WO2006084547A1

WO2006084547A1 - Biguanid enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: WO2006084547A1
Application number: PCT/EP2006/000382
Authority: WO
Inventors: Bjoern Colin Kahrs
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2005-02-11
Filing date: 2006-01-18
Publication date: 2006-08-17
Also published as: DE102005006539A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer mindestens ein Biguanid und/oder dessen Salz enthaltenden Zusammensetzung mit verbesserten Geschmackseigenschaften.

Description

Biguanid enthaltende Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft mindestens ein Biguanid enthaltende Zusammensetzungen mit verbesserten Geschmackseigenschaften sowie Verfahren zu ihrer Verwendung und Herstellung. Die Zusammensetzungen kann zur Prophylaxe und Behandlung des Diabetes Mellitus, insbesondere des Typ 2 eingesetzt werden.

Biguanide sind orale Antidiabetika, die u.a. zur Behandlung des Diabetes mellitus, insbesondere des NIDDM (non insulin dependent diabetes mellitus oder Typ-2 Diabetes) verwendet werden. Metformin, ein 1 ,1- Dimethylbiguanid, ist z.B. unter der Bezeichnung Glucophage im Handel und reduziert den Blutzuckerspiegel schwerpunktmäßig durch Hemmung der hepatischen Gluconeogenese sowie durch Reduktion der Glucoseresorption und durch Verringerung der peripheren Insulinresistenz. Metformin stimuliert nicht die Insulinfreisetzung aus den ß-Zellen in der Bauchspeicheldrüse, sondern verbessert die Sensibilität des Gewebes für Insulin. Zusätzlich reduziert Metformin den Lipid- und Cholesterinspiegel im Serum.

Biguanide und/oder seine Säureadditions-Salze weisen äußerst unangenehme, bittere Geschmackseigenschaften auf und werden in der Regel in hohen Dosierungen verabreicht. Um die Einnahme von Biguaniden zu erleichtern sind flüssige Formulierungen oder in Flüssigkeit suspendierbare oder lösliche Formulierungen vorteilhaft. Insbesondere bei diesen Formulierungen aber auch bei den herkömmlichen z.B. überzugslosen festen Darreichungsformen wie z.B. Tabletten, ist die Maskierung des unangenehmen und bitteren Geschmacks von Biguaniden erforderlich.

Es ist aus EP1082109 bekannt, dass Zubereitungen, die ein Biguanid sowie eine organische Säure enthalten, in Lösung bei bestimmten pH-Werten einen besseren, insbesondere weniger bitteren Geschmack aufweisen als vergleichbare Zubereitungen ohne organische Säure. Der jeweilige pH-Wert wird in der EP1082109 durch Zusatz von Natriumhydroxid erreicht. Obwohl nach dem Stand der Technik Biguanid enthaltende Zubereitungen mit verringerten bitteren Geschmackseigenschaften hergestellt werden können, führt die Einstellung des pH-Wertes nach EP1082109 mit einem Alkalihydroxid, bei der die Alkali-Salze der jeweiligen organischen Säure gebildet werden, häufig zu Lösungen mit unakzeptablem, oftmals salzigem Geschmack, insbesondere wenn ein Säureadditions-Salz eines Biguanids eingesetzt wird. Dies ist unerwartet, da die Alkali-Salze der organischen Säuren allein in der Regel keinen nachteiligen Geschmack verursachen. Insbesondere in Gegenwart höherer Konzentrationen der Alkalisalze treten bei gleichbleibendem pH-Wert deutliche geschmackliche Nachteile auf. Es besteht daher immer noch ein Bedarf an Biguanid enthaltenden Formulierungen, die eine verbesserte Maskierung der negativen geschmacklichen Eigenschaften von Biguaniden ermöglichen.

