KR20040032918A

KR20040032918A - 팽창 가능한 위 정지 장치

Info

Publication number: KR20040032918A
Application number: KR10-2004-7002254A
Authority: KR
Inventors: 에이레스제임스더블유.
Original assignee: 더 스테이트 오브 오레곤 액팅 바이 앤드 쓰루 더 스테이트 보드 오브 하이어 에쥬케이션 온 비해프 오브 오레곤 스테이트 유니버시티
Priority date: 2001-08-16
Filing date: 2001-10-22
Publication date: 2004-04-17
Also published as: CA2456976A1; NZ531461A; PL368327A1; MXPA04001388A; IL160363A0; NO20040611L; EP1416914A1; WO2003015745A1; BR0117123A; JP2005501097A; ZA200402066B; CN1543337A; CO5670360A2

Abstract

본 출원은 다당류와 같은 폴리머 물질 및 선택적으로 부형제, 치료제, 및 진단용약을 포함하는 부가적인 물질을 포함하는 조성물로부터 형성되며, 제어된 그리고 지속적인 시간동안 위장에 머무르는 위 정지 장치에 관한 것이다.

Description

팽창 가능한 위 정지 장치{Expandable gastric retention device}

최근 경구 약물 전달 시스템은 수 시간 내지 24 시간 이상 범위의 시간동안 미리 정해진 방식으로 약물의 방출을 제어할 수 있다. 약물 치료의 효과는 제제로부터의 약물 방출 패턴뿐만 아니라 위장관계에서의 약물 흡수 동태학에 의존한다. 몇몇 약물들은 "흡수창(window of absorption)"이라고 불리는, 단지 소장의 소정 부위에서만 흡수된다. 일단 그러한 약물이 이러한 부위를 지나치게 되면, 약물의 흡수가 거의 또는 전혀 일어나지 않는다. 따라서, 연장된 예측 가능한 시간동안 위장에서 약물을 정지시키는 위 정지 장치(GRD:Gastric Retention Device)의 개발에 상당한 관심이 있다.

그러한 장치의 필요성은 특허 및 과학 문헌 모두에서 잘 논의되어 있으며, 그러한 예로는 미국특허 5,651,985 및 그 참고문헌이 있다. 의학적 치료에 있어서, 음식물의 소화에 대한 약물 투여 시간은 매우 중요하다. 서방성 약물을 식사 후에 투여하면, 이동성 위장관 복합운동(MMC, myoelectric motor complex)이 음식물에 의해 억제되어 제형이 12 시간 이상동안 위장에 머물러 있을 수 있으며, 이로 인해 약물이 흡수될 수 있는 기회가 제공된다. 그러나, 약물을 공복시에 투여하게 되면, 약물이 소장으로 20분 정도의 짧은 시간 내에 흘러 들어가, 3-5 시간 미만동안 소장을 통해 수송될 수 있다. 이로 인해 흡수창에서의 흡수되는 약물이나, 소장으로 수송되기 전에 위액에 충분히 녹지 않는다면 흡수되지 않는 약물의 흡수가 현저히 감소될 수 있다. 그러므로, 동일한 약물이라고 하더라도, 약물을 음식 섭취 시 또는 공복 시에 투여하느냐에 따라 매우 다른 결과가 나타나게 된다.

위 정지 장치를 제조하기 위해 세 가지의 주된 접근방법이 이용되어 왔으며, 모두 미국특허 5,651,985 및 Hwang 등에 의한 보고서[Gastric Retentive Drug-Delivery System, Critical Reviews in Therapeutics Drug Carreir Systems, 15(3): 243-284(1998)]에 일반적으로 기재되어 있는 주된 단점 및 실패를 겪었다. 가장 흔한 접근방법은 동태학적 균형시스템 (Hydrodynamically Balanced System, HBS)(미국특허 4,140,755 및 4,167,558)으로 알려져 있으며, 그것은 위 내용물에 부유하여 장으로 흘러들어가는 위의 유문 부위로부터 멀리 떨어져 있도록 디자인된다. 그러나, 이러한 장치는 위장이 음식물을 함유하고 있을 경우에만 위장에서 부유할 수 있다. 개체가 절식할 경우에는, HBS-유형의 약물 제형은 짧은 시간 내에 위장을 떠나게 된다. 그들은 "하우스키핑 웨이브(housekeeping wave)"에 의해 위장으로부터 쓸려 나오게 되며, 이를 IMC(Interdigestive Myoelectric Complex) 또는 MMC(Migrating Myoelectric Complex)라고 부른다. 하우스키핑 웨이브는 일단 존재하는 음식이 소화되고 사라지면 소화되지 않는 물질을 위장에서 제거하는 기능을 하며, 어린 아이들이 삼키는 니켈, 쿼터, 및 다른 고체물질을 쓸어 내리는 역할을 한다.

위 정지 장치에 대한 제 2의 접근방법은 미국특허 3,574,820 및 4,434,153에 기재되어 있는 위액에서 부푸는 정제(swelling tablet)에 관한 것이다. 유감스럽게도, 이러한 정제는 수화될 때 붕괴된다. 부푸는 정제를 생산하기 위해 사용되는 물질의 크기 안정성(dimensional stability)은 팽창함에 따라 감소하게 되며, 이는 겔층의 너무 이른 침식 또는 용해를 일으킨다. 또한, 부푸는 정제 및 동태학적 균형시스템(HBS)은 약물이 전체적으로 제제화될 것을 요구한다, 즉 이미 존재하는 정제인 GRD로 혼입시키는 것이 불가능하다.

위 정지 장치에 대한 세 번째 접근방법은 삼킨 후에 기체의 방출에 의해 팽창되는 폴리머 봉입과 같은 기계적 작동을 연루한다(예를 들어, 미국특허 4,207,890 참조). 또는, 상기 장치는 "꽃(flower)" 구조의 구멍(미국특허 4,767,627), 퍼지지 않는 돌돌 말린 쉬트(수의학적 사용, 미국특허 4,308,250), 또는 풍선으로 전환되는 추진체 및 붕괴된 백(bag)이 구비된 자가 작동 밸브에 의해 작용될 수 있다. 풍선의 팽창에 의해 상기 장치가 위장에 머무르게 된다(미국특허 3,797,492). 안타깝게도, 이러한 접근법은 인간에게는 잘 시행되지 않는다. 특히, GRD는 MMC가 일어나는 동안에도 공복의 위장에서 유지되고, 위장에서 미리 결정된 시간 후에 붕괴되거나 붕해될 필요가 있으며, GRD가 위장에 위치하고 음식물이 위장에 존재하는 동안 위장에서의 유문을 통한 음식물의 통과를 억제해서는 안된다.

상기 간략하게 서술한 접근법 이외에, GRDs는 "초다공성 하이드로겔 복합체(superporous hydrogel composites)"로도 알려져 있는 크로스카멜로오스 소듐을 함유하는 새로운 카테고리의 합성 아크릴아미드/술포프로필 아크릴레이트/아크릴산 폴리머로부터 제조되었다(Chen 등, "Gastric retention properties of superporous hydrogel composites", Journal of Controlled Release 64, 39-51 (2000); Hwang 등). 건조 하이드로겔은 사람들이 삼킬 수 있는 사이즈(정제 및 캅셀의 크기가 출발물질 1.36 g으로부터 제조)로부터 팽창하는데 수 시간이 소요되어, 충분히 팽창된 상태로 도달하기 전에 위장으로부터 흘러나올 수 있기 때문에, 건조 하이드로겔은 대개 사용되지 않는다. 또한, 팽창된 이후에도, 하이드로겔은 연장된 시간동안 팽창된 장치가 유문을 통해 통과하는 것을 억제할 정도로 충분히 크지 않다; Chen 등의 GRD는 절식한 개에게 투여 시 단지 3시간 후에 결장에 도달하였다. 또한, 이러한 새로운 폴리머는 FDA 또는 그 이외의 정부 규제 기관의 승인도 받지 못했다.

현재 존재하는 GRD의 또 다른 문제는 그것이 위장에 머물러 있을 때, 음식물이 위장을 통해 소장으로의 이동하는 것을 억제한다는 것이다. 명백하게, 정상적인 음식물의 이동을 허여하면서 위장에 머무르는 장치는 알려져 있지 않다.

본 발명은 다당류와 같은 폴리머 물질 및 필요에 따라 부형제, 치료제, 및 진단용약을 포함한 부가적인 물질을 포함하는 조성물로부터 형성된, 제어되고 연장된 시간동안 위장에 머무르는 위 정지 장치에 관한 것이다.

도 1은 다양한 비율의 잔탄 검/구주콩 검 필름의 물에서의 수화%를 나타낸그래프이다.

도 2는 다양한 비율의 잔탄 검/구주콩 검 필름의 모의 위액에서의 수화%를 나타낸 그래프이다.

도 3은 다양한 비율의 잔탄 검/구주콩 검 필름의 물에서의 초기 수화%를 나타낸 그래프이다.

도 4는 다양한 비율의 잔탄 검/구주콩 검 필름의 0-3 시간동안 위액에서의 수화%를 나타낸 그래프이다.

도 5는 시험한 4 개의 GRD의 형태 및 크기를 나타낸다.

도 6은 3-24 시간동안 모의 위액에서의 GRD의 수화를 나타낸 그래프이다.

도 7은 0-3 시간동안 모의 위액에서의 GRD의 수화를 나타낸 그래프이다.

도 8은 20-시간에 걸쳐 아목시실린 카플렛으로부터 방출된 아목시실린 mg을 GRD 중의 아목시실린 카플렛의 경우와 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 9는 20-시간에 걸쳐 아목시실린 코어 카플렛으로부터 방출된 아목시실린의 mg을 GRD 중의 아목시실린 코어 카플렛의 경우와 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 10은 20-시간에 걸쳐 Zantac^R정제로부터 방출된 라니티딘 HCl의 mg을 GRD 중의 Zantac^R의 경우와 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 11은 시간의 경과에 따라 리보플라빈 비드로부터 방출된 사용가능한 리보플라빈%를 GRD 중의 리보플라빈 비드의 경우와 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 12는 변경된 GRD 중의 리보플라빈 비드로부터 시간의 경과에 따라 방출된사용가능한 리보플라빈%를 나타낸 그래프이다.

도 13은 변경된 GRD 중의 리보플라빈 고체 현탁액으로부터 시간의 경과에 따라 방출된 사용가능한 리보플라빈%를 나타낸 그래프이다.

도 14는 절식한 개에게 투약 직후 위장 중의 GRD를 보여주는 위장 X-선 사진의 디지털 영상이다.

도 15는 개에게 투약 2 시간 후 위장 중의 GRD를 보여주는 위장 X-선 사진의 디지털 영상이다.

도 16은 개에게 투약 9 시간 후 위장 중의 GRD를 보여주는 위장 X-선 사진의 디지털 영상이다.

도 17은 투약 24 시간 후 결장 중의 붕해된 GRD를 보여주는 개의 X-선 사진의 디지털 영상이다.

도 18은 개에게 투약 2 시간 후 위장 중의 GRD를 보여주는 X-선 사진의 디지털 영상이다. GRD를 투여한 후에 투여한 음식물은 GRD가 배출되지 않는 동안 위장으로부터 배출되었다.

도 19는 방사선-불투과성 실을 함유하는 GRD를 보여주는 개의 위장 X-선 사진의 디지털 영상이다. X-선은 투약 전의 빈 위장, 투약 직후(0 시간), 투약 1 시간 후, 및 2 시간 후의 개의 위장을 보여준다.

도 20은 방사선-불투과성 실을 함유하는 GRD를 보여주는 개의 위장 X-선 사진의 디지털 영상이다. X-선은 투약 3 시간 후, 7 시간 후, 및 9시간 후의 위장 중의 GRD의 존재, 그리고 투약 24 시간 후의 GRD의 부존재를 보여준다.

도 21은 모두 절식 조건 하에서, 아목시실린 카플렛 투여 후의 아목시실린 배설 속도를 GRD 중의 아목시실린 카플렛의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.

도 22는 절식 조건 하에서, 아목시실린 단독 투여 후의 아목시실린 배설 속도를 GRD 중의 아목시실린의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.

도 23은 리보플라빈을 속방성 제제로서, 또는 작은, 중간, 및 큰 GRD 중에서 투여할 경우 시간의 경과에 따라 리보플라빈 누적 배설량을 나타내는 그래프이다.

도 24는 리보플라빈을 속방성 제제로서, 또는 작은, 중간, 및 큰 GRD 중에서 투여할 경우 리보플라빈의 배설 속도를 나타내는 그래프이다.

도 25는 리보플라빈의 속방성 제제 및 GRD 제제의 생연구 데이터로부터의 디콘볼루션된 흡수 함수(input-function)를 나타내는 그래프이다.

도 26은 하이드로클로로티아자이드 속방성 제제의 투여 후 시간에 따른 하이드로클로로티아자이드의 누적 배설량을 GRD 중의 하이드로클로로티아자이드의 경우에 비교하여 나타낸 그래프이다.

도 27은 속방성(IR) 캡슐 및 새로운 제제(GRD)에 대한 시간에 따른 하이드로클로로티아자이드의 배설 속도를 나타낸 그래프이다.

도 28은 IR 및 GRD 모두의 하이드로크로로티아자이드로부터 소변 생성, 물-섭취, 및 누적 소변 배출양(urine output)을 비교한 그래프이다.

발명의 요약

다당류를 포함하는 혼합물로부터 형성되는 팽창 가능한 물질이 충분한 크기 안정성과 유연성이 동시에 만족되기 때문에 선행 기술의 많은 문제점을 극복할 수있는 GRD를 여기에서 개시하고 있다. 이러한 혼합물을 처리하여, 음식의 섭취 또는 절식과 상관없이 위장에 머무르는 부푸는 폴리머를 생성시킬 수 있다. 놀랍게도, 이러한 조성물은 위장을 통한 음식물의 통과를 방해하지 않으며; 상기 장치는 위장이 채워져 있든 비워져 있든 간에 위장에 머물러 있게 된다. 상기 장치는 위액에서 서서히 분해되어 미리 결정된 시간, 대개 12-24 시간 후 위장을 떠나도록 제조할 수 있으나, 원한다면 더 짧거나 더 긴 시간으로 조정하는 것이 가능하다. 부가적으로 위 정지 장치는 위장 이외의 강(腔), 즉 구강, 질강, 비강, 또는 장강에 투여하기에 적절하다. 또한, 상기 장치는 액제, 현탁제, 유제, 정제, 캡슐, 또는 비드와 같은 이미 제제화 및/또는 시판된, 그러나 이에 한정되지 않는 진단용약 및/또는 치료제를 혼입시킬 수 있으며, 위장 내에서 제품의 위장에서의 정지 및 방출의 제어을 제공할 수 있다.

여기에 개시한 GRD는 전형적으로 다당류 또는 다당류의 혼합물로 형성된 겔을 포함한다. 상기 장치는 적어도 임의의 액체 분획을 제거(예: 탈수)한 다음, 인간 및 동물을 포함한 개체에게 투여하기에 적절한 크기로 압축하는 것과 같은 공정에 의해 형성된다. 일반적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 그리하여 형성된 장치는 그 바깥 표면에 적용되는 위액에 의해 침식 가능한 코팅을 가지거나 위액에 의해 침식 가능한 섭취 가능한 캡슐 내에 수용된다. 선택적으로는, 상기 형성된 장치는 장용성 코팅을 가지거나 장용성 캡슐 내에 수용될 수 있다. 몇몇 구현예에서는, 다당류가 탄수화물 검을 포함하고, 몇몇 구현예에서 GRD는 당(sugar), 다당류, 또는 그 조합을 포함하는 혼합물로부터 형성된다. GRD는 원한다면 겔을 형성하도록 처리될 수 있으나, 기재된 구현예는 전형적으로 열 유도 겔에 관한 것이다. GRD는 실질적으로 탈수될 수 있으며, 특정 구현예에서는 동결건조되기도 한다. 잔탄 검 및 구주콩 검은 특정 실시예에서 사용된 물질의 예이다. 잔탄 검:구주콩 검의 중량비는 전형적으로 약 1:4 내지 약 4:1로 변화하며, 특정 구현예에서 GRD의 잔탄 검: 구주콩 검의 중량비는 약 1.5:1 내지 1:1이다. GRD는 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 치료제, 진단용약, 조영제, 팽창제, 계면활성제, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함할 수 있다.

상기 진단용약 또는 치료제는 액체, 현탁제, 유제, 정제, 캅셀, 산제, 비드, 펠렛, 과립, 고체 분산제, 또는 그들의 조합으로서 사용될 수 있다. 진단용약 또는 치료제는 장액에서보다 위액에서 또는 위액에서보다 장액에서 더 잘 용해될 수도 있고; 대장에서보다 소장에서 또는 장에서보다 위에서 더 잘 흡수될 수도 있으며; 또 다른 구현예에서는 진단용약 또는 치료제가 위장에서보다 장에서 더 잘 흡수될 수도 있다.

