren von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar.

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von nur 500 mg/Beutelchen Natriumbicarbonat und Erhöhung der Menge an Glucose auf 1500 mg/Beutelchen zur Kompensation dieser Abnahme. (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckender Verbindung: Ibuprofen-Salz = 3,1:1.) In diesem Fall war die erhaltene wässerige Lösung nicht annehmbar wie jene von Beispiel 1, war aber eine wesentliche Verbesserung gegenüber Zusammensetzungen, die kein Natriumbicarbonat enthielten. Der größte Teil des beanstandbaren Geschmackes war verschwunden, jedoch war noch ein brennender Eindruck nachweisbar.

Beispiel 3

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen in Beutelchen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Natriumibuprofen Natriumbicarbonat Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 8,6:1)
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser und der beanstandbare Geschmack und der brennende Eindruck, der normalerweise mit Natrium-Ibuprofen verbunden ist, waren von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von nur 350 mg/Beutelchen Natriumbicarbonat. (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen- Salz = 4,3:1.) Die erhaltene wässerige Lösung hatte einen Geschmack, der identisch war zu jenem von Beispiel 3; das heißt der brennende Eindruck, der normalerweise mit Natrium- Ibuprofen verbunden ist, war von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar.

Beispiel 5

Nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium-Ibuprofen-Formulierungen wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß die Menge an Natriumbicarbonat, die eingeschlossen war, 0, 81, 114, 175, 350, 525, 700, 1000, 1400 und 2000 mg/Beutelchen betrug.
(Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 0:1, 0,5:1, 0,7:1, 1,1:1, 2,2:1, 3,2:1, 4,3:1, 6,1:1, 8,6:1 beziehungsweise 12,3:1).
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser. Beim Schmecken der erhaltenen Lösungen wurde gefunden, daß das geringste Ausmaß an zugegebenem Natriumbicarbonat (das heißt 81 mg/Beutelchen) den brennenden Geschmack nicht völlig überdeckte. Außerdem führte das höchste Ausmaß (das heißt 2000 mg/Beutelchen), obwohl der Geschmack des Ibuprofen-Salzes überdeckt wurde, selbst einen unannehmbaren Geschmack ein. Optimale Geschmacksüberdeckung trat mit Bicarbonat, zugegeben bei 700 oder 1000 mg/Beutelchen, auf.

Beispiel 6

Nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium-Ibuprofen-Formulierungen wurden wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Abweichung, daß anstelle von Natriumbicarbonat 19, 58, 97, 136, 194, 427, 621, 834, 1183, 1668 und 2385 mg/Beutelchen Kaliumbicarbonat verwendet wurden.
(Die Mol-Verhältnisse geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz sind 0,1:1, 0,3:1, 0,5:1, 0,7:1, 1,0:1, 2,2:1, 3,2:1, 4,3:1, 6,1:1, 8,6:1 beziehungsweise 12,3:1)
Der Inhalt eines jeden Beutelchens löste sich leicht in 100 ml Wasser. Beim Schmecken der erhaltenen Lösungen wurde gefunden, daß das geringste Ausmaß an zugegebenem Kaliumbicarbonat (19 mg/Beutelchen) den brennenden Geschmack nicht überdeckte. Außerdem führten die höheren Ausmaße (das heißt 1668 mg/Beutelchen und darüber), obwohl sie den Geschmack des Ibuprofen-Salzes überdeckten, selbst einen unangenehmen Geschmack ein. Optimale Geschmacksüberdeckung trat bei Ausmaßen zwischen 136 mg/Beutelchen und 834 mg/Beutelchen auf.

Beispiel 7 (Vergleich)

Eine nicht schäumende trockenpulverisierte Natrium- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch in Beutelchen zu einem Äquivalent von 400 mg freiem Ibuprofen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Natriumibuprofen Ammoniumbicarbonat Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff
Der Inhalt eines jeden Beutelchens löste sich leicht in 100 ml Wasser. Ammoniumbicarbonat verlieh jedoch der wässerigen Lösung einen schlechten Geschmack.