Überraschender weise zeigt sich, dass man eine mindestens ein Biguanid und/oder dessen Säureadditions-Salz enthaltende Zusammensetzung mit verbesserten Geschmackseigenschaften und insbesondere ohne ausgeprägt salzartigen Geschmack herstellen kann, wenn die Zubereitung ein Calciumsalz einer organischen Säure, ein Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder deren Gemische enthält. Es zeigt sich außerdem, dass eine weitere Verringerung der durch das Biguanid und/oder dessen Säureadditions-Salz verursachten bitteren Geschmackseigenschaften erzielt werden kann, wenn die Zubereitung zusätzlich eine organische Säure, Phosphorsäure und/oder deren saure Salze, insbesondere eine organische Säure oder deren saures Salz enthält.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer mindestens ein Biguanid und/oder dessen Säureadditions-Salz enthaltenden Zusammensetzung mit verbesserten Geschmackseigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich ein Calciumsalz einer organischen Säure, ein Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder deren Gemische enthält und gegebenenfalls mit einer organischen Säure, Phosphorsäure und/oder deren saure Salze versetzt wird. Weiterer Gegenstand sind Zusammensetzungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Gegenstand der Erfindung sind auch erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die als Braustabletten oder-pulver eingesetzt werden können. Diese enthalten vorzugsweise Calciumcarbonat als Kohlendioxidquelle. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, Brausetabletten oder -pulver sind bevorzugt im wesentlichen Natrium- oder Alkali-frei.

Vor- und nachstehend umfasst der Ausdruck „Biguanid" vorzugsweise Biguanidderivate der Formel I

worin R¹ und R² unabhängig voneinander H, oder ein organischer Rest, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder Phenethyl und A und B entweder jeweils NH oder zusammen N-CHR³-N bedeuten, wobei R³ eine der für R¹ angegebenen Bedeutungen aufweist, sowie deren Säure- Additionssalze, Tautomere, Solvate wie z.B. Hydrate, Enantiomere und deren Mischungen in allen Verhältnissen. Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R¹ und R² gleichzeitig Methyl bedeuten. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin A und B gleichzeitig NH oder zusammen NCH(CHs)N bedeuten. Besonders bevorzugt wird als Biguanid Metformin (engl. N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamid) oder seine Säure-Additionssalze verwendet. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind S(-) und R(+)-5,6-dihydro-4-dimethylamino-2-imino-6- methyl-1 ,3,5-triazin oder deren Säure-Additionssalze.

Die Biguande werden bevorzugt als Säureadditionssalze eingesetzt. Diese werden vorzugsweise durch Addition der folgenden Säuren gebildet: Chloroder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, insbesondere Carbonsäuren, wie z.B. die Fumarsäure und Bernsteinsäure, bevorzugt mit der Stöchiometrie von 1 zu 1 und 1 zu 2 (Säure zu Biguanid). Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride oder Hydrobromide, insbesondere die Hydrochloride der Biguande. Ganz besonders bevorzugt wird Metformin Hydrochlorid eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Metformin Hydrochlorid enthaltenden Zusammensetzungen werden in Mengen verabreicht, die sich an bekannten Dosierungen von Metformin Hydrochlorid orientieren. Im Allgemeinen sind dies 500 bis 3000 mg tägliche Dosen. Für andere Säureadditionssalze des Metformins gilt entsprechendes.

Calciumcarbonat wird vorzugsweise in feiner Verteilung, insbesondere in präzipitierter (precipitated Calciumcarbonate, PCC) micronisierter oder spühgetrockneter Form verwendet.

Calciumsalze organischer Säuren sind bevorzugt Carbonsäuresalze. Insbesondere sind dies Calciumacetat, -citrat (mono-, di- und/oder tribasisch), -glubionat, -gluceptat, -gluconat, -lactat, -lactat-Gluconat (Mischsalz), -tartrat (mono- und/oder dibasisch), -ascorbat, -fumarat, -maleat, -malat, -adipat oder deren Gemische. Besonders bevorzugt sind Calciumsalze der Citronensäure oder Weinsäure, insbesondere deren saure Calciumsalze, insbesondere der Stöchiometrie 1 zu 1 oder 1 zu 2 (Calcium zu Citronensäure) bzw. 1 zu 1 (Weinsäure). Es können auch organische Sufonate oder Sulfate als Calciumsalz verwendet werden. Als Calciumphosphat kommen mono-, di- und/oder tribasische Phosphate aber auch Calciumglycerophosphat in Frage. Calciumphosphat wird auch bevorzugt als saures Salz der Phosphorsäure verwendet. Besonders bevorzugt sind saure Calciumsalze.

Als organische Säuren kommen bevorzugt Carbonsäuren in Frage. Vorzugsweise sind dies Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, Glucuronsäure, Adipinsäure oder deren Gemische. Besonders bevorzugt sind mehrbasige Carbonsäuren, wie Citronensäure oder Weinsäure. Citronensäure kommt vorzugsweise in wasserfreier Form zur Anwendung, kann aber auch als Hydrat eingesetzt werden.