몇몇 구현예에서, GRD는 섭취 시 충분히 팽창하고, 팽창 시 충분히 견고하여 24 시간 이하의 미리 결정된 시간동안(예: 2, 6, 9, 12, 또는 24 시간 이상) 개체의 유문을 통해 장치의 통과를 억제하지만 음식물의 통과는 허여하는 압축된 장치를 포함한다. 상기 장치는 팽창 시 입방체, 원뿔, 원기둥, 피라미드, 구체, 기둥, 또는 평행 육면체와 같은 임의의 기하학적 형태를 생성하도록 디자인될 수 있다. 일반적으로, GRD는 3.0 이상의 팽창계수를 갖지만, 바람직하게는 그러나 반드시는아니지만 겔은 수성 환경에서 2 시간 이내에 또는 개체가 섭취 후 2 시간 이내에 최종 크기의 80%로 팽창한다. 한가지의 작동 이론에 제한되는 것은 아니지만, 팽창된 겔은 유문의 직경보다 1 차원 이상 더 클 수 있다.

GRD는 전형적으로 위액의 존재 하에서 침식되며, 미리 결정된 시간 후에 유문을 통해서 통과한다. GRD는 그 장치의 복용 후에 코팅 또는 캡슐의 침식을 보조하는 효소, 예를 들어 히드롤라제, 프로테아제, 셀룰라아제, 또는 글루코나제를 포함할 수 있다.

GRD의 특정 실시 구현예는 잔탄 검 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량%, 구주콩 검 약 0.1 중량% 내지 2.0 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 5 중량%, 소듐 라우릴 술페이트 약 1 중량%, 카르보폴 약 1 중량%, 및 생물학적으로 유효한 양의 치료제, 진단용약, 또는 그들의 조합을 포함하며, 그 이외에 물과 같은 액체를 포함하는 혼합물로부터 제조된 겔이었다. 상기 장치는 건조하고, 위장에서 침식 가능한 캡슐에 삽입하기에 적절한 형태로 충분히 압축함으로써 개체에 투여하기에 적절한 크기로 형성시켰다.

위 정지 장치를 제조하는 방법의 개시된 구현예는 폴리머 물질을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계, 그 혼합물을 처리하여 건조된 겔을 형성하는 단계, 및 선택적으로 위액에 의해 침식 가능한 물질로 상기 건조된 겔을 코팅하거나 위액에 의해 침식 가능한 캡슐에 상기 건조된 겔을 충진하는 단계를 포함하였다. 상기 처리는 혼합물을 효과적으로 가열하여 열 유도 겔을 형성시키고 그 겔을 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 건조된 겔은 그 겔을 코팅하거나 캡슐에 충진하기전에 투여하기에 적절한 크기 및 형태로 압축할 수 있다.

본 발명은 위 정지 장치를 사용하는 방법을 또한 개시하고 있다. 그 방법의 구현예들은 위 정지 장치를 제공하는 단계 및 여기에 일반적으로 기재한 바와 같이 위 정지 장치를 투여하는 단계를 포함한다. 개체의 위장에서 충분히 팽창하여 개체의 식욕을 최소한 부분적으로 억제하는 위 정지 장치를 제공하는 단계를 포함하는, 식욕 억제를 위한 구현예가 또한 개시되어 있다. 위 정지 장치는 주기적으로 개체에게 투여한다. 몇몇 구현예에서, 상기 장치는 유효한 양의 지방산, 식욕 억제제, 체중감량제, 또는 그들의 조합을 더 포함한다. 또한, 총 투여량의 변화 없이 변형된 약물학적 반응, 예를 들어 이뇨제의 주어진 경구 투여량으로 소변 배출량의 증가와 같은 변형된 약물학적 반응을 생성시키는 방법을 개시하고 있다.

상기 또는 그 이외의 특징 및 장점은 첨부된 도면과 함께 설명한 다음과 같은 여러 구현예의 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이다.

발명의 상세한 설명

I. 서론

달리 설명하지 않았다면, 여기에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 단수 용어, "~들"을 사용하지 않은 경우("a", "an", 및 "the")는 명백히 달리 나타내지 않았다면 복수의 지시물을 포함한다. 비록 여기에 기재한 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질을 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있다고 하더라도, 적절한 방법 및 물질을 하기에 기재하였다. 기재되어 있는 물질, 방법, 및 실시예는 단지 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.

Ⅱ. 용어

용어 정의는 단지 독자의 편의를 위해 제공하는 것이며, 정의된 용어를 본 발명의 임의의 특정 실시예로 한정하기 위한 것이 아니며, 또는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 받아들이는 더 좁은 정의로 제한하기 위한 것이 아니다.

활성성분은 여기에 개시한 바와 같이 제제화할 수 있는 현재 알려져 있거나 이후에 발견될 임의의 치료제 또는 진단용약을 의미한다. 치료제의 예는 참고로 여기에 통합되는 미국특허 4,649,043에 열거되어 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 예가 American Druggist, 21-24 쪽(2월, 1995년)에 열거되어 있다.

개체에게투여는 경구 투여, 질내 투여, 경비 투여, 또는 구강내 투여와 같은 임의의 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다.

방출 제어는 시간에 따른 방출, 서서히 발생되는 방출(서방), 펄스 방출, 지연 방출을 포함하며, 그러한 모든 용어는 즉각적인 방출(속방) 이외의 방출 패턴을 의미한다.

진단용약은 물질 또는 질병의 존재 또는 부존재를 시험하기에 유용한 물질, 및/또는 조직이나 강(腔)의 이미지를 증진시키는 물질을 의미하나, 이에 한정되지는 않는다.

유효량은 원하는 효과를 생성시키기에 유용한 진단용약 또는 치료제의 양이다.

침식 가능한이란 소화 가능한, 용해 가능한, 가용성인, 효소학적으로 분리 가능한 등을 의미한다. 침식 가능성을 측정하는 한 가지 방법은 코팅, 캡슐, 또는 GRD를 50rpm에서 작동하는 미국 약전 패들 교반 용해 장치에서 모의 위액과 같은 적절한 수성 환경에 노출시킬 때, 주어진 시간, 예를 들어 1, 3, 6, 9, 12, 또는 24 시간 후에 코팅, 캡슐, 또는 GRD의 응집의 손실 정도를 결정하는 것이며, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 수성 환경은 하나 이상의 수성 매질을 포함하며, 연구 동안 매질을 교환할 수 있으며, 종종 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 GRD의 특정 의도된 용도에 따라 변화할 것이다.

팽창 계수는 충분히 팽창된 장치의 부피를 팽창 전의 GRD 부피로 나눔으로써 계산된다.

위 정지 장치(GRD)는 부가적인 물질과 함께 또는 없이 개체에게 투여할 수 있는 장치이다. GRD 장치는 위장, 장강, 구강, 직장, 질강, 또는 비강을 포함한 다양한 신체의 강에 적용하기 위해 제조될 수 있다. 가장 통상적으로는, 위장으로의 전달을 위해, 상기 장치를 개체에게 투여하기 적절한 크기로 형성시키고, 투여 후에는 상기 장치가 액체를 흡수하여 투여 크기보다 더 큰 크기로 팽창되고, 이로 인해 미리 결정된 시간동안 유문을 통한 장치의 통과가 억제된다. 다른 신체의 강, 예를 들어 장강과 같은 강을 위해서, 상기 장치를 강에 적절한 크기로 형성시키고, 상기 장치를 전형적으로 위장강으로 경구 투여하며, 장에 적절한 크기를 형성하도록 제조한다. 탈수 다당류 겔은 전형적으로 상기 장치를 제조하는데 이용된다. 경구 투여 이외의 투여 경로를 위해, GRD는 반드시는 아니지만 전형적으로 액체를 흡수한다.

하이드로겔이라고도 하는친수성 겔-형성 물질 또는 시약은 물에서 수화되어 상당한 분획의 물을 그 구조 내에 보유하는 능력을 나타내는 물질이다. 하이드로겔은 비-교차결합할 수 있거나 공유결합 또는 이온결합과 함께 교차-결합할 수 있다. 하이드로겔은 천연적으로 생산되는 구조를 변경함으로써 제조되는 식물 또는 동물 유래의 하이드로겔이거나 합성 폴리머 하이드로겔일 수 있다.

단당류는 3 개 이상의 탄소원자를 함유하는 선형 체인의 폴리히드록시 알콜의 알데히드 또는 케톤 유도체이다.

다당류는 글리코시드 결합에 의해 함께 결합되는 단당류들로 구성된다.

정제는 당해 기술분야에서 잘 알려진 용어이며, 여기에서는 크기 또는 모양, 및 모든 제조방법에 상관없이 압축된, 몰딩된, 또는 달리 형성된 물질을 포함하는 의미로 사용된다. 그러므로, 하나의 통상의 실시예에서와 같이, 카플렛으로 알려져 있는 압축되거나 몰딩된 형태 또한 포함된다.

Ⅲ. 조성물

일반적으로, GRD는 팽창 가능한 겔 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질이나 물질들, 일반적으로 모노머 물질 또는 다당류와 같은 폴리머 물질을 선택함으로써 제조한다. 그 후에는, GRD를 형성시키기 위해, 부가적인 부형제, 진단용약, 치료제, 조영제, 또는 그들의 조합을 선택적으로 선택하여 이용할 수 있다. 선택된 폴리머 물질, 부형제 및/또는 진단용약 또는 치료제 및/또는 조영제를 액체와 조합하여 혼합물을 형성시키고, 그 혼합물을 처리하여 겔 함유 액를 형성시킨다. 그런다음, 그 액체 부분을 겔에서 제거하여 건조된 겔 필름을 형성시키고, 선택적으로 그 건조된 겔 필름을 압축하여 투여에 적절한 크기로 할 수 있다. 상기 건조된 겔 필름을 위액에 의해 침식 가능한 물질 및/또는 장용성 코팅으로 코팅하거나 캡슐화할 수 있다. 투여 후에, 그 건조된 겔은 액체를 흡수한다. 그러므로, 다양한 단계에서 겔은 액체를 함유하거나 건조된 겔일 수 있다. 이러한 각각의 단계를 하기에서 보다 상세하게 논의하였다.

A. GRD 형성에 유용한 모노머 또는 폴리머 물질

일반적으로 폴리머 물질을 포함하는 혼합물로부터 형성된 GRD를 여기에 개시하고 있다. 그러나, 폴리머 물질을 원 위치에서(in situ) 형성시키는 것과 같이 모노머 물질이 동일한 폴리머 물질을 형성할 수 있는 경우에는, 모노머 물질 또한 사용될 수 있다. 폴리머 물질은 친수성 겔-형성 물질일 수 있다. 친수성 겔-형성 물질의 예로는 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 펙틴, 잔탄 검, 구주콩 검, Carbopol^R산성 카르복시 폴리머, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리카르보필, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리(전해질 복합체), 가수분해성 결합과 교차결합된 폴리(비닐 아세테이트), 수-팽창성 N-비닐 락탐 폴라사카라이드, 천연 검, 아가, 아가로오스, 알긴산 나트륨, 카라기난, 후코이단, 후르셀라란(furcellaran), 라미나란(laminaran), 가시무우(hypnea), 유체우마(eucheuma), 아라비아검(gum arabic), 가티 검(gum ghatti), 카라야 검(gum karaya), 아르비노글락탄(arbinoglactan), 아밀로펙틴, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로오스 검 또는 알긴산 검과 같은 친수성 콜로이드(그 알긴산 검은 교차결합된 알긴산 검과 비교차결합된 알긴산 검 모두를 포함하며, 교차 결합된 알긴산 검은 2가 또는 3가 이온, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리올, 또는 그 이외의 교차 결합 시약과 함께 교차결합될 수 있다), Cyanamer^R폴리아크릴아미드, Good-rite^R폴리아크릴산, 전분 그래프트 코폴리머, Aqua-Keeps^R아크릴레이트 폴리머, 에스테르 교차결합 폴리글루칸 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 하이드로겔중 일부가 미국특허 3,640,741; 3,865,108; 3,992,562; 4,002,173; 4,014,335; 및 4,207,893에 논의되어 있다. 하이드로겔은 또한 Handbook of Common Polymers(Scott 및 Roff, Chemical Rubber Company 출판, Cleveland, Ohio)에 논의되어 있다.

GRD의 구현예를 다당류를 사용하여 수행하였다. 선택적으로, GRD는 탄수화물검을 포함하거나 당, 당들, 다당류, 다당류들, 또는 그들의 조합을 포함하는 혼합물로부터 형성될 수 있다. 실시예에서는 잔탄 검 및 구주콩 검을 사용하여 GRD를 형성하였고, 잔탄 검:구주콩 검의 중량비를 1:4 내지 4:1로 하였다. GRD의 특정 구현예는 잔탄검: 구주콩검의 중량비를 약 1.5:1 내지 1:1로 하였다. 일반적으로, 폴리사카라이드는 출발물질중 약 0.1% 내지 5% 만큼 포함되고, 보다 전형적으로는 약 1 내지 4% 포함되며, 더욱 전형적으로는 약 1 내지 3% 포함되며, 가장 전형적으로는 출발물질에 대하여 1% 포함된다. 상기 백분율(%)은 액체 분획을 포함한 총 구성성분에 대한 백분율이다.

B. 부형제

선택적으로, GRD는 또한 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 팽창제, 계면활성제, 또는 그 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.

가소제는 혼합물의 가소성을 개체에 투여하기에 적절한 수준으로 증가시키기 위해 상기 조성물에 부가한다. 가소제는 수산화된 화합물, 특히 폴리-수산화된 유기 화합물일 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 실시예에 사용된 폴리-지방족 수산화 유기화합물이다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 다른 가소제, 예를 들어 글리세린 또는 계면활성제를 대신 사용할 수 있다. 전형적으로, 구현예는 약 1% 내지 8%의 가소제를 포함한다.

pH 조절제는 GRD의 pH를 원하는 pH 수준으로 맞추기 위해 부가할 수 있다. 예를 들어, 현재 GRD 부위에서의 pH 증가는 위장에서의 산성 환경에서의 팽창을 증가시키는 것으로 여겨진다. pH 조절제는 또한 Carbopol과 같은 몇몇 폴리머 부형제의 점도를 변경시키는데 사용할 수 있다. pH 조절제는 선택적으로 완충액이며, 실시예에서는 인산이나트륨 및 인산나트륨을 사용하였다. 그 이외의 pH 조절제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있으며, 그러한 예로는 염산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산과 같은 유기산, 및 유기 아민, 특히 트리에틸아민과 같은 저급(10개 이하의 탄소) 알킬 아민이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

점도 조절제는 GRD가 미리 결정된 시간동안 위장에 머무를 수 있도록 하는 점도 수준으로 점도를 맞추기 위해 부가한다. 점도 조절제로는 카르보폴, 폴리비닐 피롤리돈, 알기네이트, 셀룰로오스, 검, 및 하이드로겔이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구현예는 점도 조절제인 카르보폴, 및 폴리비닐 피롤로돈을 포함하였다. 그 이외의 점도 조절제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 선택할 수 있다. 전형적으로, 구현예는 카르보폴 및/또는 폴리비닐 피롤로돈을 약 0.25% 내지 1% 포함하였다.