Beispiel 8

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen in Beutelchen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Natriumibuprofen Trinatriumcitrat (Dihydrat) Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 1,1:1)
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser und der beanstandbare Geschmack, der normalerweise mit Natrium-Ibuprofen verbunden ist, war von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar. Es verblieb jedoch ein leicht brennender Eindruck.

Beispiel 9 (Vergleich)

Das Verfahren von Beispiel 8 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von entweder 1091 mg Dinatriumcitrat oder 1079 mg Mononatriumcitrat, jedoch fiel in jedem Fall Ibuprofen aus, wenn der Inhalt des Beutelchens in 100 ml Wasser gegeben wurde.

Beispiel 10

Nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium-Ibuprofen-Formulierungen wurden wie in Beispiel 8 hergestellt, mit der Abweichung, daß die Menge an Natriumcitrat, die eingeschlossen war, 200, 400, 600, 800, 1200, 1700, 2400 und 3400 mg/Beutelchen betrug. Das Dihydrat des Citratsalzes wurde verwendet. (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 0,4:1, 0,7:1, 1,1:1, 1,4:1, 2,1:1, 3,0:1, 4,2:1 beziehungsweise 6,0:1)
Der Inhalt eines jeden Beutelchens löste sich leicht in 100 ml Wasser. Beim Schmecken der erhaltenen Lösungen wurde gefunden, daß das geringste Ausmaß an zugegebenem Citrat (das heißt 200 mg/Beutelchen) den brennenden Geschmack nicht überdeckte. Außerdem führte das höchste Ausmaß (das heißt 3400 mg/Beutelchen), obwohl der Geschmack des Ibuprofen-Salzes überdeckt wurde, selbst einen unangenehmen Geschmack ein. Optimale Geschmacksüberdeckung trat auf, wenn das Citrat bei 400 oder 600 mg/Beutelchen zugegeben wurde.

Beispiel 11

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen in Beutelchen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Natriumibuprofen Natriummonohydrogenphosphat (wasserfrei) Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 2,5:1)
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser und der beanstandbare Geschmack, der normalerweise mit Natrium-Ibuprofen verbunden ist, war von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar war.

Beispiel 12

Nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium-Ibuprofen-Formulierungen wurden wie in Beispiel 11 hergestellt, mit der Abweichung, daß die Menge an Natriummonohydrogenphosphat, die eingeschlossen war, 250, 500, 750, 1000, 1500 und 2000 mg/Beutelchen betrug. Wasserfreies Phosphatsalz wurde verwendet. (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 0,9:1, 1,8:1, 2,7:1, 3,6:1, 5,5:1 beziehungsweise 7,3:1)
Der Inhalt eines jeden Beutelchens löste sich leicht in 100 ml Wasser. Beim Schmecken der erhaltenen Lösungen wurde gefunden, daß das geringste Ausmaß an zugegebenem Phosphat (das heißt 250 mg/Beutelchen) den brennenden Geschmack nicht überdeckte. Außerdem führte das höchste Ausmaß (das heißt 2000 mg/Beutelchen), obwohl der Geschmack des Ibuprofen-Salzes überdeckt wurde, selbst einen unangenehmen Geschmack ein. Optimale Geschmacksüberdeckung trat auf, wenn Phosphat mit 750 oder 1000 mg/Beutelchen zugegeben wurde.

Beispiel 13 (Vergleich)

Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 650 mg Mononatriumdihydrogenphosphat. Ibuprofen fiel aus, wenn der Inhalt des Beutelchens zu 100 ml Wasser gegeben wurde.