Als saure Salze der organischen Säure oder Phosphorsäure sind alle Salze der oben genannten Carbonsäuren oder der Phosphorsäure bevorzugt, die in wässriger Lösung einen pH-Wert erzeugen, der kleiner ist als 7. Dies sind insbesondere Salze der mehrbasigen Säuren, die lediglich ein oder zwei Wasserstoffionen gegen ein Alkali- oder Erdalkaliionen, bevorzugt Calcium- aber auch Magnesiumionen ausgetauscht haben und noch mindestens ein, bevorzugt zwei oder mehr acide Gruppen tragen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen vorzugsweise ein molares Verhältnis von Biguanid und/oder dessen Säureadditions-Salz zu Calciumionen von etwa 0,1 zu 1 bis etwa 3 zu 1 auf, bevorzugt von etwa 0,2 zu 1 bis etwa 2 zu 1 und insbesondere bevorzugt etwa 0,4 zu 1 bis etwa 1 ,2 zu 1.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch eine organischen Säure, Phosphorsäure und/oder ein saure Salze enthalten. Insbesondere können sie eine bei Raumtemperatur feste organische Carbonsäure oder saures Calciumphosphat enthalten. Ganz besonders bevorzugt enthalten sie eine bei Raumtemperatur feste Carbonsäure aus der oben genannten bevorzugten Gruppe, insbesondere Citronensäure, Sofern die Zusammensetzung eine Säure oder ein saures Salz enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von Metformin zur organischen Säure, Phosphorsäure und/oder saurem Salz 1 zu etwa 0,01 bis 1 zu etwa 50. Vorzugsweise beträgt der pH-Wert der wässrigen Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Zusammensetzung etwa 2 bis etwa 8, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6,5 und insbesondere etwa 3,5 bis etwa 6.

Dabei sind solche Zusammensetzungen bevorzugt, die einen möglichst geringen Alkaliionen-Gehalt und insbesondere Natriumionen-Gehalt aufweisen. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von Alkaliionen und insbesonder Natriumionen zu Biguanid, das kleiner ist als etwa 2 zu 1 , bevorzugt kleiner als etwa 1 zu 1 und insbesondere kleiner als etwa 0,5 zu 1. Besonders bevozugte Zusammensetzungen sind im wesentlichen frei von Alkaliionen und insbesondere Natriumionen.

Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie z.B. des Diabetes Mellitus, vorzugsweise des Typ 2, sowie zur Beeinflussung des Lipidspiegels, sowie aller weiteren, durch Metforminhydrochlorid behandelbaren Zustände. Dabei können auch die bekannten mit Biguaniden, bevorzugt mit Metformin in Kombination verwendeten Arzneimittel zusammen mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen verabreicht werden. Bevorzugt geschieht dies durch Kombinationsformulierungen, die die weiteren Arzneimittel, vorzugsweise leicht wasserlösliche Arzneimittel, zusätzlich in der Zubereitung enthalten. Bevorzugt sind für solche Kombinationen oder Kombinationsformulierungen Antidiabetika, den Lipid-Stoffwechsel beeinflussende Wirkstoffe sowie Blutdruck und Herztätigkeit beeinflussende Wirkstoffe. Besonders bevorzugt sind Insulinsecretagogues wie z.B. Sulfonylharnstoffe, Insulinsensitizer wie z.B. Thiazolidindione, Glinide, alpha- Glucosidase Inhibitoren oder Insulin. Insbesondere sind in den erfindungsgemäßen Kombinationen mit den erfindungsgemäßen Kohlendioxid-Addukten die folgenden antidiabetischen Wirkstoffe bevorzugt: Guarmehl, Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepirid, Gliclazid, Glipizid, Glibomurid, Gliquidon, Glisoxepid, Acarbose, Linoglirid, Nateglinid, Octreotid, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon, Troglitazon, Vaglibose sowie Insulin und seine Derivate. Sofern Wirkstoffe die zusammen mit den Kohlendioxid- Addukten der Verbindungen der Formel I formuliert werden sollen, schlecht oder nicht ausreichend wasserlöslich sind, kann es vorteilhaft sein, der Formulierung Lösungsvermittler zuzusetzen, so dass eine ausreichende Lösung der Wirkstoffe erzielt wird. Bevorzugt werden hierfür Laurylsulfate wie z.B. Magnesium- oder Natriumlaurylsulfat.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen oftmals eine bessere Verträglichkeit auf, als ähnliche Zusammensetzungen, die kein Calciumsalz enthalten. Dies drückt sich durch geringere Neigung zu gastrointestinalen Störungen, wie z. B. Diarrhoe, aus.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher auch ein Verfahren zur Verminderung von durch Biguanide oder deren Säureadditionssalze wie z. B. Metformin Hydrochlorid, verursachten gastrointestinalen Störungen, durch gleichzeitige oder begleitende Verabreichung von Calciumsalzen. Die Calciumsalze werden dazu in Mengen und Verhältnissen zum Biguanid eingesetzt wie für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beschrieben. Bevorzugt sind hierbei tägliche Mengen von etwa 400 bis etwa 3000 mg Calcium-Ionen, insbesondere etwa 500 bis etwa 1700 mg und besonders bevorzugt etwa 800 bis etwa 1200 mg.

Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Calciumcarbonat enthaltenden Zubereitungen geeignet zur Herstellung von Brausetabletten oder -pulvern, bevorzugt von solchen, die keine oder nur geringe Konzentrationen an Alkalimetallionen, insbesondere Natriumionen enthalten. Brausetabletten oder -pulver des Standes der Technik weisen in der Regel eine Basenkomponente als Kohlendioxid-Quelle auf und eine Säurekomponente, die die Freisetzung des Kohlendioxids aus den Basenkomponenten bewirkt, wenn die Formulierung mit Wasser in Kontakt gebracht wird. Derartige Präparate weisen gegenüber anderen üblichen Dosierungsformen eine Reihe von bekannten Vorteilen auf. Eine umfassende Darstellung kann z.B. Mohrle, R., Effervescent Tablets. In: Pharmaceutical Dosage Forms, Vol.1 (H. A. Liebermann und L. Lachman, eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, 1980, pp. 225-255 und Sendall, R.E. J., Staniforth, J.N., Rees, J.E. Pharm. J., 230: 289-294 (1983) entnommen werden, die hiermit als Referenz eingeführt werden.

In den erfindungsgemäßen Brausetabletten oder -pulvern wird Calciumcarbonat bevorzugt als alleinige Kohlendioxid-Quelle verwendet. Es ist ebenfalls möglich, geringe Anteile anderer gebräuchlicher Kohlendioxid- Quellen einzusetzen.

Das molare Verhältnis von Calciumcarbonat der Verbindungen der Formel I zu den jeweiligen Säurekomponenten ist in der Regel abhängig von der Art der Säurekomponente. Bei einer einbasigen Säure wird ein Verhältnis von etwa 1 zu 6 bis etwa 1 zu 2,4, bevorzugt von etwa 1 zu 6 bis etwa 1 zu 2,4 und insbesondere von etwa 1 zu 4 bis etwa 1 zu 2,8 bevorzugt (Calciumcarbonat zur Säure). Für zwei- bzw. dreibasige Säuren wird in der Regel die Hälfte bzw. ein Drittel der Säuremenge der einbasigen Säuren bevorzugt. Für mehrbasige Säuren gilt entsprechendes. Insbesondere wird Calciumcarbonat zu dreibasigen Säuren wie Citronensäure bevorzugt im molaren Verhältnis von etwa 0,5 zu 1 bis etwa 1 ,5 zu 1 und besonders bevorzugt von etwa 0,6 zu 1 bis etwa 1 ,3 zu 1 eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist dabei ein molares Verhältnis von etwa 0,7 zu 1 bis etwa 0,8 zu 1 (Calciumcarbonat zur dreibasigen Säure).

Die erfindungsgemäßen Brausetabletten und -Pulver werden je nach aufzulösender Masse vorzugsweise in etwa 30 bis etwa 300 ml Wasser, besonders bevorzugt in etwa 100 bis 250 ml Wasser aufgelöst, bevor sie dem Patienten verabreicht werden. Es ist jedoch auch möglich, die Tabletten oder Pulver direkt ohne vorherige Auflösung z.B. im Mund des Patienten aufzulösen.

Als weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Brausetabletten und -pulver ist die kurze Auflösungszeit zu nennen, die insbesondere von solchen Brausetabletten und -pulvern nicht erwartet werden kann, die lediglich relativ schwer lösliches Calciumcarbonat als Kohlendioxid-Quelle enthalten. Dies kann möglicherweise auf den großen Anteil an leicht löslichem Biguanid und/oder dessen Säureadditions-Salz, wie z.B. Metformin-Hydrochlorid zurückgeführt werden. Somit sind in der Regel auch nur geringe Mengen von entsprechenden Hilfsstoffen erforderlich.