C. 진단용약 및 치료제

GRD에는 핵산, 단백질, 자연 발생 유기화합물, 합성 및 반합성 유기 화합물, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 진단용약 또는 치료제를 혼입시킬 수 있다. 보다 특히, 진단용약 또는 치료제는 AIDS 보조제, 알콜중독 제제, 알츠하이머병 관리약, 근위축성 측삭 경화증 치료제, 진통제, 마취제, 제산제, 항부정맥제, 항생제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 제토제, 해독제, 항섬유화 치료제, 진균제, 항히스타민제, 항고혈압약, 항감염제, 항균제, 항신생물제, 항정신병약, 항파킨슨약, 항류마티스약, 식욕촉진제, 식욕억제제, 생물학적 반응 조절제, 생물학적 제제, 혈액 조절제, 골 대사 조절제, 심장보호제, 심혈관약, 중추신경 흥분약, 콜린에스터라제 억제제, 피임약, 낭성 섬유증 관리약, 방취제, 진단용약, 식이 보충제, 이뇨제, 도파민 수용체 작용약, 자궁내막증 관리약, 효소, 발기부전증 치료제, 지방산, 위장관 시약, 고쉐병 관리약, 통풍 제제, 호메오파티 약제, 호르몬, 고칼슘혈증 관리약, 수면제, 저칼슘혈증 관리약, 면역조절제, 면역억제제, 이온 교환 레진, 리보카르니틴 결핍 관리약, 비만세포 안정화제, 편두통 제제, 멀미약, 다발성 경화증 관리약, 근육이완제, 마약 해독제, 마약성 약물, 뉴클레오시드 유사체, 비스테로이드성 약물, 비만 관리약, 골다공증 제제, 자궁수축약, 부교감신경 억제제, 부교감신경 작용제, 포스페에트 결합제, 포르피린증 치료제, 정신병치료제, 방사선 저투과성 물질, 향정신성 약물, 경화약, 진정제, 낫세포 빈혈 관리약, 금연 보조제, 스테로이드, 흥분제, 교감신경 차단제, 교감신경 작용제, 뚜렛장애증후군 치료제, 진전 제제, 요로 작용약, 질 제제, 혈관 이완제, 현기증 치료제, 체중 감량제, 윌슨씨병 관리약, 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 그러한 치료제 및 진단용약의 특정 예로는 아바카비르 술페이트(abacavir sulfate), 아마카비르 술페이트/라미부딘/지도부딘, 아세타졸아마이드, 아시클로버, 알벤다졸, 알부테롤, 알닥톤, 알로퓨리놀 BP, 아목시실린, 아목시실린/클라뷸란산 칼륨, 암프레나비르(amprenavir), 아토바쿠온(atovaquone), 아토바쿠온 및 프로구아닐 염산(proguanil hydrochloride), 아트라큐리움 베실레이트(atracurium besylate), 베클로메타손 디프로피오네이트, 베르락톤 베타메타손 발레레이트(berlactone betamethasone valerate), 부프로피온 염산, 부프로피온 염산 SR, 카르베디올, 카스포푼진 아세테이트(caspofungin acetate), 세파졸린, 세프타지딤, 세퓨록심(술페이트 아님), 클로람부실, 클로르프로마진, 시메티딘, 시메티딘 염산, 시사트라큐리움 베실레이트(cisatracurium besilate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 코트리목사졸, 클로포세릴 팔미테이트(colfosceril palmitate), 덱스트로암페타민 술페이트, 디곡신, 에날라프릴 말레에이트, 에포프로스테놀(epoprostenol), 에소메프락솔 마그네슘(esomepraxole magnesium), 플루티카손 프로피오네이트, 퓨로세미드, 하이드로클로로티아자이드/트리암테렌,라미부딘, 라모트리진(lamotrigine), 탄산 리튬, 로사르탄 칼륨, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메살라진, 뮤피로신 칼슘 크림, 나부메톤(nabumetone), 나라트립탄, 오메프라졸, 온단세트론 염산, 오바인(ovine), 옥시코나졸 나이트레이트(oxiconazole nitrate), 파록세틴 염산(paroxetine hydrochloride), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로사이클리딘 염산(procyclidine hydrochloride), 피리메타민(pyrimethamine), 라니티딘 비스머스 시트레이트, 라니티딘 염산, 로페콕시브, 로피니롤 염산(ropinirole hydrochloride), 로시글리타존 말레에이트(rosiglitazone maleate), 살메테롤 지나포에이트(salmeterol xinafoate), 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 멸균 티카르실린 디소듐(ticarcillin disodium)/클라뷸란산 칼륨, 심바스타틴, 스피리놀락톤, 숙시닐콜린 클로라이드, 수마트립탄, 티오구아닌, 티로피반 염산(tirofiban HCl), 토포테칸 염산(topotecan hydrochloride), 트라닐사이프로민 술페이트(trany1cypromine sulfate), 트리플루오페라진 염산(trifluoperazine hydrochloride), 발아시클로버 염산(valacyclovir hydrochloride), 비노렐빈(vinorelbine), 자나미비르(zanamivir), 지도부딘, 지도부딘 또는 라미부딘, 또는 그들의 조합이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

GRD에 유효한 양의 진단용약 또는 치료제를 액제, 현탁제, 유제, 정제, 캡슐제, 산제, 비드, 펠렛, 과립, 고체 분산제, 또는 그들의 조합의 형태로 혼입시킬 수 있다. 선택적으로, 상기 진단용약 또는 치료제는 장액에서보다 위액에서 더 잘 용해되거나, 위액에서보다 장액에서 더 잘 용해되거나, 대장에서보다 소장에서 더잘 흡수되거나, 장에서보다 위장에서 더 잘 흡수되거나, 위에서보다 장 내에서 더 잘 흡수될 수 있다.

D. 액체

폴리머 물질, 부형제, 및/또는 진단용약이나 치료제는 최소한 부분적로 용해 가능한 임의의 액체에서 용해되고/되거나 현탁될 수 있다. 바람직한 액체는 물이다. 그 이외의 액체로는 알콜과 같은 극성 유기 화합물 등이 있다. 일반적으로, 액체는 폴리머 물질, 진단용약 및/또는 치료제, 및 부형제를 부가한 다음에 혼합물의 나머지를 구성한다.

IV. GRD의 형성

일반적으로, GRD는 선택된 구성성분을 조합하고 혼합하는 단계, 겔화를 유도하는 단계, 그리하여 형성된 겔을 건조하는 단계, 및 선택적으로는 그리하여 형성된 건조된 겔을 위에서 침식 가능한 코팅으로 캡슐화하는 단계에 의해 제조된다. 각각의 이러한 단계를 하기에 보다 상세하게 설명할 것이다.

A. 혼합

겔 혼합물을 형성하는 방법은 선택된 폴리머 물질 또는 물질들을 적절한 함량만큼 원하는 양의 약체와 함께 조합하고 교반하여 혼합하는 것을 포함한다. 부형제나 부형제들 및/또는 진단용약(들)이나 치료제(들)은 폴리머 물질과 함께 직접 혼합하거나, 선택적으로는 따로 혼합한 다음 이후에 폴리머 물질의 혼합물과 조합할 수 있다. 캡슐이나 정제와 같은 종래의 제형을 겔화 직전의 폴리머 물질에 부가하거나, 겔이 형성된 후에 겔에 삽입할 수도 있다.

B. 겔화

겔의 겔화는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 임의의 방법(예: 화학적 겔화 또는 열 겔화)에 의해 유도할 수 있다. 실시예는 열 유도 겔을 주로 사용하여, 화학적 겔화 시약의 이용을 피하였다. 예를 들면, 특정 실시예에서 겔화는 그 혼합물을 최소한 고체 성분의 일부를 용해시키기에 충분한 혼합물을 예를 들어 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도로, 전형적으로는 약 80℃로 가열하는 단계; 및 충분한 용해가 일어날 때까지 혼합물을 그러한 온도로 유지하여 이후의 겔화가 일어날 수 있도록 하는 단계를 포함한다. 전형적인 가열 시간은 작은 뱃치에서 약 10분 내지 약 30 분이지만, 뱃치 사이즈에 따라 가열 시간이 변할 수 있다. 가열 후에는, 혼합물을 일반적으로 냉각하여 겔화를 유도하고, 그럼으로써 겔을 형성시킨다. 실시예는 그 혼합물을 실온 정도로 냉각시켰다.

C. 건조

형성된 겔로부터, 공기-건조, 동결-건조, 진공-건조, 또는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 건조 또는 탈수 방법을 포함하는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 임의의 방법으로 액체를 제거하여 건조된 필름을 형성시킬 수 있다. 몇몇 구현예에서는 실온에서 진공 건조에 의해 탈수하였다. 다른 실시예에서는, 약 35℃ 내지 75℃의 온도로 오븐에서 건조함으로써 탈수하였다. 다른 구현예에서는, 겔을 동결건조에 의해서 탈수하였다.

건조 또는 탈수는 총 액체 용매의 50% 이상을 제거하는 것을 의미하하며, 일반적으로는 존재하는 모든 액체의 90% 이상을 제거하는 것을 의미한다. 약체가 "건조된" 겔 필름의 유연성과 강도를 유지하는데 도움을 주거나 팽창을 촉진시기 때문에 또는 액체를 완전히 제거할 필요가 없기 때문에, 제제화 시 사용된 액체는 상기 장치에 남아있을 수 있다.

D. 압축

선택적으로, 상기 건조된 필름은 GRD를 코팅하거나 캡슐에 충진하기 전에 개체에게 투여하기 적절한 크기 및 형태로 압축할 수 있다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 임의의 압축방법이 사용될 수 있으며, 구현예에서는 크기 2, 1, 0, 00, 또는 000의 크기에 맞도록, 건조된 필름을 롤링에 의해 또는 스퀴징(squeezing)이나 폴딩(folding)에 의해 압축 다이로 압축하였다. 더 작음 크기의 캡슐이 상기 장치를 위장 및 장을 통해 투여하기에 적절할 수도 있다. 다른 실시예에서는, 건조된 필름을 평방 인치당 500-3000 파운드의 압력으로 펀치 및 다이에서 압축시켰다.

E. 캡슐화

탈수된 GRD는 위액에 의해 침식 가능한, 겉표면에 적용되는 코팅을 예를 들면 스프레이 코팅 또는 딥 코팅과 같은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 임의의 방법 또는 캡슐로의 삽입에 의해 가질 수 있다. 부가적으로 또는 택일적으로, GRD는 겉표면에 적용되는 Eudragit^R또는 Opadry^R과 같은 장용성 코팅을 가지거나, 캡슐로 삽입될 수 있다. GRD의 구현예에서는, GRD를크기 2,1,0, 00, 또는 000 캡슐로 삽입하였다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 GRD를 코팅하거나 캡슐화하는 임의의 공지된 수단을 선택할 수 있다.

V. 투여

일반적으로, GRD는 경구로 투여한다. 그러나, 몇몇 구현예에서는 GRD를 위장 이외의 강(腔), 즉 구강, 직장강, 질강, 또는 장강으로 투여할 수 있다. 상기 장치는 염료 또는 그 이외의 조영 물질을 함유하고, 강 내에서 부풀어서 강을 채움으로써 조영제로서 이용될 수 있다. 또는, 국소적 또는 전신적 효과를 위해 상기 장치는 팽창하여 치료제 또는 진단용약을강으로 물질을 분비함으로써 강벽에 전달하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 장치를 캡슐에 충진시키고, 그 캡슐을 장용성 물질로 코팅시켜, 그 장치가 위장에서는 방출되지 않지만, 장에서는 팽창하여 장벽과 접촉할 수 있게 할 수 있다. GRD의 팽창은 원하는 강의 위치에서 GRD를 정지시키는 역할을 할 수 있다. 소정 구현예에서, 팽창된 장치의 바람직한 크기는 위장에 정지하도록 의도된 장치와 다를 수 있으며, 종종 훨씬 작을 것이다. 예를 들어, 장에 장치를 존재시켜 배고픔을 약화시킴으로써 식욕을 억제시킬 수 있다; 이러한 구현예에서, 바람직한 GRD 크기는 전형적으로 위장-용도 GRD보다 작으며, 특히 다중 투여량을 시간에 따라 투여할 때보다 작다. 비강 투여의 경우에는 더 작은 치수가 바람직하다.

본 발명을 하기 비제한적 실시예를 들어 설명하고자 한다.

실시예 1

본 실시예는 GRD를 제조하는 방법에 관한 것이다. 열거한 물질을 입수하여하기 기재한 바와 같이 처리하였다.

I. 잔탄 검(XG, Spectrum Chemical Mfg. Corp., Gardena, CA) 및 구주콩 검(LBG, Sigma Chemicals, St. Louis, MO)의 건조 파우더를 잘 혼합하고 압축하여 둥근 모양의 정제로 하였다.

Ⅱ. XG 및 LBG를 80℃의 물에서 용해하고, 겔화하고, 건조하고, 붕괴시켰다. 점성의 겔을 형성시킨 다음, 페트리 디쉬에 붓고, 오븐에서 건조하였다. 그런 다음, 끈적한 건조된 덩어리를 파쇄하여 파우더로 하고, 그런 다음 그 파우더를 압축하여 정제로 하였다.

Ⅲ. 정확하게 칭량된 LBG(0 g - 1 g)을 100 ml의 물에 부가하고 일정한 교반하면서 70-75℃로 유지하였다. 그리하여 형성된 용액을 XG의 부가를 위해 가열하여 온도를 80-85℃로 하였고, 일정하게 교반하면서 서서히 XG를 부가하였다. 그리하여 제조된 점성이 높은 용액을 적절한 모양의 몰드에 부었다. 냉각시켜 형성된 겔을 원하는 크기로 잘랐다. 이러한 겔을 건조시키고 탈수 연구에 사용하였다.

Ⅳ. 정확히 칭량된 LBG(0 g - 1 g)를 70-75℃의 물 100 ml에 일정하게 교반하면서 부가하였다. 그리하여 형성된 용액을, 80-85℃에서 일정하게 교반하면서 여기에 XG를 부가하였다. 그 결과 혼합물에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400 10 ml를 부가하고, 냉각시키고(겔화 하고), 원하는 크기로 자른 다음, 건조하였다.

V. 모의 위액(SGF)에서의 수화 속도에 대한 구성성분의 효과를 평가하기 위해, 각각의 실험에서 개별적으로, 필름으로 건조하기 전에,중탄산나트륨(Mallinckrodt, Paris KY), 타르타르산, Water-Loc^R(Grain Processing Corp, Muscatine IA), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 N-80(Union Carbide Corp. Danbury, CT)를 포함한 다양한 시약(0.5g-4g)을 겔에 혼입시켰다.

공급자로부터 입수한 LBG와 혼합된 XG 파우더를 직접 압축함으로써 제조한 정제는 물 또는 위액에서 점착성의 수화된 겔을 생성하지 않았다. 사실, 상기 정제를 물 또는 위액에 담궜을 때 붕괴되었다.

두 개의 검 모두를 물에 용해시키면 겔화가 일어나도록 유발하는 상호작용이 일어난다. XG 및 LBG를 80℃의 물에 용해시켜 생성된 용액은 냉각 시, 건조하면 필름을 형성하는 겔을 생성시킨다. 겔의 강도는 두 개의 검 간의 상호작용이 일어나는 온도, 즉 겔이 만들어지는 온도에 따라 달라진다. XG의 T_m이 넘는 온도에서 상호작용이 일어나면 더 나은 겔 강도를 갖는 겔이 생성된다. 70-75℃의 온도에서 우선 LBG를 용해시킨 다음 XG를 용해시키면, 더 나은 겔 강도를 갖는 겔이 생성된다.

그리하여 제조된 겔을 오븐에서 건조하여 겔 필름을 형성시킨 다음, 분쇄하여 파우더로 하고, 그 파우더를 압축하여 정제로 하였다. 그러한 정제는 물 또는 모의 위액과 접촉 시 붕괴하였으나; 개별적인 입자는 그러한 매질과 접촉 시 상당히 수화되었다.

B. 다른 실시예에서는, GRD를 다음 방법에 따라 제조하였다:

물질

다음 화학물질을 하기 나타낸 바와 같은 표준 공급처로부터 입수하였다. 모든 화학물질은 입수하여 사용하였다.

잔탄 검(XG; spectrum Chemical Mfg. Corp., Gardena,CA), 구주콩 검(Ceratonia Siliqua의 종자 유래의 갈락토만난 폴리사카라이드, Sigma 카탈로그 # G-0753, Sigma Chemicals, St. Louis, MO), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 리보플라빈(Sigma Chemicals, St. Louis, MO), 소듐 라우릴 술페이트(SLS; Matheson Coleman & Bell, Cincinnati OH), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG 400) 및 폴리에틸렌 옥사이드, 분자량 200,000(Union Carbide Corp. Danburg, CT), 미정질 셀룰로오스[Avicel, PH 101](FMC Corp. Newark, DE). 바륨이 주입된 폴리에틸렌 구체, 직경 1.5 mm, (BIPS)(Chemstock Animal Health LTD, New Zealand), 방사선불투과성 실(Oregon State University의 수의학 스쿨에서 제공).

두 가지 유형의 GRD를 제조하였다: 통상의 GRD 및 변형된 GRD. 통상의 GRD는 LBG(0.5 g) 및 XG(0.75 g)을 물 100 ml에 용해함으로써 제조하였다. 변형된 GRD는 PVP(0.5 g), LBG(0.5 g), SLS(0.15 g), 및 XG(0.75 g)를 물 100 ml에 (그 순서대로)일정한 교반을 가하면서 용해함으로써 제조하였다. 상기 두 가지 용액 모두 85℃의 온도로 가열하였다. 그런 다음, PEG 400 6 ml를 각각의 뜨거운 점성 용액에 부가하였다. 그런 다음, 산제, 비드, 또는 고체 분산제 형태의 정확하게 칙량한 리보플라빈을 상기 뜨거운 점성 용액에 일정한 교반을 가하면서 부가하여 균질한 매스를 생성시켰다.

그런 다음, 점성이 높은 용액을 적절한 모양의 몰드에 붓고, 그리하여 형성된 겔을 실온에서 냉각하고, 원하는 크기로 잘랐다. 잘려진 겔을 50℃의 진공 오븐에서 약 16시간동안 건조하였다. 건조 작업에 의해, 쉽게 손으로 모양이 잡혀져 캡슐에 끼울 수 있는 유연한 필름이 생성되었다. 그리하여, 건조된 겔(필름)을 약물과 함께 함유하는 캡슐로 구성되는 GRD가 사용하기에 적절하였다.