Beispiel 14 (Vergleich)

Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt unter Verwendung von 700 mg Trinatriumphosphat, jedoch wurde die erhaltene Lösung nicht abgeschmeckt, da der pH-Wert (12,1) oberhalb des Ausmaßes war (ca. 10,5), bei dem angenommen wird, daß eine Gefahr der Schädigung der Mundschleimhaut auftritt.
Entsprechende Zusammensetzungen, enthaltend Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxid, wurden ebenfalls nicht abgeschmeckt aufgrund des hohen pH-Wertes der erhaltenen wässerigen Lösung. Die für diese weiteren Zusammensetzungen relevanten Daten sind nachstehende: Salz mg/Beutelchen Lösungs-pH Natriumcarbonat Kaliumcarbonat Natriumhydroxid Kaliumhydroxid Ammoniumhydroxid
Im Gegensatz zu vorstehendem hatten die erhaltenen Lösungen der Beispiele 1, 6, 7, 8 und 11 nachstehende pH- Werte: Beispiel-Nr.

Beispiel 15

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Lysin- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen der nachstehenden Bestandteile zubereitet und das Gemisch in Beutelchen zu einem Äquivalent von 400 mg freiem Ibuprofen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Lysin-Ibuprofen Natriumbicarbonat Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff
(Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 4,3:1)
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser und der beanstandbare Geschmack, der normalerweise mit Lysin-Ibuprofen verbunden ist, war von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar. Somit überdeckt Natriumbicarbonat den brennenden Eindruck wirksam, der von Lysin-Ibuprofen hervorgerufen wird.

Beispiel 16 (Vergleich)

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Lysin- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch in Beutelchen gefüllt zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Lysin-Ibuprofen Dextrose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser. Lysin-Ibuprofen war vollständig in dem Wasser löslich. Nach Abschmecken gab die Lösung einen starken, leicht verzögerten (20 bis 30 Sekunden) brennenden Eindruck.

Beispiel 17

Ein Geschmacksversuch mit doppelter, mit Leerwert ausgeführter, vollständig zufälliger Überkreuzanordnung wurde mit 39 Probanden ausgeführt. Jeder Proband wurde gebeten, 50 ml jeder Kontrollösung und eine Testlösung nachstehender Zusammensetzung zu trinken: Bestandteil Kontrolle mg/50 ml Test mg/50 ml Natriumibuprofen Natriumbicarbonat Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 0 für die Kontrolle) und 4,3:1 für den Test)
Zwanzig der Probanden erhielten zuerst die Kontrollprobe und die übrigen 19 Probanden erhielten zuerst die Testprobe. Die Reihenfolge der Darreichung war zufällig und weder die Probanden noch die Leiter des Versuches wußten über die Identität der Proben. Zwei der Probanden, denen die Kontrollprobe zuerst gegeben wurde, fanden den Geschmack so unangenehm, daß sie die Fortsetzung des Tests nicht wünschten und somit wurden von diesen Probanden keine Daten erhalten.
Die Probanden wurden gebeten, die nachstehenden Parameter hinsichtlich des Geschmacks jeder Probe zu bewerten und ihre Bewertung auf einer visuell analogen Skala von 0 bis 124 mm Länge zu markieren:
(a) Geschmack beim Trinken,
(b) Nachgeschmack,
(c) Gesamtakzeptanz des Produkts.
Für Parameter (a) und (b) wurden die Probanden instruiert, nur die sensorische Intensität des Geschmackes und des Nachgeschmackes anstelle ihrer subjektiven Reaktion auf den Eindruck aufzuzeigen. Die subjektive Reaktion für das Produkt wurde separat dazu als Parameter (c) aufgezeichnet. Das Ergebnis des t-Testes für jeden Parameter war wie nachstehend: Parameter Wahrscheinlichkeit 95 % Vertrauensintervall
Es gab einige Schwankungen bei der Bewertung in Abhängigkeit, ob die Testprobe oder die Kontrolle zuerst genommen wurde. Es kann jedoch aus den relevanten Daten, die in der nachstehenden Tabelle I dargestellt sind, entnommen werden, daß die Abhängigkeit von der Reihenfolge nur für den Geschmack beim Trinken signifikant war.
Aus den Ergebnissen des vorstehend mitgeteilten Geschmacksversuchs wird deutlich, daß die Zugabe von Natriumbicarbonat zu der Kontrollösung von Natriumibuprofen zu einer signifikanten Verbesserung im Geschmack und der Gesamtakzeptanz des Produktes führte. Es ist besonders wichtig, zu beobachten, daß es eine Abnahme in der Stärke des wahrnehmbaren Nachgeschmacks gab. Tabelle 1 Kontrollprobe zuerst Testprobe zuerst Kontrolle Test Unterschied (a) Geschmack beim Trinken Meinung Standardabweichung (b) Nachgeschmack (c) Gesamtakzeptanz