Weiterhin weisen die lediglich Calciumcarbonat als Kohlendioxid-Quelle enthaltenden Brausetabletten und -pulver eine hohe Stabilität auch bei hohen Luftfeuchtigkeiten auf, so dass eine lange Lagerzeit ermöglicht wird.

Die Zusammensetzungen können als Feststoff, in gelöster oder suspendierter Form vorliegen. Feste Zubereitungen können auch durch Wasserentzug aus Lösungen gewonnen werden, die die Bestandteile der Zubereitung enthalten.

Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Bindemittel und Granuliermittel, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP), Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, Gleitmittel, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbenzoate, micronisiertes PEG 4000 oder PEG 6000 sowie Magnesiumlaurylsulfat, Geschmacksstoffe wie z.B. Citronenaroma., Farbstoffe und Süßstoffe, wie z. B. Natrium- oder Calziumcyclamat, Natrium- oder Calziumcyclamatsaccharinat, Sacharin-Natrium oder -Calcium oder Aspartam oder weitere Hilfsstoffe wie z.B. Lactose, HMPC (Hydroxymethylpropylcellulose) Simethicon, Methyl- oder Ethylcellulose, Siliciumdioxid, Titanadioxid oder Sorbinsäure. Erfindungsgemäße Brausetabletten enthalten diese üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe sofern sie wasserlöslich sind zusätzlich zu Calciumcarbonat und der Säurekomponente. Brausepulver setzen sich analog zusammen und werden durch einfache Mischung der fein gemahlenen Komponenten gewonnen, wobei in der Regel auf Gleitmittel und Bindemittel verzichtet werden kann. Besonders bevorzugt sind solche Zubereitungen, die ganz oder weitestgehend ohne Hilfs- und Zusatzstoffe auskommen.

Die Bereitstellung erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erfolgt bevorzugt in Form von festen Darreichungsformen wie z.B. Tabletten, die analog zu den Methoden hergestellt werden, die für die Herstellung von herkömmlichen Zusammensetzungen bekannt und geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Tabletten und Brausetabletten enthalten vorzugsweise 500 mg, 750 mg oder 1000 mg Metformin Hydrochlorid, können aber auch geringere oder höhere Mengen enthalten. Sofern andere Säureadditionsalze des Metformins verwendet werden, gilt entsprechendes. Dabei können Trockengranulierungs- oder Feuchtgranulierungsmethoden angewendet werden. Zur besseren Tablettierbarkeit können die einzelnen Bestandteile bevorzugt zunächst unter Wasserausschluß granuliert werden. Es ist ebenfalls möglich, die Tablettiermassen ohne vorherige Granulierung direkt zu verpressen (direct compression), wobei wasserlösliche Bindemittel vorteilhaft sein können, insbesondere Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglycol 6000 (Macrogol 6000) vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 0.5 bis etwa 5 %. Sofern feucht granuliert wird, kann ein Verfahren angewendet werden, bei dem im Wesentlichen wasserfreie Granulierungsflüssigkeiten wie z.B. Ethylacetat oder höhere Alkohole, in denen das Kohlendioxid-Addukt und die jeweilige Säure-Komponente und der größte Teil der restlichen Hilfsstoffe nicht oder fast nicht löslich sind, eingesetzt werden. Die Granulierungsflüssigkeit wird in einem geeigneten Mischer langsam zur Mischung der Formulierungskomponenten gegeben und einheitlich vermischt. Gegebenenfalls erforderliche Bindemittel können bereits in der Mischung der Komponenten vor Zugabe der Granulierungsflüssigkeit enthalten sein. In der Granulierungsflüssigkeit lösliche Komponenten, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, können in der Granulierungsflüssigkeit gelöst werden bevor es zur Mischung der restlichen Komponenten gegeben wird. Nach Trocknung und Vermahlung der Tablettiermasse erfolgt die Tablettierung auf einer Tablettenpresse. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch Direktverpressung ohne Granulierungsschritt in Form von Tabletten oder Brausetabletten erhalten. Die Tabletten können nach der Verpressung gegebenenfalls in einer Beschichtungseinrichtung mit einem Schutzfilm, z.B. bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, überzogen werden.