세 개의 서로 다른 크기의 캡슐('0', '00', 및 '000' 크기)을 리보플라빈을 함유하는 서로 다른 크기의 GRD로 충진하였다.

상기 GRD의 두 개의 주요 성분은 XG 및 LBG이다. XG 및 LBG는 각각 1.5:1의 비율로 사용하였다. XG의 비율을 1.5보다 클 경우, 매우 점성이 큰 겔이 형성되어 건조 후에 더 딱딱한 필름이 생성된다. XG 및 LBG 모두가 점성이 높은 콜로이드이기 때문에, 검을 3% 이상 함유하는 용액을 제조하기가 어렵다. 콜로이드 비율이 XG가 더 많을 때 pH 안정성이 더 낫기 때문에, XG를 LBG보다 더 높은 비율로 사용하였다. XG는 전체 pH 스펙트럼상에서 안정한 반면, LBG는 산에 덜 안정하다. 몇몇 GRD는 위장의 산성 환경에서 9시간 이상 머물도록 고안되기 때문에, XG의 비율이 더 높으면 위액에서의 수화 후에 더 강한 겔을 생성시키며, 그렇게 형성된 겔은 신속하게 분해되지 않을 것이다. 검을 1% 이하 함유하는 용액은 점성이 더 낮아 건조된 겔이 더 얇아졌고, 모의 위액에서 수화될 때, 일반적인 경도 및 무결성(integrity)이 6 시간 이내에 소실하였다. 리보플라빈이 GRD로부터 방출되는 속도 및 양을 증가시키기 위해 PVP 및 SLS를 부가시킬 경우, 겔을 견조하였을 때 놀랍게도 보다 탄성이 큰 필름이 생성되었다. PVP 및 SLS가 검에 부가되는 함량을 더욱 증가시킨 결과, 건조 후에 매우 부드러운 필름이 생성되었다. 이러한 부드러운 필름을 SGF에 담글 경우에는, 약한 겔이 생성되어 약 4 시간 후에 SGF에서 그 무결성(integrity)을 소실하였다.

검 용액을 85℃로 가열하였다. 용액의 점도는 이 온도에서 급격하게 떨어지며, 그리하여 점성 용액을 몰드에 부을 수 있게 된다. 용액을 85℃에서 냉각 시, 점성은 40-45℃ 주위에서 다시 급격하게 증가한다. 냉각에 의해 겔이 완전히 형성되기 전에 치료제, 진단용액, 또는 조영제를 액제, 현탁제, 산제, 정제, 캡슐, 비드, 펠렛, 과립제, 유제, 고체 분산제, 또는 이들의 조합의 형태로 부가할 수 있다.

실시예 2

이 부분은 겔을 건조하여 필름을 생성시키는 방법에 관한 것이다.

A. 실시예 1A, 섹션 Ⅳ에 약술한 겔 제조 방법을 이용하되, 겔을 건조하여 필름으로 하는 방법들을 서로 달리하여 서로 다른 수화 시간을 갖는 필름을 제조하였다. 적용된 방법은 45℃의 오븐에서 건조, 35-60℃에서 진공 하에서 건조, 및 -20℃에서의 동결건조를 포함한다.

오븐에서 40℃보다 높은 온도에서 필름으로 건조된 겔은 PEG를 소실하는 경향이 있다(액체 PEG의 비점은 45℃ 주위이기 때문에 예상되었던 것이다). 30-35℃에서와 같이 더 낮은 온도에서 건조하게 되면, 겔을 필름으로 건조시키기 위해 24시간 이상의 시간이 소요된다.

겔을 30℃의 진공 하에서 오븐에서 건조시킬 경우, PEG의 손실은 무시할 수있을 정도였다. 건조 시간은 약 12-18시간 이었다.

겔을 동결건조하여 필름으로 하였을 경우에는, PEG의 손실이 없었다. 이러한 필름은 압축시켜 캡슐에 끼우기가 용이하였다. 동결건조는 처음에는 겔을 -20℃에서 2 시간동안 냉동시킨 다음, -46℃에서 동결건조시킴으로써 수행하였다.

B. 실시예 1B에 따라 제조된 GRD를 하기 방법에 따라 건조하였다:

겔을 50-55℃의 진공 오븐에서 약 16-17 시간동안 건조시켰을 때, 유연한 부드러운 필름을 획득하였다. 유연한, 부드러운 필름은 SGF에 담글 경우 신속한 팽창뿐만 아니라, 캡슐로의 롤링 및 충진을 용이하게 한다. 더 높은 온도(60-70℃)를 가하여 더 짧은 시간(12-15 시간)동안 건조할 경우에는, 더 딱딱한 필름이 획득되어 캡슐로 롤링할 경우 보다 쉽게 파손되며, SGF에 담굴 때 상기의 경우만큼 잘 팽창되지 않았다. 더 낮은 온도(30-40℃)를 시도하였을 때에는, 건조된 필름을 형성시키는데 약 48 시간이 소요되었으며, 건조된 필름은 50-55℃에서 제조된 필름만큼 신속하게 팽창되지 않았다.

실시예 3

이 섹션은 건조된 필름을 투여에 적절한 크기로 압축하는 것에 관한 것이다.

실시예 1A 섹션 Ⅳ의 건조된 겔로 실시예 2A의 건조된 필름을 형성시킨 다음, 그 건조된 필름을 특별히 제작된 펀치 및 다이를 이용하여 압축하였다. 내부 직경이 감소하는 다이 시리즈를 이용하였다. 펀치가 하나의 다이로부터 다음 다이로 필름을 밀어낸 다음, 그 필름을 또 다른 펀치로 그 다음 다이로 밀어낸다. 필름이 '000' 캡슐과 같은 원하는 캡슐 크기로 삽입될 정도로 충분히 작아질 때까지,이러한 작업을 연속적으로 수행한다. 다른 크기의 필름 또는 카플렛의 경우에는 다른 크기의 캡슐을 이용할 수 있다.

실시예 4

이 섹션은 GRD에 대해 수행한 수화 시험에 관한 것이다.

A. 몇몇 실시예에서, 수화 시험을 다음과 같이 수행하였다:

실시예 1A, 섹션 Ⅳ에 따라 겔을 제조하고, 그 겔을 실시예 2A에서 약술한 바와 같이 건조하여 건조된 필름을 형성시킨 다음, 그 건조된 겔을 실시예 3에 나타낸 바와 같이 압축하고, 서로 다른 형태 및 잔탄 검 및 구주콩 검의 비율 달리하여 제조한 필름의 수화 시험을 물 및 모의 위액 모두에서 수행하였다. 모의 위액에서의 수화 시험은 37℃에서 수행하였다. 수화 %를 다음과 같이 계산하였다:

서로 다른 크기 및 모양으로 자른 필름을 물 또는 위액에서 수화시켰다. 비교를 위해 수화 시험을 또한 희석된 위액(SGF 1파트 및 물 3파트)에서 수행하였다. 동그라미, 별, 입방체, 직사각형 입방체, 삼각형 등과 같은 모양을 시험하였다.

시험한 모든 형태 중에서, 다소 평평하게 건조되고, 일반적으로 고르지 않은 직사각형 입방체 필름이며, 높이, 너비, 및 깊이가 균일하지 않은 입방체 모양의 겔이 가장 신속한 팽창과 최대의 부피를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 또한 더 큰 겔 강도를 가졌다. 그러나, 캡슐에 가장 용이하게 충진되는 크기에 대한 연구에서는, 바람직한 형태가 건조하기 전에 4cm x 4cm x 1 cm의 크기를 갖는 직사각형 입방체의 겔 형태였다.

잔탄 검:구주콩 검의 다양한 고체 비율을 갖는 겔을 표 1에서와 같이 제조하고, 건조하여 필름으로 하였다. 24 시간 동안 물 또는 모의 위액에서의 필름의 완전한 수화를 도 1 및 2에 각각 도시하였다. 물 또는 모의 위액에서의 필름의 초기 수화를 도 3 및 도 4에 각각 도시하였다. 캡슐 또는 정제를 공복의 위장에 복용하였을 때, 위장에서 나와서 장으로 가는 시간은 MMC(Migrating Motor Complex)의 도달 시간에 따라 수분 내지 2 시간일 수 있다. 캡슐에 충진되는 GRD는 이상적으로는 캡슐이 용해되자마자 수화를 개시하여야 하며, 15-20 분 이내에 유문 괄약근을 통해 통과되지 않을 정도로 충분한 크기에 도달하여야 한다. 수화된 겔의 구조적 무결성은 MMC를 극복하기에 충분해야 한다. 그러므로, 초기 수화 속도 및 구조적 무결성은 매우 중요하다.

[표 1]

수화 시험 프로파일 및 겔 강도에 기초하여, 50:50의 비율을 갖는 겔을 추가의 변경을 위해 고려하였다. 겔 강도는 필름의 수화동안의 시각적인 관찰 및 필름수화 후에 형성되는 겔의 물리적 평가를 기초로 하였다.

도 1 내지 4에 도시한 바와 같이, SGF에서의 필름의 수화는 상당하지만, 물에서의 수화에 비해 덜하다. 물에서의 수화는 SGF에서의 수화보다 약 10 배 더 크다. 따라서, 필름을 SGF에서 더 신속하고 더 큰 크기로 팽창시키기 위해서, 완충화제인 인산이나트륨 또는 인산나트륨을 부가하여 시험하였다. 인산이나트륨 또는 인산나트륨을 함유하는(검 고체 함량의 두 배) 필름은 약 12 시간 후에 SGF에서 완전히 팽창하였다. 12 시간 후에, 수화 시험에 사용된 SGF(약 500 ml 부피)는 약 pH 6.8을 갖는 것으로 밝혀졌다. In vivo에서는, 일차의 방식(first order process)으로 위에서 제거되는 액체에 해당하는 위액의 계속적인 분비가 있을 것이므로, 위장에서의 pH는 산의 부피가 고정된 in vitro에서와 같이 pH 6.8에 도달되지는 않을 것이다. 그러나, 수화 시 필름 내부의 미세 환경의 pH는 알칼리성이나 중성 상태를 유지하여, 위장에서의 현저한 pH 변화 없이 위액에서의 신속한 팽창을 촉진시킨다. 알칼리제의 함량과 캡슐로 필름을 충진시키는 능력 간에 상관관계가 있기 때문에, 알칼리화제를 부가하는 데에는 제약이 있다. 25%의 모의 위액 및 75%의 물을 함유하는 매질에서의 필름의 수화는 위액 단독일 경우에 비해서 상당히 증가하였다. 따라서, 약물을 물과 함께 투약하는 것이 바람직하다. 3:1의 물:SGF에서 수행된 수화 시험는, GRD를 8-10 온스의 물과 함께 복용할 경우에 기대되는 환경과 유사하게 된다.

SGF에서의 필름의 초기 수화를 향상시키기 위해, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시메틸셀룰로오스(CM), 및/또는 Water-Loc^R과 같은 그 이외의 첨가제를 겔 형성동안 겔에 부가하였다. 서로 다른 첨가제를 함유하는 다양한 제제를 표 2에 도시하였다. 일정한 시간 간격 후에 필름의 수화에 대한 시각적인 조사에 의해 상기 모든 시험에 대하여 평가하였다.

겔은 너무 부서지기 쉬워서 캡슐 내에 접어 넣거나 압축시킬 수 없을 수가 있다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 겔에 부가시키면 겔의 건조 후에 보다 유연한 필름이 생성된다.

B. 다른 실시예에서는, 수화 시험을 다음 방법에 따라 수행하였다:

실시예 1B의 방법에 따라 XG, LBG, PVP, SLS, 및 PEG 400으로 제조된 네 가지의 서로 다른 형태의 건조된 겔(필름)에 대한 수화 시험을 37℃의 모의 위액 중에서 수행하였다. 물에 구성성분을 용해시킴으로써 건조된 겔을 제조하였다. 그런 다음, 혼합물을 85℃에서 가열하고 뜨거운 점성의 용액 10 ml를 서로 다른 모양의 몰드에 부어 원하는 형태를 생성시켰다. 4 개의 모양은 입방체, 직사각형 입방체, 짧은 원기둥, 및 긴 원기둥이었다. 그런 다음, 겔을 건조시키고 수화 시험을 수행하였다.

[표 2]

GRD의 개발동안 수화 시험을 수행한 다양한 제제의 예(총량에 대한 %)

네 가지의 서로 다른 형태를 모의 위액에서 수화시켰다. 시험한 GRD의 크기 및 형태를 도 5에 나타내었다. 수화된 필름의 중량의 %증가를 15, 30, 45, 60, 120 및 180 분 후에 결정하고, 12 시간 및 24 시간 후에 다시 결정하였다.

수화된 필름은 모의 위액에서 24 시간까지 무결성을 유지하였다. 시험한 모든 형태 중에서, 적절히 평평한 사각으로 건조된 직사각형 입방체 형태의 겔이 가장 신속한 팽창 및 최대 부피를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 시험에 기초하여, 추가의 in vitro 시험 및 in vivo 시험을 위해 직사각형 입방체 모양을 선택하였다.

24 시간동안 모의 위액(SGF)에서의 필름의 완전한 수화를 도 6에 도시하였다. SGF에서의 필름의 초기 수화를 도 7에 도시하였다. 초기 수화는 GRD 개발에 매우 중요한 인자이다. 이상적으로, 용이하게 삼키기 위해서 캡슐에 충진될 정도로 충분히 작지만, 위액과 접촉 시 유문을 통해 통과할 수 없을 정도로 큰 크기로 팽창하는 장치를 제조하는 것이 가장 좋다. 어떤 적용을 위해서는, 하우스 키퍼 웨이브의 강력한 수축(약 5 내지 15 분간 지속)에 의한 위장의 배출을 피하기 위해서 이렇게 큰 크기로 팽창하는 것이 신속(예: 약 15 내지 30 분)해야 한다. 그러므로, 방출된 건조된 겔의 신속한 팽창 및 팽창된 겔의 무결성이 매우 중요하다.

실시예 5

이 섹션은 진단용약 또는 치료제를 GRD에 혼입시키는 방법에 관한 것이다.

A. 아목시실린을 카플렛 형태와 함께 정제 형태로 실시예 1A, 섹션 Ⅳ의 GRD에 혼입시켰다. 아목시실린은 '흡수 창'을 가지고 있으므로, 아목시실린을 모델 약물로서 선택하였다.

실시예 1A에 기재된 방법에 의해 제조된, 뜨거운 점성의 검 용액을 적절한 몰드에 부워, 겔에 혼입된 정제가 겔에 부유하도록 하였다. 그런 다음, 이러한 정제-함유 겔을 적절한 크기로 잘랐다. 12-18 시간동안 건조시킨 후에, 정제를 함유하는 건조된 필름을 수압 프레스로 펀치 및 다이에서 압축하여 '000' 캡슐에 끼웠다.

B. 리보플라빈을 산제, 비드, 또는 고체 분산제 형태로 실시예 1B의 GRD에 혼입시켰다. 겔로 냉각시키기 직전에 뜨거운 점성의 혼합물에 교반하면서 혼입된 리보플라빈은 겔에서 현탁되었다. 약물 비드, 산제, 또는 고체 분산제를 함유하는 건조된 겔(필름)은 용이하게 말아서 적절한 크기의 캡슐에 끼웠다. 그런 다음, 약물 비드, 산제, 또는 고체 분산제를 함유하는 GRD를 in vitro에서 용해시키고/거나 in vivo 시험을 수행하였다.

실시예 6

이 섹션은 GRD와 함께 사용하기 위한 아목시실린 카플렛 및 '코어' 카플렛의 제조에 관한 것이다.

표 3에 열거된 구성성분을 조합한 다음 직접 압축에 의해 아목시실린카플렛을 제조하였다.

[표 3]

아목시실린 카플렛의 처방

구성성분	함량(mg)
아목시실린 3수화물	287
Avicel PH112	50
스테아린산 마그네슘	2.5

아목시실린 '코어' 카플렛을 형성시키기 위해, 아목시실린 카플렛을 미정질 셀룰로오스와 함께 큰 다이 및 펀치의 중앙에 놓고, 아목시실린 카플렛이 미정질 셀룰로오스에 의해 형성되는 쉘 내부에 위치하도록 압축하였다. 그리하여 형성된 새로운 카플렛은 코어로서 아목시실린 카플렛을 가지며, 통상적으로 "코어 정제"또는 "정제 안의 정제"로 알려져 있다.

실시예 7

이 섹션은 GRD와 함께 사용하기 위한 리보플라빈 제제의 제조에 관한 것이다.