Beispiel 18

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Arginin- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen in Beutelchen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Arginin-Ibuprofen Natriumbicarbonat Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Geschmacksmodifizierungsmittel (und Puffer) Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff (Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 4,3:1)
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser und der beanstandbare Geschmack, der normalerweise mit Arginin-Ibuprofen verbunden ist, war von den meisten Patienten in der erhaltenen Lösung im wesentlichen nicht nachweisbar. Somit überdeckte Natriumbicarbonat den brennenden Eindruck wirksam, der von Arginin-Ibuprofen hervorgerufen wurde.

Beispiel 19 (Vergleich)

Eine nicht schäumende, trockenpulverisierte Arginin- Ibuprofen-Formulierung wurde durch Zusammenmischen von nachstehenden Bestandteilen zubereitet und das Gemisch zu einem Äquivalent an 400 mg freiem Ibuprofen in Beutelchen gefüllt: Bestandteil mg/Beutelchen Zweck Arginin-Ibuprofen Glucose Natriumsaccharin Aroma von schwarzen Johannisbeeren gesamt Wirkstoff Füllstoff Süßungsmittel Aromastoff
Der Inhalt von jedem Beutelchen löste sich leicht in 100 ml Wasser. Arginin-Ibuprofen war vollständig in dem Wasser löslich. Nach Abschmecken gab die Lösung einen starken, leicht verzögerten, signifikant brennenden Eindruck.

Beispiel 20

Nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium-Ibuprofen-Formulierungen wurden wie in Beispiel 8 hergestellt, mit der Abweichung, daß anstelle von Trinatriumcitrat 125, 251, 440, 691, 880, 1320, 1885, 2639 und 3771 mg/Beutelchen Kaliumcitratmonohydrat verwendet wurden.
(Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung zu Ibuprofen-Salze = 0,2:1, 0,4:1, 0,7:1, 1,1:1, 1,4:1, 2,1:1, 3,0:1, 4,2:1 beziehungsweise 6,0:1.)
Der Inhalt eines jeden Beutelchens löste sich leicht in 100 ml Wasser. Beim Abschmecken der erhaltenen Lösungen wurde gefunden, daß das geringste Ausmaß an zugegebenem Citrat (das heißt 125 mg/Beutelchen) den brennenden Geschmack nicht überdeckte. Außerdem führte das höhere Ausmaß (das heißt 1885 mg/Beutelchen und darüber), obwohl der Geschmack des Ibuprofen-Salzes überdeckt wurde, selbst einen unangenehmen Geschmack ein. Optimale Geschmacksüberdeckung trat auf, wenn Citrat in Ausmaßen zwischen 440 und 1320 mg/Beutelchen zugegeben wurde.