Nachfolgend soll die Erfindung durch Ausführungsbeispiele verdeutlicht werden, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiel 1:

100 g Polyvinylpyrrolidon in 200 g Wasser werden mit 500,00 g Metformin Hydrochlorid, 600,00 g Calciumcarbonat und 120,00 g mikrokristalline Cellulose in ein einem Gruanulator vermischt. Das Granulat wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 1 mm extrudiert und in einem Fluidbett- Trockner getrocknet. Die erhaltene Mischung wird mit 5,0 g Magnesiumstearat gemischt, wodurch ein tablettierfähiges Granulatgemisch erhalten wird. Auf einer handelsüblichen Tablettenpresse werden daraus Tabletten hergestellt, die je 500 mg Metformin Hydrochlorid enthalten.

Beispiel 2:

Eine Mischung von 500,00 g Metformin Hydrochlorid, 1550,00 g Calciumlactat, 425 g Milchsäure und 20 g Citronenaroma wird mit Wasser bis zu einem Volumen von 10 I aufgefüllt und gelöst.

Beispiel 3: Eine Mischung von 500,00 g Metformin Hydrochlorid, 2950,00 g Monocalciumcitrat und 20 g Citronenaroma wird als trockenes Pulver in Einzeldosen zu je 500 mg Metformin Hydrochlorid bereitgestellt.

Beispiel 4:

Eine Mischung von 500,00 g Metformin Hydrochlorid, 1150,00 g Tricalciumcitrat, 887 g Citronensäure und 20 g Citronenaroma wird mit Wasser bis zu einem Volumen von 10 I aufgefüllt und gelöst.

Beispiel 5:

Eine Zubereitung enthaltend 1000 g Metformin Hydrochlorid, 1000 g Calciumcarbonat und 2500 g Citronensäure sowie 100 g einer Mischung von Aspartam, Lactose, Macogol 6000, Polyvidon , Saccharin-Natrium, Simethicon-Emulsion und Zitronenaroma wird nach üblichen Methoden hergestellt und zu Braustabletten verpresst, die je 1000 mg Metformin Hydrochlorid enthalten.

Beispiel 6:

Eine Zubereitung enthaltend 1000 g Metformin Hydrochlorid, 1000 g Calciumcarbonat und 3300 g Citronensäure sowie 100 g einer Mischung von Aspartam, Lactose, Macogol 6000, Polyvidon , Saccharin-Natrium, Simethicon-Emulsion und Zitronenaroma wird nach üblichen Methoden hergestellt und zu Braustabletten verpresst, die je 1000 mg Metformin Hydrochlorid enthalten.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer mindestens ein Biguanid und/oder dessen Salz enthaltenden Zusammensetzung mit verbesserten Geschmackseigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich ein Calciumsalz einer organischen Säure, ein Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder deren Gemische enthält und gegebenenfalls mit einer organischen Säure, Phosphorsäure und/oder deren saure Salze versetzt wird.

2. Zusammensetzung erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 1.

3. Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Biguanid und/oder dessen Salz, sowie ein Calciumsalz ausgewählt aus dem Calciumsalz einer organischen Säure, einem Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder deren Gemische.

4. Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Biguanid und/oder dessen Salz zu Calcium im jeweiligen Calciumsalz etwa 0,1 zu 1 bis etwa 3 zu 1 beträgt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine organischen Säure, Phosphorsäure und/oder deren saure Salze enthalt.

6. Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Biguanid und/oder dessen Säureadditionssalz zur organischen Säure, Phosphorsäure und/oder deren saure Salze 1 zu etwa 0,01 bis 1 zu etwa 50 beträgt.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ihre etwa 1 %ige wässrige Lösung (w/w) oder Suspension einen pH-Wert von etwa 2 bis etwa 7 aufweist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Säure eine mehrbasige Säure verwendet wird.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Säure Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Adipinsäure oder deren Gemische verwendet werden.

10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Biguanid Metformin verwendet wird.

11. Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Metformin als Hydrochlorid verwendet wird.

12. Zubereitungen nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen frei von Natrium sind.

13. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 5 bis 12 zur Herstellung von Brausetabletten oder -pulvern, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung Calciumcarbonat sowie eine organische Säure, deren saures Salz oder ein saures Phosphat enthält.

14. Verwendung von Calciumsalzen einer organischen Säure, Calciumphosphaten, Calciumcarbonat oder deren Gemische zur Maskierung des unangenehmen Geschmacks von Biguaniden in einer oralen Formulierung.

15. Methode zur Behandlung von durch Biguanide oder deren Säureadditionssalze verursachten gastrointestinalen Störungen dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten Calciumsalze verabreicht wurden.