리보플라빈은 GRD에 산제, 비드, 또는 고체 분산제의 형태로 혼입되어 있다. 리보플라빈 비드는 공지 함량의 리보플라빈, Avicel PH-101, 및 폴리에틸렌 옥사이드 200,000을 물과 함께 혼합하여 축축한 매스를 형성시킴으로써 제조하였다. 그럼 다음, 이러한 매스를 실험실 압출성형기(모델 10/25) 및 스페로나이저(모델 120m , Caleva Process LTD, England)를 이용하여 압출성형 및 스페로나이징(spheronizing) 함으로써, 약물 비드(직경: 1.5-2.0 mm)를 생성시켰다. 그 비드를 밤새 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 겔로 냉각시키기 직전의 뜨거운 점성의 혼합물에 교반하면서 혼입시킨 비드는 겔에서 현탁된 상태를 유지하였다.

표 4에 나타낸 처방을 이용하여 압출성형 및 스페로나이징 함으로써 리보플라빈 비드를 제조하였다. 겔에 혼입시키기 전에 수분을 제거하기 위해, 파우더 형태로 사용된 리보플라빈을 120℃에서 2 시간 건조하였다.

[표 4]

리보플라빈 비드의 처방

구성성분	함량(g)
리보플라빈	70
Avicel PH101	25
Polyox(N-80)	5

칭량된 PEG 3500을 증발접시에서 녹임으로써 리보플라빈 고체 분산제를 제조하였다. 그런 다음 칭량된 약물을 부가하여 원하는 약물:PEG의 비율(1:3)을 생성시켰다. 약물의 완전한 용해가 이루어질 때까지, 그 시스템을 가열하였다. 그런 다음, 그 접시를 얼음 배쓰로 옮기고 차가워질 때까지 그 물질을 교반하였다. 최종 고체 매스를 부수고, 분쇄하고, 체로 쳐서 미세한 파우더를 생성시켰다. 제조된 고체 분산제를 겔에 혼입시키기 전에 실온의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다.

실시예 8

이 섹션은 진단용약 및/또는 치료제를 함유하는 GRD에 대해 수행한 용해(dissolution) 시험에 관한 것이다.

A. 본 실시예는 정제 형태의 치료제가 다당류로부터 형성된 위 정지 장치로 혼입될 수 있고, 그 장치는 개체에게 투여하기에 적절한 크기로 형성될 수 있고, 위액에 의해 침식 가능한 섭취 가능한 캡슐에 수용시킬 수 있음을 입증한다. 실시예 1A, 섹션 Ⅳ의 방법에 따라 제조되고, 모델 약물로서 아목시실린 또는 라니티딘 HCl을 함유하는 GRD에 대한 용해 시험을 USP ⅩⅩⅡ 패들 방법을 이용하여 20 시간동안 37℃, 75rpm에서 수행하였다. 용해 매질은 모의 위액 900 ml(효소 부재)로 구성하였다. 샘플을 0.1, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 20 시간에 동일한 부피의 매질로 교환함으로써 취했다. 상기 샘플을 HP 다이오드 어레이 분광광도계를 이용하여 아목시실린에 대해서는 280 nm에서, 라니티딘 HCl(Zantac^R)에 대해서는 219 nm에서 분석하였다.

GRD에 포함된 a) 아목시실린 또는 b) 라니티딘 HCl 정제에 대한 용해 시험을 그 제제 자체와 비교하였다. 아목시실린 카플렛을 실시예 6에 약술한 대로 제조하였다. 도 8에 아목시실린 속방성(IR) 정제의 용해 패턴을 GRD중의 동일한 제제와 비교하여 나타내었다. 아목시실린 IR은 1 시간 후에 약물의 80%를 방출하였다; 그러나 GRD에서는 1 시간 후에 단지 10%의 약물의 방출이 일어났으며, 12시간까지 80%의 방출에 도달하지 못했다. GRD에 혼입된 IR 정제의 약물 방출 패턴은 0차를 나타내었다.

코어 정제를 함유하는 GRD로부터의 아목시실린의 용해를 코어 정제로(미정질 셀룰로오스 쉘에 끼워진 아목시실린 카플렛)부터의 아목시실린의 용해와 비교하여 도 9에 나타내었다. 아목시실린 코어 정제는 1 시간 후에 약물의 80%를 방출한 반면에, GRD 내의 코어 정제로부터의 약물의 방출은 24 시간동안 0차를 나타내었고, 약물의 80%의 방출은 약 20 시간 후에 이루어졌다.

속방성의 상업적으로 입수가능한 라니티딘 HCl(Zantac^R150)로부터의 용해를, GRD에 혼입된 동일한 정제의 용해도와 비교하여 도 10에 나타내었다. GRD 내에 존재하지 않는 Zantac^R150으로부터의 약물의 완전한 용해는 1 시간이 걸린 반면, GRD 내에 존재하는 그 정제로부터는 처음 7 시간 후에 단지 80%의 약물의 방출이 관찰되었다.

B. USP ⅩⅩⅡ 패들 방법을 이용하여 37℃ 및 50 rpm에서 24 시간동안, 모델 약물로서 리보플라빈을 함유하는, 실시예 1B의 방법에 따라 제조된 GRD에 대해 용해 시험을 수행하였다. 용해 매질은 효소가 부가되지 않은 모의 위액 900 ml로 구성되었다. 샘플을 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 및 24 시간에 취하였다. 샘플을, HP 다이오드 어레이 분광광도계를 이용하여 446 nm에서 리보플라빈에 대해 분석하였다.

GRD(통상적인 것 또는 변형된 것)에 포함된 리보플라빈 비드, 산제, 및 고체 분산제의 용해 시험을 동일한 함량의 비타민을 함유하는 속방성 캡슐과 비교하였다. 모든 시험에서, 리보플라빈의 양은 50 mg으로 동일하였으며, 사용된 GRD는 직사각형 입방체(3*1.5*1)이었다. 크기 "0"의 캡슐을 속방성 제제 및 GRD 제제 모두를 끼우는데 사용하였다.

통상의 GRD로부터의 용해

직사각형 입방체의 통상의 GRD에 함유되어 있는 리보플라빈 비드의 용해와 비교한 캡슐에 함유된 리보플라빈의 용해 패턴를 도 11에 나타내었다. 리보플라빈 비드는 9 시간 후에 약물 100%를 방출하였으나, 통상의 GRD로부터는 5 시간 후에 단지 8%의 약물 방출이 일어났고, 24 시간 후에는 약 30%의 방출이 일어났다.

속방성 캡슐(50 mg 리보플라빈 + 200 mg 락토오스)로부터의 리보플라빈 산제의 용해를 동일한 양의 리보플라빈 산제를 함유하는 통상의 GRD로부터의 용해와 비교하였다. 리보플라빈 속방성 캡슐은 약 1 시간 후에 100%의 약물을 방출하였고, 반면에 캡슐 내의 GRD에서는 24 시간 후에 약물의 약 50%가 방출되었다. 통상의 GRD로부터의 리보플라빈 산제의 방출은 또한 거의 0차를 나타내었다.

변형 GRD로부터의 용해

제조된 변형 GRD를 약물 방출의 속도 및 양에 변화를 주기 위해 사용하였다. 변형된 GRD는 PVP 및 SLS를 함유한다는 점에서 통상의 GRD와 다르다. 변형 GRD로부터의 리보플라빈 산제의 용해를 도 12에 나타내었다. 변형 GRD는 24 시간 후에 약물의 약 65%를 방출하였다. 방출 패턴 또한 0차를 나타냈다. 변형 GRD로부터의 용해의 증가는 친수성 폴리머 PVP 및 계면활성제 SLS의 존재로 인한 것일 수 있다. PVP 및 SLS 모두는 하이드로겔로부터의 비타민의 확산을 도왔을 지도 모른다. 제제에서의 PVP 및 SLS의 존재로 인해 보다 유연한 건조된 필름이 생성되어, PVP 및 SLS 없이 제조된 통상의 필름에 비해 캡슐에 끼우기 용이했다. 유연성의 증가로 캡슐 중에 더 많은 GRD를 끼우는 것이 용이했다.

리보플라빈 및 PEG 3500을 1:3의 비율로 갖는 고체 분산제의 변형 GRD로부터의 용해를 도 13에 나타내었다. 이 제제로부터 약물 100%가 24 시간 후에 방출되는 것으로 밝혀졌으나, GRD는 그 무결성을 약 6 시간 후에 소실하였다.

리보플라빈 고체 분산제 및 PEG 3500을 뜨거운 점성의 용액에 부가하자, 겔을 건조 시 유연한 필름이 생성되었다. 겔은 GF에서 얼마간 수화된 후에, 조각으로 붕괴되었다.

실시예 9

이 섹션은 GRD의 개를 이용한 in vivo 테스트에서 개체에 관한 것이다.

A. 실시예 1A, 섹션 Ⅳ에 따라 제조된 GRD의 in vivo 시험을 위한 개체

서로 다른 크기 및 모양의 GRD의 위 체류 시간을 연구하기 위해 2.5 살 및 5 살의 두 마리의 잡종 개를 사용하였다. 그 동물들은 Oregon University Collegeof Veterinary Medicine의 동물 연구 실험실에서 입수하였으며, 2 주동안 캔에 담겨진 단백질 음식(d/d Hills)을 섭취하였다. 개들을 합리적으로 자유로운 움직임 및 정상적인 활동을 허여하여 정상적인 위장관의 운동을 기대할 수 있는 개별적인 우리 안에 수용하였다.

B. 실시예 1B에 따라 제조된 GRD의 in vivo 시험을 위한 개체

8 살 내지 9 살의 두 마리의 독일 셰퍼트 개를 이용하여 시험을 수행하였다. 그 개들에게는 시판되고 있는 식이를 제공하였으며, 그 개들은 Oregon University College of Veterinary Medicine의 동물 연구 실험실에서 입수하였다. 그들을 위생상 경사가 있는 콘크리트 바닦에 놓여진, 고무를 입힌 줄로 이루어진 망이 설치되어 있는 인접한 개개의 우리에 수용하였다. 그 동물 우리는 개의 합리적으로 자유로운 움직임 및 정상적인 활동을 허여하여 정상적인 위장관의 운동을 기대할 수 있다. 그 수용 구역은 낮이든 깜깜한 밤이든 밝게 유지하였다.

실시예 10

이 섹션은 개를 이용하여 GRD의 in vivo 시험을 하기 위한 제형 및 개체에게의 투약에 관한 것이다.

A. 실시예 1A, 섹션 Ⅳ에 따라 제조된 GRD의 in vivo 시험을 위한 제형

GRD를 실시예 9A에 기재한 동물에게 투여하였다. 크기 "0"의 캡슐에 혼입된 4 개의 서로 다른 모양의 GRD를 사용하였다. '000' 캡슐에 혼입된 7 x 1.5 x 1 cm의 사각 형태의 GRD를 또한 이 연구에서 시험하였다. 모든 제형이 X-선 가시화를 위해 방사선-불투과성 실을 함유하였다.

크기 '0'의 캡슐에 혼입된 네 개의 서로 다른 형태의 GRD를 위 체류 시간을 결정하기 위해 개에서 시험하였다. 이러한 네 가지의 형태의 크기를 도 8에 도시하였다. 모든 GRD는 10 개 이상의 방사선-불투과성 실 조각을 함유하였다. 이러한 실은 X-선에 의해 GI 관에서의 GRD를 가시화하는 것을 보조하였다. 그들은 또한 겔의 수화 및 붕괴를 관찰하는 것을 보조하였다.

개를 밤새 절식시켰다. 방사선-불투과성 실과 함께 로딩된 제형을 아침 일찍 4 온스의 물과 함께 경구로 투여하였다.

위장으로부터의 음식 배출에 대한 GRD의 효과를 연구하기 위해, 음식을 또한 BIPS와 함께 혼합하여, 약물을 투여한지 2 시간 후에 섭취하게 하였다. 두 개의 서로 다른 크기의 GRD를 시험하였다. 하나는 크기 '0'의 캡슐에 혼입시키고, 다른 하나는 크기 '000' 캡슐에 혼입시켰다. 이러한 2 개의 크기는 각각 3 x 1.5 x 1 및 7 x 1.5 x 1 cm에 해당한다.

B. 실시예 1B에 따라 제조된 GRD의 in vivo 시험을 위한 제형

GRD를 실시예 9B에 기재한 개체에게 투여하였다. 황산바륨 카플렛, 방사선-불투과성 실, 또는 비스머스가 주입된 폴리에틸렌 구체(BIPS)를 함유하는 '000' 카플렛을 함유하는 '000' 캡슐에 봉입된 위 정지 장치를 사용하였다 상기 시스템은 X-선을 이용하여 추적하였다.

개를 밤새 절식시키고, 아침 일찍 10 온스의 물과 함께 경구로 투여하였다. 먹이를 투약 3 시간 후에 제공하였다. 위장이 비었다는 것을 확인하기 위해 투여 직전에 방사선 사진을 찍었다. 위 정지 장치를 X-선으로 추적하였으며, 투약 3 시간 후에 개에게 먹이를 주었다. 음식물의 존재는 X-선에서 위장 부위에서의 더 어두운 구역으로 잘 인지될 수 있다.

황산바륨 정제, 방사선-불투과성 실, 및 방사선-불투과성 BIPS와 같은 서로 다른 종류의 방사선-불투과성 물질을 함유하는 제제를 이용하여 동일한 개에게 서로 다른 날에 시험을 수행하였다. 절식한 상태의 개에서의 방사선-불투과성 마커의 통상적인 위장 배출을 라디오-불투과성의 실을 함유하는 캡슐을 투여함으로써 결정하였다

BaSO₄정제를 Carver 프레스에서 카플렛의 형태로 제조하였다. 정제를 혼입시키기 위한 다양한 방법을 모색하였다. 기본적으로, 상기 방법은 겔층을 몰드에 붓는 단계, 정제를 원하는 거리로 밀어내는 단계, 및 즉시 또 다른 겔 층을 부가하는 단게를 포함한다. 이러한 겔을 진공 하에서 건조하였다. 건조된 겔을 '000' 캡슐로 압축하였다. 이러한 필름을 수화 연구할 때, 필름이 수화 후 두 개의 층으로 분리되어 정제를 이르게 방출하는 것으로 밝혀졌다.

실의 도움으로 카플렛을 몰드 안쪽의 중앙에 위치하도록 하는 방식으로 하여 카플렛을 부유시켰다. 뜨거운 겔을 부었을 때, 뜨거운 겔은 카플렛을 고정시켰다. BaSO₄는 겔 팽창 시험동안 겔 또는 정제로부터 유출하는 것으로 밝혀져, GRD의 위치를 결정하는 것을 어렵게 하였다. 이러한 제한을 주시하면서, 개를 이용한 in vivo 연구를 수행하였다. 예상한 바와 같이, BaSO₄정제가 용해되어 GIT를 통해서 확산되었기 때문에 개의 위장에서 상기 시스템을 추적하는 것이 어려웠다.

실시예 11

이 섹션은 GRD의 개를 이용한 in vivo 시험에서의 방사선 투과법에 관한 것이다.

A. 실시예 1A, 섹션 Ⅳ에 따라 제조된 GRD의 in vivo 시험에서의 방사선 투과법

GRD를 실시예 10A에 기재한 바와 같이 투여하였다. 방산선 투과법 조사를 Transworld 360 V x-선 생성 유닛을 이용하여 수행하였다. X-선 카셋트로는 3M 울트라디테일(1416) 필름과 짝을 이루는 3M Trimax 12를 사용하였다. 방사선 투과법을 이용하여 GI 관에서의 GRD의 경로를 추적하였다. 0 분(공복인지를 확인하기 위해 투여 직전에 촬영), 15 분( 위에서 상기 장치가 존재하는지를 확인하기 위해 투여 직후 촬영), 2 시간(GRD가 하우스키퍼 웨이브에 의해 제거되지 않았는지를 확인), 및 9 시간 후에 개의 방사선 사진을 촬영하였다. 2시간 후의 방사선 사질 촬영 후에 개에게 먹이를 주었다. 위장에서의 음식 배출에 대한 제형의 효과를 연구하기 위해, 때때로 먹이를 BIPS(바륨이 주입된 폴리에틸렌 구체)와 혼합하였다. BIPS는 먹이과 유사한 밀도를 가지고 있지만, 배의 방사선 사진에 명확하게 나타나기에 충분한 방사선 밀도를 갖는다. 사용된 작은 BIPS(1.5 mm)는 음식의 이동을 따라하게 되며, 그들의 GI 관을 통한 통과로부터 위장 배출 속도 및 음식의 장 통과 시간을 정확하게 평가할 수 있다. Hills d/d 식이는 BIPS를 부유시키는 것으로 알려져 있으며, BIPS 배출 및 음식의 배출간의 상관 관계를 조사하고 입증하는 유일한 식이이다. BIPS는 방사선 사진 상에서 방사선-불투과성 실과 구별될 수 있다. 각각의 동물에서, 방사선 투과법에 의한 조사를 두 개의 각도, 측면 및 복배방향(dorsoventral view)으로 수행하였다.