Beispiel 21

Nicht schäumende, trockenpulverisierte Natrium-Ibuprofen-Formulierungen wurden wie in Beispiel 11 zubereitet, mit der Abweichung, daß anstelle von Natriummonohydrogenphosphat 101, 169, 304, 607, 911, 1215, 1822 und 2463 mg/Beutelchen Kaliummonohydrogenphosphat verwendet wurde.
(Mol-Verhältnis geschmacksüberdeckende Verbindung: Ibuprofen-Salz = 0,3:1, 0,5:1, 0,9:1, 1,8:1, 2,7:1, 3,6:1, 5,4:1 beziehungsweise 7,3:1.)
Der Inhalt eines jeden Beutelchens löste sich leicht in 100 ml Wasser. Beim Abschmecken der erhaltenen Lösungen wurde gefunden, daß das geringste Ausmaß an zugegebenem Phosphat (das heißt 101 mg/Beutelchen) den brennenden Geschmack nicht überdeckte. Außerdem führte das höchste Ausmaß (das heißt 2000 mg/Beutelchen), obwohl der Geschmack des Ibuprofen-Salzes überdeckt wurde, selbst einen nicht annehmbaren Geschmack ein. Optimale Geschmacksüberdeckung trat auf, wenn Phosphat in Ausmaßen zwischen 1215 und 1822 mg/Beutelchen zugegeben wurde.

Claims

1. Nicht schäumende wasserlösliche Zusammensetzung umfassend ein wasserlösliches Ibuprofensalz ausgewählt von Alkalimetallsalzen und Lysinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine geschmacksüberdeckende Verbindung enthält, die ausgewählt ist von Alkalimetallhydrogencarbonaten, Alkalimetallmonohydrogenphosphaten und dreibasischen Alkalimetallcitraten in einer ausreichenden Menge, um den Geschmack des Ibuprofensalzes bei Auflösung der Zusammensetzung in Wasser zu überdecken.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung ein Alkalimetallhydrogencarbonat ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung Natriumhydrogencarbonat, Mononatriumphosphat oder Trinatriumcitrat ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung Natriumhydrogencarbonat ist.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Ibuprofensalz ein Alkalimetallibuprofensalz ist.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung ein Alkalimetallhydrogencarbonat ist und in einem Molverhältnis von 1:4 bis 12:1 in bezug auf das Ibuprofensalz vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Alkalimetallhydrogencarbonat in einem Molverhältnis von 3:4 bis 9:1 in bezug auf das Ibuprofensalz vorhanden ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung ein Alkalimetallmonohydrogenphosphat ist und in einem Molverhältnis von 3:4 bis 7:1 in bezug auf das Ibuprofensalz vorhanden ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin das Monohydrogenphosphat in einem Molverhältnis von 5:2 bis 6:1 in bezug auf das Ibuprofensalz vorhanden ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung ein dreibasisches Alkalimetallcitrat ist und in einem Molverhältnis von 1:3 bis 3:1 in bezug auf das Ibuprofensalz vorhanden ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das dreibasische Citrat in einem Molverhältnis von 2:3 bis 4:3 in bezug auf das Ibuprofensalz vorhanden ist.

12. Wäßrige Lösung, die erhalten wird durch Auflösen einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Wasser.

13. Verwendung eines Alkalimetallhydrogencarbonats, Alkalimetallmonohydrogenphosphats oder eines dreibasischen Alkalimetallcitrats zur Überdeckung des Geschmacks eines wasserlöslichen Ibuprofensalzes in einer nicht schäumenden wäßrigen Lösung davon.

14. Verwendung nach Anspruch 13, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung und/oder das Ibuprofensalz wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert sind.

15. Verfahren zur Überdeckung des Geschmacks eines wasserlöslichen Ibuprofensalzes in einer nicht schäumenden wäßrigen Lösung davon durch Einarbeiten einer geschmacksüberdeckenden Menge eines Alkalimetallhydrogencarbonats, Alkalimetallmonohydrogenphosphats oder eines dreibasischen Alkalimetallcitrats in besagte Lösung.

16. Verfahren nach Anspruch 15, worin die geschmacksüberdeckende Verbindung und/oder das Ibuprofensalz wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert sind.