직사각형 입방체가 한 마리 개의 위장에서 9 시간 이상 머무르는 것으로 밝혀졌다 다른 3개의 형태는 2 시간이 안되어 위장에서 배출되었다. 24 시간 후의 X-선에 의해 직사각형 입방체 GRD에 대하여 위장에서 방사선-불투과성 실이 없다는 것이 밝혀졌으며, 결장에 실이 퍼져있는 것으로부터 4 개의 서로 다른 형태의 GRD가 붕해되었음을 알 수 있었다. 직사각형 입방체의 GRD를 이용하여 총 4 개의 시험를 수행하였다. 4 개의 모든 시험에서, GRD는 동일한 개의 위장에서는 머물렀지만, 다른 개에서는 그렇지 않았다. 이러한 연구 결과를 도 14-17에 나타내었다.

먹이를 BIPS와 혼합시킨 후 2 시간에 촬영한 X-선 사진은 음식이 위장으로부터 배출되는 반면에 GRD는 그렇지 않다는 것을 보여주었다. 이러한 시험 결과를 도 18에 나타내었다. 이는 GRD가 위장으로부터 소장으로의 음식의 배출에 영향을 주지 않았다는 나타낸다. 더 큰 크기의 GRD를 이용한 시험 결과는 또한 유문 괄약근이 GRD에 의해 차단되지 않았다는 것을 나타낸다. 이러한 in-vivo 연구 결과에 기초하여, '000' 캡슐에 혼입된 큰 크기의 GRD를 인간에게 시험하기 위해 선택하였다.

B. 실시예 1B에 따라 제조된 GRD의 in vivo 시험에서의 방사선 투과법

GRD를 실시예 10B에 기재한 바와 같이 투여하였다. X-선을 이용하여 개의 위장관에서의 위 정지 장치의 이동을 추적하였다. 공복을 확인하기 위해 투여 직전에 방사선 사진을 촬영하였다. 이후에 X-선 사진을 0.5 시간, 1 시간, 2, 3, 6,9, 및 24 시간 후에 촬영하였다. 모든 X-선 사진을 측면 및 복배방향(VD)으로 찍어, 개의 위장에서의 제형의 위치를 확인하였다.

Transworld 360V X-선 생성 유닛(360 mA 및 125 KV 전압)을 이용하여 방사선 투과법 검사를 수행하였다. 이용된 X-선 카셋트는 3M Ultradetail (1416) 필름과 짝이 되는 3M Trimax 12 였다. 노출 셋팅을 표 5에 나타내었다.

[표 5]

두 마리 개에 대한 X-선 기계의 노출 셋팅

개	mA	KVP	MAs
Hans-측면 촬영	150	70	8.3
Gretel-측면 촬영	150	68
Hans-VD 촬영	150	82	10.1
Gretel-VD 촬영	150	80

비스머스 주입 폴리에틸렌 구체(BIPS)는 그 명칭이 암시하는 바와 같이, 비스머스를 함유하는 폴리에틸렌 구체이며, 비스머스는 그 구체를 방사선-불투과성으로 만든다. 이러한 구체들을 개를 이용한 연구에서 GRD에 혼입시켰다. 두 개의 큰 BIPS를 함유하는 시스템을 0, 0.5시간, 1시간, 2, 3, 6, 8, 9, 및 24 시간을 포함한 서로 다른 시점에서 X-선으로 추적하였다. 상기 시스템은 실험한 지 9 시간째에 한 마리의 개의 위장에서 존재하였다. 그 다음 X-선은 24 시간까지 촬영하지 않았다. 두 개의 BIPS 중에서, 하나는 위장에 여전히 존재하였으나, 다른 하나는 장에서 발견되었으며, 이는 상기 시스템이 하나의 BIPS의 방출과 함께 침식되었음이 틀림 없다는 것을 나타낸다. 두 번째의 개의 경우에는, 두 개의 BIPS 모두가 9 시간째에 소장에서 발견되었다.

방사선-불투과성 실은 수의학적 의약 및 수술에 사용되어 왔으며, 이러한 실의 조각을 GRD에 혼입시켰다. 이러한 실은 필름의 추적뿐만 아니라 겔 수화를 관찰하는데 또한 도움을 준다.

개 2 마리 모두에 대해서 플라시보 연구를 수행하였다. 실이 GRD에 존재하지 않을 때의 실의 위장 배출 측면에 대한 연구를 위해서, 절식 조건 하에서 방사선-불투과성 실 및 락토오스를 갖는 캡슐을 개에게 투여하였다. X-선 사진을 규칙적인 시간 간격으로 촬영하였다. 이러한 실들은 2 내지 3 시간 사이에 위장으로부터 소장으로 제거되었다.

방사선-불투과성 실을 함유하는 위 정지 장치를 개에게 투여한 것을 또한 X-선으로 추적하였다. 그 시스템은 10시간 이상 개의 위장에서 머물렀다. 24 시간 후에 촬영한 X-선 사진에서는, 위장 또는 소장 어디에서도 방사선-불투과성 실이 존재하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 방사선-불투과성 실을 함유하는 GRD 투여의 결과를 도 19 및 20에 나타내었다. 방사선-불투과성 물질을 함유하는 GRD를 이용하여 총 5 가지의 시험을 수행하였다. 그중 3 가지의 시험에서, 그 시스템은 9 시간 이상 위장에 머무르는 것으로 밝혀졌다.

투여한지 7 시간 또는 그 후에 촬영한 X-선 사진에서는 음식물이 위장에 존재하지 않으며 소장에 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, GRD는 위장에서 발견되었다. 이는 GRD가 음식물의 소장으로의 이동에 영향을 주지 않으며, GRD에 의해 유문 괄약근이 차단되지 않았다는 것을 나타낸다.

실시예 12

이 섹션은 개에서의 GRD의 in vivo 시험에서의 내시경 검사법에 관한 것이다.

내시경 검사법을 사용하여 실시예 1A, Ⅳ 부분에 따라 제조된 GRD가 위장에서 팽창되는 것을 시각적으로 관찰할 수 있었다. 이 연구를 위해서 한 마리의 개를 사용하였다. 동물을 투약하기 14-16 시간 전부터 절식시켰다. 개가 깨어 있는 동안 투약을 하였다. 개에게 정맥주사로 디아제팜(7.5 mg)과 조합된 케타민(259 mg)을 투약하여 개를 유도하였다. 기관내 관(cuffed endotracheal tube)으로 그 동물에게 삽관하고, 이소플루레인(isoflurane) 기체 및 산소로 전신마취를 유지하였다. 적절한 마취 상태에 도달된 후에, 유연한 내시경용 광섬유(fiber optic endoscope)(길이 135 cm; o.d. 9 mm)를 입과 식도에 도입하고, 위장에 넣었다. 내시경에 부착된 카메라로 GRD를 모니터하고, 45 분동안 비디오 테이프에 팽창 과정을 녹화하였다.

내시경 검사를 위해 동물에 대한 계획을 세웠으며, 그 동물들은 내시경 과정을 잘 견뎌 냈다. 마취 유도 시간으로부터 삽입된 관을 빼내는 시간까지로 정의되는 총 작업 시간은 약 1 시간 이었다. 내시경은 동물의 위장에 대해 수행하였다. 내시경 화면은 위장에서의 GRD의 위치를 보여주었다. 그런 다음, GRD를 내시경 카메라로 45 분에 걸쳐 계속해서 모니터하였다. 캡슐 껍데기는 수분 후에 용해되었고, GRD가 방출되었다. GRD의 팽창이 30 분에 걸쳐 서서히 일어났다. 45 분 후에 팽창된 겔을 위장으로부터 수거하여 그 크기를 관찰하고 in vitro 실험 결과와 비교하였다. 개의 위장에서 수거한 팽창된 겔은 37℃의 모의 위액에 담궈졌던 유사한 GRD(3*1.5*1)와 비교할 때 거의 동일한 크기(2.8*1.3*0.8)에 도달하였다. 제조된 GRD는 30 분 이내에 위액에서 상당한 크기로 팽창하며, 그리하여 하우스키퍼 웨이브에 의해 공복의 위장으로부터 제거되는 것을 피할 수 있는 좋은 기회를 가진다.

실시예13

이 부분은 인간에게 GRD를 투여하는 것에 관한 것이다.

A. 실시예 1A, 섹션 Ⅳ의 방법에 따라 제조된 GRD를 이용하여 인간 개에게 GRD 투여

아목시실린 200 mg을 함유하는 위 정지 장치 또는 그 장치를 갖지 않는 아목시실린 200 mg에 대해서, 절식된 조건 및 식사제공 조건 하의 교차 생-연구를 하나의 개체에서 수행하였다. 두 개의 모든 연구에서 개체에게 밤새 절식할 것을 요구하였다. 실험과정 동안, 절식 상태 하에서, 투약 2시간 후에 아침을 제공하였다. 식사를 제공한 실험 하에서는, 개체에게 식사와 함께 제형을 투여하였다. 표준 아침은 아무것도 바르지 않은 베이글, 크림 치즈 1 온스, 및 과일 쥬스 125 ml 였다. 48 시간의 세척(washout) 기간 후에, 또 다른 약물을 투약하였다. 소변을 0 시간, 1 시간, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24 시간에 수거하였다. 소변 샘플을 HPLC로 즉시 분석하였다.

B. 실시예 1B의 방법에 따라 제조된 GRD를 이용하여 인간 개체에게 GRD 투여

I 상:

여섯 명의 건강한 개체(4 명의 남성 및 2 명의 여성)가 (IR) 캡슐(치료 A) 또는 (LGRD) 캡슐(치료 B) 중 어느 하나를 적어도 1 주의 세척기간을 갖는 무작위의 교차 디자인으로 복용하였다. 캡슐을 물 200 ml와 함께 섭취하였다. 모든 개체에게 실험 시작 전 10 시간 이상 절식할 것을 요구하였으며, 투약 후 3시간 동안은 아무런 음식도 허락하지 않았다.

Ⅱ 상:

본 연구는 절식한 상태에서의 하나의 치료로 구성되었으며, 여섯 명 각각의 개체는 (IGRD) 캡슐을 복용하였다(치료 C).

Ⅲ 상:

본 연구는 절식한 상태에서의 하나의 치료로 구성되었으며, 여섯 명 각각의 개체는 (SGRD) 캡슐을 복용하였다(치료 D).

제제 성분

리보플라빈(Sigma Chemicals, St. Louis, MO)을 치료제로서 선택하였다. 리보플라빈 100 mg을 산제 형태로 함유하는 GRD 제제 또는 속방성 제제의 모든 시험 제제는 Oregon State University, Corvallis, OR의 약학대학에서 생산하였다. GRD 제제는 사기한 바와 같이 제조하였다.

생연구에서 사용된 캡슐

1. 속방성(IR) 캡슐: 주요 부형제로서 락토오스(200 mg) 및 미리 건조된 리보플라빈 100 mg을 함유한 크기 "1" 의 캡슐을 사용하였다.

2. 큰 GRD 캡슐(LGRD): 리보플라빈 100mg을 함유하는 건조된 GRD로 충진된 크기 '000'의 캡슐을 사용하였다. 건조 전의 혼입된 GRD의 크기는 7*1.5*1 cm 였다.

3. 중간 GRD 캡슐(IGRD): 리보플라빈 100mg을 함유하는 건조된 GRD로 충진된 크기 '00'의 캡슐을 사용하였다. 건조 전의 혼입된 GRD의 크기는 5*1.5*1 cm 였다.

작은 GRD 캡슐(SGRD)은 리보플라빈 100mg을 함유하는 건조된 GRD로 충진된 크기 '0'의 캡슐이었다. 건조 전의 혼입된 GRD의 크기는 3*1.5*1 cm 였다.

실시예 14

이 섹션은 GRD를 인간 개체에게 투여한 후의 약물 배설에 대한 HPLC 분석에 관한 것이다.

A. 실시예 13A의 개체로부터 채취된 소변 샘플의 HPLC 분석.

내부 표준: 아세트아미노펜 USP (1 mcg/ml)

이 용액은 차가운 곳에서 보관하고 직사광선으로부터 잘 차단시키면 상대적으로 안정하다.

완충용액:

0.5 M 인산이나트륨 100 ml를 탈이온수 350 ml에 부가함으로써 완충용액을 제조하였다. 1M 시트르산으로 pH를 6으로 조정하였다. 그 결과 용액을 탈이온수로 500 ml로 만들었다.

이동상 제조: 인산일칼륨 0.26 g을 탈이온수 3800 ml에 부가하였다. HPLC 등급 메탄올 200 ml를 부가하였다. 그 용액을 여과하여 모든 미립자를 제거하고, 진공 하에서 약 20 분간 교반하여 공기 방울을 제거하였다.

HPLC 기구: 칼럼에 주입하기 위한 48 개 이하의 샘플 바이얼용 자동 샘플 주입 모듈인 Water Intelligent Sample Processor(WISP^TM)712

칼럼: Reverse Phase C18, 25 cm, 5 미크론, 100A Rainin Microsorb-MV^R

검출기: UV 흡광도 검출기, 고정 파장을 갖는 Model 440.

완충용액으로 처리된 샘플: 각각의 소변 샘플 2 ml를 pH 6 완충용액 2 ml에 부가한다. 그 용액을 보르텍스로 혼합하여 확실하게 적절히 혼합한다.

HPLC 샘플: 완충용액으로 처리된 소변 1 ml를 탈이온수 5 ml로 희석하였다. 이러한 희석용액 50 ㎕에 작은 플라스틱 원심분리기 튜브에서 내부 표준 용액 50㎕를 부가하였다. 그리하여 생성된 용액을 보르텍스로 확실히 혼합하였다. HPLC 샘플 바이얼을 모아서 뚜껑을 씌우고 HPLC 분석용 WISP^TM자동주입기에 넣었다. 샘플 20 ㎕를 주입하였다. HPLC의 그 이외의 모든 파라미터를 하기에 열거하였다.

이동상의 흐름 속도: 1.3 ml/분

검출 파장: 229 nm

작동 시간: 23 분.

표준 곡선의 작성

아목시실린 검정 곡선(calibration curve)을 다음 방법에 따라 생성시켰다: 아목시실린 트리하이드레이트 0.03 g을 100 ml 부피 플라스크에 넣고, 약물이 없는(블랭크) 소변:탈이온수 1:10의 혼합물을 가해서 용해시켜 100 ml로 만들었다. 이것을 실온에서 약 40분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 탈이온수로 1:1로 연속 희석(serial dilution)하여 6 개의 샘플을 획득하였다. 이러한 연속 희석 방법으로 소정 농도 범위의 샘플 시리즈를 만들어, 검정곡선을 만드는데 사용하였다. HPLC 분석을 위한 샘플 제조 방법은 앞서 나타낸바와 같다. 각각의 샘플 20㎕를 주입하였다.

B. 실시예 13B의 개체로부터 채취된 소변 샘플의 HPLC 분석.

1) HPLC 분석용 시약

메탄올(HPLC 등급, Fisher Chemicals, NJ), 인산일칼륨(Fisher Chemicals, NJ), 수산화나트륨(Mallinckrodt), 이 공정에서 사용되는 물은 Milli-Q Reagent Water System(Millipore, Bedford, MA, USA)를 이용하여 탈이온화 하였다.

2) 약물 분석 방법:

칼럼은 C₁₈가드 카트릿지(ODS, 4x3 mm, Phenomenax, CA, USA)로 수행되는 역상 마이크로-미립자 C₁₈(□Bondapak C₁₈, 입자 크기 10 ㎛, 30 cm x 4 mm, Waters Assoc., Milford, MA, USA.)이었다.

분석 방법은 Smith가 개시한 방법에 따랐다. 용리액으로는 KH₂PO₄(pH 5): 메탄올(65:35)을 1.2 ml/분의 유속으로 사용하였다. 이동상은, 정확한 부피의 메탄올 및 pH 5의 0.01 인산일칼륨을 1 N 수산화나트륨과 함께 혼합한 다음, 0.2㎛ 필터를 통해서 진공 하에서 여과함으로써 제조하였다. 이동상은 사용하기 전에 기체를 제거하는 처리를 하였다. 검출기로는 고정-파장 형광분광기(Gilson Spectra/Glo Fluorometer, Middleton, WI)를 사용하였다. 여기 파장은 450 nm 였다. 방출 여과를 위한 파장 범위는 520-650 nm 였다. 피크 면적은 Schimadzu 적분기(C-R3A Chromatopac, Schimadzu Corp., Kuoto, Japan)로 결정하였다.

HPLC 시스템의 다른 기구로는 이송 펌프(Waters 550 Solvent Delivery System, Waters Associates, Milford, MA), 자동 샘플 주입기(Waters WISP Model 712B, Waters Associates, Milford, MA) 등이 있었다.

3) 소변 샘플의 수집

밤새 절식한 개체로부터 투약하기 전에 0-시간 소변 샘플을 얻어낸 다음, 제제를 섭취하도록 하였다. 소변 샘플을 투약 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 및 24 시간에 16 oz 용기에 수집하였다. 부피 및 비타민 섭취 이후의 경과된 시간을 각각의 소변 샘플에 대해 기록하고, 비타민 농도 측정을 위해 샘플의 일부를 보존하였다.

4) 표준 용액:

105℃에서 2 시간동안 미리 건조된 리보플라빈 100 mg, 물 750 ml, 및 빙초산 1.2 ml를 1-L 플라스크에 가하고, 열을 가하여 녹인 다음, 물로 희석함으로써, 참조 표준 물질을 100 ㎍/ml의 농도로 함유하는 리보플라빈 표준 스탁용액을 제조하였다. 이 스탁 용액을 블랭크(blank) 소변으로 희석하여, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 및 15 ㎍/ml의 리보플라빈을 함유하도록 하였다. 모든 용액을 광선으로부터 차단시켰다. 이러한 표준 용액을 컬럼에 주입하고, 크로마토그램을 기록하고, 피크 면적을 결정하였다. 리보플라빈의 체류 시간은 약 6 분 이었다.

소변에서의 리보플라빈 농도에 대한 피크 면적을 도시함으로써 표준곡선을 제조하였다. 분석 감도는 1 ㎍/ml 였으며, 피크 면적 및 리보플라빈 농도는 1에대해 10 ㎍/ml(R²= 0.9971)의 선형관계였다. 내인성 리보프라빈은 모든 분석된 표준 및 샘플로부터, 블랭크 소변 또는 0 시간에서의 분석으로 얻어진 면적을 차감함으로써 고려하였다.

5) 샘플 분석:

소변 약 10 ml를 4000 rpm에서 10 분동안 원심분리하였다. 상청액 일부(150 ㎕)를 HPLC 튜브에 넣고, 50 ㎕를 HPLC 칼럼에 주입하였다. 주입 후 6 분 뒤에 리보플라빈이 용출되었다.

실시예 15

이 섹션은 HPLC 데이터의 약물동력학적 분석에 관한 것이다.

실시예 14B, 섹션 1-5에 약술한 바와 같이 리보플라빈 배설 데이터를 얻었다. 서로 다른 치료군을 투여 후 첫 24 시간동안의 리보플라빈의 소변 회수(Recovery)인 회수_0-24, 최대 요중 배설 속도 R_max, 및 R_max에 도달하는데 걸리는 시간 T_max에 의해 비교하였다. 모든 파라미터는 개별적인 요중 배설 속도-시간 곡선, 요 수집 간격의 중간점에 대한 요 배설 속도의 플랏으로부터 결정하였다. 약물의 누적 배설량을 수집 시간 간격에 대해 플랏한, 개별적인 약물의 요중 누적 배설양-시간 곡선으로부터 회수_0-24시를 결정하였다.

실시예16

이 섹션은 HPLC 데이터의 통계학적 분석에 관한 것이다.

실시예 14B, 섹션 1-5에 약술한 바와 같이 리보플라빈 배설 데이터를 얻었다. 약물동태학적 파라미터에서 치료군 간의 차이를 양측 스튜던트 t 테스트(two-sided student t test)를 이용하여 조사하였다. 귀무가설 Ho: μ_T-μ_R=0 상에서 α= 0.05일 때 양측 스튜던트 t 테스트를 뇨 회수 데이터의 회수_0-24시, R_max, 및 T_max에 대해서 수행하였다. 귀무 가설(Ho)의 인정은 GRD 제제의 파라미터 평균 및 속방성 제제의 해당 파라미터 평균 간의 현저한 차이의 존재를 결론짓기에 충분한 증거가 없다는 것; 즉, 파라미터가 등가라는 것을 나타낸다. 귀무 가설의 거부는 두 제제의 시험된 파라미터가 현저히 다르다는 명백한 증거이다.

실시예 17

이 섹션은 요중 배설 속도 데이터의 디콘볼루션(deconvolution)에 관한 것이다.

Williams Gillespie에 의한 컴퓨터 소프트웨어 PCDCON을 이용하여 생연구 데이터로부터 디콘볼루션된 입력 함수를 결정하였다. 디콘볼루션으로 입력 반응 및 약물의 특징적 충격 반응 함수로부터 입력 함수(시간에 따라 in-vivo에서 용해된 누적량)가 생성된다. 디콘볼루션에 의해 예상되는 시간에 따른 누적된 약물 입력을 이용하여 서로 다른 크기의 GRD의 위 체류 시간을 결정하였다. 흡수가 멈춰질 때 관찰되는 시간에 대한 디콘볼루션된 곡선으로부터 위 체류 시간을 계산하였다. 사용된 입력 반응은 서로 다른 제제로부터의 리보플라빈의 요중 배설 속도(dU/dt)인 반면에, 사용된 충격 반응은 리보플라빈의 정맥 볼루스 투여량으로부터 결정되는 일정한 문자-유래(literature-derived) 제거 속도였다.

실시예 18

이 섹션은 인간 개체의 GRD로부터의 약물의 흡수에 관한 것이다.

A. 실시예 13A에 약술한 개체에게 GRD를 투여한 후의 아목사실린 배설 및 실시예 14A에 약술한 바와 같은 분석.

카플렛의 형태로 GRD에 혼입된 아목시실린(β-락탐 항생제)을 생체이용율에 대해 시험하였다. β-락탐 농도의 증가는 치료농도라고도 할 수 있는, 최소억제농도(MIC)의 약 4배인 경향을 갖는 한계점까지 세균 사멸의 증가를 나타낸다. 그 이상으로 증가하는 것(예를 들어, Strep. pneumococci의 MIC는 0.02 mcg/ml이며, 치료농도는 0.08 mcg/ml인 경우, 18)은 항균 효능의 증가와 관련이 없다. β-락탐 항생제 농도가 치료농도를 초과하는 시간 및 임상적 작용간에는 직접적인 상관관계가 존재한다. 세균의 재증식은 이러한 농도가 세균의 MIC 밑으로 떨어진 후에 신속하게 나타난다. 그러므로, 각각의 개별적인 β-락탐의 투여 계획은 약물 투여 사이의 약물-부재 간격이 세균성 병원균이 증식을 다시 시작할 정도로 충분히 크지 않도록 해야 한다.

아목시실린은 약 1 시간의 매우 짧은 반감기 및 경구 투여 후의 제한된 '흡수창'을 갖는다. 약물은 십이지장 및 공장에서 잘 흡수되지만, 흡수는 회장에서 감소하고 속도 의존적이다. 흡수는 결장 부위에서는 매우 낮다. 그러므로, GRD를 이용하여 아목시실린과 같은 β-락탐 항생제를 전달하면, 통상의 IR 제제에 비해 in vivo에서 MIC가 넘는 시간이 늘어날 것이다. 또한 흡수 부위에 도달하는 약물의 함량이 소정 시간동안 지속되어 그 상태에서의 포화를 방지할 때, 생물학적이용율이 또한 증가할 것이다.

실시예 13A의 개체에게 절식 조건 하에서 아목시실린을 투여하고, 실시예 14A의 방법에 따라 분석하였을 때, GRD에 혼입된 약물에 대한 배설속도 곡선하면적(AUC)을 GRD가 부존재할 경우와 비교할 때 30% 증가한 것으로 밝혀졌다. 최대배설속도(C_max)는 GRD의 부재 시 34.2 mg/hr이었으며, GRD의 존재 시 29.0 mg/hr 이었고, 이 값들은 현저하게 차이가 나는 것은 아니었다. T_max값은 둘다 동일 하였다. 두 제제의 생체이용율의 비교를 도 21에 나타내었다.

음식을 공급한 조건 하에서 수행한 연구에서는 AUC 또는 C_max에 있어서 어떠한 현저한 차이도 나타나지 않았다. 그러나, GRD에 대한 T_max는 GRD가 존재하지 않을 때에 비해 오른 쪽으로 이동하였다. GRD에 대한 T_max는 4 시간인데 반해, GRD가 존재하지 않을 때에는 2 시간이었다. 음식을 공급한 조건 하에서의 두 가지 제제 모두의 생체이용율을 도 22에 나타내었다.

아목시실린에 대한 이러한 결과는 개체가 음식물을 섭취할 경우 음식물이 위장으로부터 장으로의 약물의 이동을 늦춘다는 것, 및 개체가 절식할 경우 GRD가 약물의 장으로의 이동을 늦춘다는 것과 부합된다. 또한, 음식물은 GRD로부터의 약물의 방출에 불리한 영향을 미치지 않았다.

B. 실시예 13B에 약술한 개체에게 GRD를 투여한 후의 리보플라빈의 배설 및 실시예 14b, 섹션 1-5와 실시예 15, 16, 및 17에 약술한 바와 같은 분석.

요중으로 배설되는 약물의 누적량은 흡수된 다음 일차 제거 과정을 통해 배설되는 약물의 총량과 직접적으로 관련이 있기 때문에, 요중 배설 데이터를 이용하여 생체이용율을 평가할 수 있다. 타당한 평가를 위해, 약물은 요중으로 상당한 양이 배설되어야 하며, 완전한 뇨 샘플이 수집되어야 한다.

절식 조건 하에서의 GRD의 위 배출을 위한 한계(cut-off) 크기의 결정이 이러한 생연구의 한 목적이었다. 서로 다른 제제로부터의 리보플라빈의 상대적인 분율 흡수(fractional absorption)를 요중 베설 데이터로부터 평가하였다. 서로 다른 치료군의 평균 약물동태학적 파라미터를 하기 표에 나타내었다.

[표 6]

절식한 지원자에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 리보플라빈의 약물동태학적 파라미터

네 가지 치료군에 대하여 각각의 개체에 대한 개별적인 약물동태학적 파라미터를 표 7-12에 또한 나타내었다.

도 23에는 회수_0-24시에 대한가장 큰 평균값이 LGRD에서 관찰되고, 그다음은IGRD 캡슐, IR 캡슐, 및 SGRD 캡슐인 것으로 나타나 있다. LRGD 캡슐로부터의 평균 회수_0-24시평가(17.3 mg)는 IR 캡슐로부터의 평균값(5.33 mg)에 비해 225% 더 크며, 통계학적으로 현저히 다른 것(P< 0.05)으로 결정되었다. SGRD 캡슐로부터의 평균 회수_0-24시평가(4.09 g)는 IR 캡슐의 평균값(5.33 mg)에 비해 작지만 통계학적으로 현저히 다르지는 않다(P< 0.05). IGRD 캡슐로부터의 평균 회수_0-24시평가(4.09 g)는 IR 캡슐에 비해 크지만 통계학적으로 현저히 다르지는 않다. 이것은 단지 지원자중 몇 명만이 상기 장치의 위 체류 시간의 연장을 나타냈기 때문일 수 있다(개체 1 및 2는 IR 캡슐의 투여에 비해 IGRD 캡슐의 투여로 현저히 더 큰 요중 회수_0-24시를 나타냈다).

R_max및 T_max파라미터의 통계학적 비교 또한 LGRD 캡슐의 결과(각각 2.5 ± 0.98 mg/시 및 5.08 ± 2.4 시간) 및 IR 캡슐의 결과(각각 1.36 ± 0.4 mg/시 및 2.5 ± 0.63 시간)간에 현저한 차이를 나타내었다. IGRD 캡슐 및 SGRD 캡슐의 R_max및 T_max파라미터는 (IR) 캡슐과 현저히 다르지 않았다. 이러한 결과를 도 24에 나타내었다.

본 연구에서 얻어진 LGRD 캡슐의 리보플라빈의 향상된 생체이용율(요중 회수가 IR 캡슐을 투여한 후에 측정한 것보다 3배 더 컸다)은 그 장치가 위장에 머물렀다는 것을 암시한다. LGRD는 비타민 함량을 서서히 방출하기에 충분한 시간동안 위장에 머물러서, 결과적으로 방출된 비타민이 흡수창을 통해 서서히 통과하였고,보다 효율적으로 흡수되었다.

반면에, SGRD 캡슐의 투여는 IR 캡슐에 비해 리보플라빈 흡수가 감소되었다. 이는 그 장치의 크기가 Ⅲ 상 MMC 작동에 의해 위장으로부터 배출될 정도로 작아, 상대적으로 적은 약물이 방출되었기 때문일 수 있다. 상기 장치가 일단 흡수창을 벗어나면, 아무런 흡수도 일어나지 않는다.

도 25는 IR, SGRD, IGRD, 및 LGRD 캡슐에 대한 생연구로부터 디콘볼루션된, 시간에 대한 흡수된 약물의 누적량을 나타낸다. 흡수는 LGRD 캡슐에 있어 15시간까지 계속되었다. 이것은 LGRD가 약 15 시간동안 위장에 머물러 있으면서 천천히 약물을 방출한다는 것을 나타낼 수 있다. 반면에, IGRD 캡슐의 흡수는 약 9 시간동안 지속되었으며, 이는 그 장치가 그 약물 함량 모두를 방출하기에 충분한 시간동안 위장에 머무르지 않았다는 것을 나타낸다. SGRD 캡슐로부터의 흡수는 약 3 시간동안 지속되었으며, 이는 그 장치가 IR 약물만큼 신속하게 하우스키퍼 웨이브(작은 크기로 인한 것)에 의해 위장으로부터 배출되었다는 것을 나타낸다.

이러한 결과는, 제한된 흡수 부위를 갖는 서로 다른 약물을 함유하는 GRD와 같은 팽창 가능한 시스템의 위 체류 시간을, 동일한 양의 약물을 함유하는 팽창 가능한 시스템 및 속방성 시스템을 투여한 후에 AUC 또는 요중 회수를 측정함으로써 결정되는 약물의 생체이용율을 비교함으로써 평가할 수 있다는 것을 나타낸다.

[표 7]

개체 1에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 약물동태학적 파라미터

치료
	(IR)	(SGRD)	(IGRD)	(LGRD)
0-24시에서의 회수(mg)	8.001	6.0	17.92	33.75
최대 요중 배설속도(mg/h)	1.93	1.94	2.27	4.06
최대 요중 배설속도 시간(h)	2.5	3.5	5	9
평균 체류 시간(h)	4.08	5.421	6.49	7.59

[표 8]

개체 2에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 약물동태학적 파라미터

치료
	(IR)	(SGRD)	(IGRD)	(LGRD)
0-24시에서의 회수(mg)	4.67	5.57	12.87	23.89
최대 요중 배설속도(mg/h)	1.44	0.95	2.82	2.05
최대 요중 배설속도 시간(h)	1.5	2.5	5	11
평균 체류 시간(h)	3.40	7.52	5.90	8.70

[표 9]

개체 3에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 약물동태학적 파라미터

치료
	(IR)	(SGRD)	(IGRD)	(LGRD)
0-24시에서의 회수(mg)	6.3	3.89	6.86	14.12
최대 요중 배설속도(mg/h)	1.26	1.62	2.64	2.46
최대 요중 배설속도 시간(h)	2.5	1.5	1.5	3.5
평균 체류 시간(h)	5.61	4.38	3.17	5.73

[표 10]

개체 4에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 약물동태학적 파라미터

치료
	(IR)	(SGRD)	(IGRD)	(LGRD)
0-24시에서의 회수(mg)	3.47	4.34	6.51	12.50
최대 요중 배설속도(mg/h)	0.91	1.34	1.52	1.55
최대 요중 배설속도 시간(h)	3.5	3.5	3.5	7
평균 체류 시간(h)	4.91	6.13	5.01	7.13

[표 11]

개체 5에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 약물동태학적 파라미터

치료
	(IR)	(SGRD)	(IGRD)	(LGRD)
0-24시에서의 회수(mg)	3.63	1.30	3.11	6.46
최대 요중 배설속도(mg/h)	0.907	0.43	0.42	1.4
최대 요중 배설속도 시간(h)	2.5	1.5	2.5	2.5
평균 체류 시간(h)	5.33	5.86	7.55	5.55

[표 12]

개체 6에게 속방성 캡슐 또는 GRD 캡슐 중의 리보플라빈 100 mg을 경구투여한 후의 약물동태학적 파라미터

치료
	(IR)	(SGRD)	(IGRD)	(LGRD)
0-24시에서의 회수(mg)	5.96	3.45	8.81	13.53
최대 요중 배설속도(mg/h)	1.77	0.58	1.88	3.06
최대 요중 배설속도 시간(h)	2.5	1.5	3.5	5
평균 체류 시간(h)	5.06	6.62	3.53	7.28

실시예 19

이 섹션은 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 위 정지 장치의 생성에 관한 것이다.

모든 구성성분 및 몰드를 준비하였다(뜨거운 용액에 대한 저항성이 있는1*1.5*7.5 직사각형 입방체 용기를 사용하였다). XG(잔탄 검) & LBG(구주콩 검)을 각각 0.75 g 만큼 중량을 달아, 그 혼합물을 탈이온수(DIW) 100 ml에 용해하기 전에 잘 혼합하였다. 그런 다음, 그것들을 DIW에 잘 분포시키고, 3-4 시간동안 방치하여 부풀게 하였다.

별도의 거품 용액(foam solution)을 제조하였다:

● 따뜻한 탈이온수 25 ml(증발을 감안하여 약 26 ml)에 SLS(소듐 라우릴 술페이트) 0.125 g을 용해시킨 다음, 마그네틱 교반기로 교반하면서 카르보폴 0.75 g을 현탁시켰다. 교반을 3 시간동안 계속하였다.

● 3 시간 후에, Neutral(매우 소량)로 pH를 7 내지 7.5로 맞춘 다음(pH 종이의 변화: 황갈색에서 암녹색으로 변화), 거품 용액의 비이커를 얼음-물 배쓰에 넣어 거품을 고정시켰다(Neutral은 카르보폴 용액의 pH를 조정하고 그 용액을 매우 점성이 있게 하기 위해 사용되는 부형제 또는 구성성분이다. 그 이외의 알칼리성 중화제를 사용할 수 있다).

● 상기 단계 1의 검 용액을 가열하고, 단속적으로 교반하고, 한편으로는 단계 3의 거품 용액을 마그네틱 교반기로 가장 높은 속도로 교반하였다.

● 검 용액을 80℃에 도달할 때까지 가열한 다음, PEG400 5.5 ml를 가하고 10 초동안 교반하였다.

● 검 용액으로부터 마그네틱 교반기를 제거하고, 거품을 검용액에 약수저로 붓고 약수저로 혼합하였다.

● 검/거품 혼합물을 각각의 몰드에 부어, 몰드를 반정도 채운 다음, 약물비드를 부가하고, 몰드의 나머지를 검/거품 혼합물로 채우고 나서, 냉각시키기 전에 그 혼합물을 신속하게 교반하여 겔화 시 약물 비드가 균질하게 분포되도록 하였다.

● 그것을 실온에서 약 2 내지 4 시간동안 방치하였다.

● 냉각된 겔을 냉장고에 넣고 방치하였다[통상 10 시간 이상(밤새), 그러나 편의에 따라 변경할 수 있다].

● 각각의 겔을 용기에서 꺼내어 왁스처리된 시트나 플라스틱 재질의 쉬트 위에 두었다.

● 그 겔을 실험실 진공 오븐에서 53℃로 4.5 내지 5 시간동안 건조하였다. 정확한 진공, 온도, 및 건조 시간은 입수가능한 기구에 따라 달라질 수 있다. 이러한 조건은 물 진공(water vacuum)을 사용할 경우 좋은 결과를 나타내었다.

실시예 20

이 섹션은 하이드로클로로티아자이드 서방성 제제의 생산에 관한 것이다.

1. 크기 18-20 메쉬의 설탕(sugar) 구체를 하이드로클로로티아자이드 현탁액과 함께 레이어링(layering) 하였다. 그 현탁액은 PVP 9 g(Povidone K-30), 3 g의 Klucel^R(HPC) 3 g(둘 모두 결합제로서 사용한다) 및 HCTZ 40 g을 탈이온수 100ml에 실온에서 밤새 현탁시킴으로써 제조하였다.

2. 그러한 레이어링은 바닦 스프레이(bottom spraying), Wurster 컬럼, 스프레이-코팅 챔버에서 수행하였다.

[표 13]

스프레이 코팅 조건:

	유닛
주입 온도(℃)	55-60
공기압(psi)	18
약물 레이어링용 노즐(mm)	1.0
서방성 코팅용 노즐	1.0

3. HCTZ가 레이어링된 구체를 Surelease 및 Opadry 혼합물의 현탁액으로 코팅하였다. 약물이 레이어링된 구체 100 g을, 탈이온수 10 ml 중에 Opadry 1 g 및 Surelease 8.06 g을 현탁시킨 현탁액으로 코팅하였다. HCTZ가 레이어링된 구체에 적용된 코팅의 총 퍼센트는 Surelease 66.6% 및 Opadry 33.3%로 구성된 3 %였다.

4. 레이어링이 완료된 후에, 스피어를 챔버에서 약 30 분동안 건조하였다.

실시예 21

이 섹션은 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 GRD를 인간 개체에게 투여하는 것에 관한 것이다.

서방성 제제(SR)를 포함한 두 가지의 하이드로클로로티아자이드 제제(속방성 제제(IR) 및 위 정지 장치(GRD))를 생-연구(생체이용율 연구)에서 투여하였다. HCTZ 50 mg을 함유하는 시판되는 제제를 IR 대조군으로 이용하였고, HCTZ 50 mg과 등가인 스프레이-코팅된 비드를 SR 용으로 실험실에서 제조하였다. SR 제제의 제법은 상기한 바와 같다. GRD에서의 HCTZ의 약물역학 및 생체이용율을 IR의 그것과 비교평가하기 위해 생-연구를 수행하였다.

건강한 성인 자원자의 요중에서 하이드로클로로티아자이드 농도를 모니터링함으로써 GRD 및 종래의 정제에서의 하이드로클로로티아자이드의 상대적인 생체이용율의 비교가 가능하다. 투여 사이에 72 시간 이상의 세척 기간을 가지고 각각의 처리를 2 일 이상 실시하였다. IR을 한번 투여하면, GRD는 새로운 제형인 GRD의 재현 가능성을 시험하기 위해 두 번 반복하였다. PDR에서 추천되는 투여량 범위이고, HPLC 분석을 효율적으로 하기 충분히 큰 농도를 생성하기 때문에, 본 실험을 위해서 투여량을 50 mg으로 선택하였다. 여섯 명의 개체, 건강한 남성 4명과 건강한 여성 2 명이 본 실험에 참여하였다. 그들은 카페인, 알콜, 또는 약물을 함유하는 어떠한 음식이나 음료도 금지되었다. 흡연자 및 채식주의자는 포함되지 않았다. 개체들은 밤새 절식하였으며, 투약 후 2시간이상 절식하였다. 그들은 각각의 실험에서 단일 투여량(single dose)의 하이드로클로로티아자이드를 투여받기 전에 방광을 비우고 12 온스의 물과 함께 약을 복용하였다. 투약 후, 개체들은 그들의 소변을 수집하기 위한 용기 세트 및 소변 채취 시간을 기록할 타임 쉬트를 받았다. 개체는 제제를 복용한 후 24 시간 이내에 모든 소변을 수집하였다. 소변 샘플을 0-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-6, 6-8, 8-10, 10-12, 12-24, 24-36, 및 36-48 시간 동안 수집하였다. 소변 샘플을 연구원에게 전달할 때까지 냉동시켰다. 수집한 소변의 부피를 회수된 약물의 총량을 계산하기 위해 측정하였다. Papadoyannis 등(1998)의 변경된 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 분석 방법을 이용함으로써, 소변 샘플의 일부를 분석하여 약물 함량을 알아냈다.

실시예 22

본 섹션은 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 GRD를 투여한 후의 약물 동태학적 파라미터 및 요중 배설 데이터의 분석에 관한 것이다.

약물, 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 GRD를 실시예 21에 약술한 바와 같이 인간 개체에게 투여하였다. 절식 조건 하에서 각각의 치료에 대한 평균 약물동태학적 파라미터를 표 14에 제공하였으며, 도 26은 시간에 따른 약물의 누적 배설량을 나타낸다. 배설 반감기(t_1/2)는 약 7 시간이었다. IR의 경우에는 짧은 반감기 때문에 한 개체로부터 48 시간의 값을 얻는 것이 불가능하기 때문에, A_0-36의 값을 통계학적 분석을 위해 비교하였다.

실시예 23

본 섹션은 절식한 개체에게 하이드로클로로티아자이드의 GRD를 투여한 효과에 관한 것이다.

실시예 21에 약술한 바와 같은 인간 개체에게 약물, 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 GRD를 투여하고 각각의 치료에 대한 평균 약물동태학적 파라미터를 실시예 23에서 약술한 바와 같이 분석하였다. 비록 그 차이가 10% 미만이라고 하더라도, 절식 조건에서 IR의 평균 A_0-36h(33.3 mg, 66.6%)는 GRD의 그것(37 mg, 75.4%)에 비해 현저히 다른 것으로 밝혀졌다(P<0.05). 20% 미만의 차이는 일반적으로 FDA BA/BE 지침에 비춰볼 때 중요하지 않은 것으로 고려된다. 도 26 및 표 14에서는, 흡수되어 소변에 수집되는 총 약물의 평균값은 동등하였고, (A_0-48)은 절식 조건에서 IR 및 GRD에 대하여 각각 38.12 mg(76.2%) 및 38.95 mg(77.9%) 였다. A_0-48은 흡수된 약물의 50%가 소변에서 보존된다는 가정에 기초한 것이다. 따라서, 절식 조건에서 GRD는 IR과 본질적으로 동일한 양의 약물이 흡수되었다. 그러나, 요중 배설의 효과는 놀랍게도 확실히 달랐다.

[표 14]

IR에 대한 약물동태학적 파라미터 및 소변 배출 데이터:

도 27은 새로운 제제(GRD)에서보다 속방성(IR) 캡슐에서 더 이른 시간(t_max)에 약물의 더 높은 최대 배설 속도(R_max)가 나타나는 것을 보여준다(2.5 시간에서 4.84 mg/hr vs 5 시간에서 2.5 mg/hr).

실시예 24

본 섹션은 절식한 개체에서 48 시간에 걸친 HCTZ-50 mg의 프로파일에 관한 것이다.

약물, 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 GRD를 실시예 21에 나타낸 바와 같이 인간 개체에게 투여하고, 각각의 치료군에 대한 평균 약물동태학적 파라미터를 실시예 23에 약술한 바와 같이 분석하였다. 시간에 따른 HCTZ-50 mg의 누적량을 실시예 23에 약술한 바와 같이 분석하였다.

● C_max및 T_max는 IR 및 GRD 각각에 대하여 4.84 및 2.46(mg/ml) 그리고, 2.5 및 5 (시간)이다.

● T_1/2는 7 시간이다.

소변의 생성 속도는 투약 후 10 시간까지 IR 및 GRD 모두에서 유사하였다. GRD가 시판되는 IR 캡슐에 비해 흡수된 약물의 양 및 체내에서의 약물 농도가 더 작기 때문에, 이러한 결과는 매우 예상 이외였다. 그리고, 이뇨는 IR 캡슐의 경우 10 시간 후에 감소하기 시작하였으나, GRD의 경우 많은 양의 이뇨가 더 오랫동안 유지되었다.

초기에 GRD로부터 더 적은 양의 약물이 흡수되기 때문에(절식 조건에서 IR및 GRD 각각 t_max2.5 시간에서 R_max4.8(㎍/ml) 및 t_max5 시간에서 2.5(㎍/ml), 초기의 동일한 양의 이뇨는 놀라우며, 이는 더 적은 양의 약물이 보다 효과적이다는 것을 알려주며, 이것은 약물에 있어 흔하지 않은 경우이다. 사실, 적은 양의 약물이 흡수되면, 낮은 효과가 기대되지만 그 반대의 효과가 이 새로운 GRD 및 이뇨제에서 나타났다.

GRD로부터의 소변의 생성에 대한 약물의 효과가 약 15 시간 지속되었다는 것 또한 명백히 관찰되었다(상기 표에 제공된 데이터 참조). 도 28로부터, 소변 생성 및 물-섭취 간의 비교, 그리고 소변 생성의 속도 및 물-섭취 간의 비교를 연구하였으며, IR 및 GRD 모두에서 하이드로클로로티아자이드에 의한 누적 소변 배출양은 물-섭취와 일치하였다.

건강하고 정상인 개체에서의 체액 배설량의 증가는 물-섭취를 자극시켰다. 총 소변 생산량은 동일한 투여량일 때 IR에 비해 GRD에서 더 높았으며, 이는 GRD로부터의 지속적인 약물의 흡수로 인한 예상치 못한 증가된 약물의 효과를 보상하기 위하여 피드백 물-섭취량의 증가에 기인한 것일 수 있다.

이뇨 효과를 증가시키기 위해 약물의 투여량을 증가시키는 것이 필수적이라는 것이 잘 알려져 있기 때문에, (더 적은 양의 약물 흡수로 더 큰 초기 효과가 나타난 것 이외에도)이러한 전체적인 효과의 증가는 또한 놀랍다. 사실, 대부분의 약물 반응 곡선은 로그-선형이며, 이는 대개 초기 반응 역치가 도달된 이후에는 약물의 증가보다 효과의 증가가 더 작다(더 작은 %)는 것을 의미한다. 그러나, 이경우에는 절식 조건에서 약물의 생체이용율이 본질적으로 동일하였으나, 이뇨 효과는 도 38 및 상기 표에서 알 수 있는 바와 같이 27% 증가하였다.

하이드로클로로티아자이드의 생체이용율 실험 결과로부터 상기 장치는 모든 또는 대부분의 약물을 위장에서 분비할 정도로 충분히 오랫동안 위장에서 체류한다 것이 확립되었다. 그러므로, GRD는 장의 상부에 제한된 흡수 부위를 나타내는 다른 약물뿐만 아니라 하이드로클로로티아자이드를 투여하기에 탁월한 장치이다. 이 제형은 원치 않는 부작용(하기 부작용 정보 참조)을 유발할 수 있는 높은 약물 피크 농도를 회피하고, 투약량당 약물의 효과를 증가시키며, 연장된 약물의 효과를 달성함으로써 환자의 치료를 향상시킬 수 있다.

실시예 25

본 섹션은 GRD로 하이드로클로로티아자이드를 투여한 후에 인간 개체에게 나타나는 부작용에 관한 것이다.

하이드로클로로티아자이드 약물을 함유하는 GRD를 실시예 21에서 약술한 바와 같이 인간 개체에게 투여한 결과, 다음과 같은 부작용이 보고되었다:

● 7 명의 개체중 3명이 투여 후 4-6 시간 사이에 IR 제형으로부터 부작용을 나타냈다.

● 나타난 부작용은 심각하거나 중간 정도의 두통, 탈수, 및 피로감 이었다.

● 한 명의 개체는 심각한 두통, 탈수, 및 피로감 때문에 시험을 계속하지 못했다.

● GRD에서의 동일한 투여량의 하이드로클로로티아자이드는 아무런 부작용도나타내지 않았다.

● HCTZ로 인해 탈수된 것을 알게 되어, IR로 첫 실험을 한 후에 개체에게 더 많은 물을 마시도록 권유했다.

여기에 기재한 방법은 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 변화 또는 변경될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 모든 그러한 변경 및 변화는 하기 청구예의 범위 및 요지 내에 해당한다는 것을 주장하는 바이다.

Claims

개체에게 투여하기에 적절한 크기로 형성된, 다당류로부터 형성된 겔을 포함하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 겉 표면에 코팅이 적용되거나 섭취 가능한 캡슐에 수용되는 것을 특징으로 하는 위 정치 장치.
제 2 항에 있어서, 상기 코팅 또는 캡슐은 위액에 의해 침식 가능한 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 2 항에 있어서, 상기 코팅 또는 캡슐은 장용성 코팅인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 다당류는 잔탄 검을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 다당류는 구주콩 검(locust bean gum)을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 다당류는 잔탄 검 및 구주콩 검의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 치료제, 진단용약, 조영제, 팽창제, 계면활성제, 및 그 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 경구 투여에 적절한 크기로 압축된 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여, 직장 투여, 질내 투여, 경비 투여, 또는 구강내 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 투여 후 팽창하고, 팽창 후에는 그 장치가 입방체, 원뿔, 원기둥, 피라미드, 구체, 기둥, 또는 평행 육면체인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 상기 진단용 약 또는 치료제는 핵산, 단백질, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, AIDS 보조제, 알콜중독 제제, 알츠하이머병 관리약, 근위축성 측삭 경화증 치료제, 진통제, 마취제, 제산제, 항부정맥제, 항생제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 제토제, 해독제, 항섬유화 치료제, 진균제, 항히스타민제, 항고혈압약, 소염제, 항감염제, 항균제, 항신생물제, 항정신병약, 항파킨슨약, 항류마티스약, 식욕촉진제, 식욕억제제, 생물학적 반응 조절제, 생물학적 제제, 혈액 조절제, 골 대사 조절제, 심장보호제, 심혈관약, 중추신경 흥분약, 콜린에스터라제 억제제, 피임약, 낭성 섬유증 관리약, 방취제, 진단용약, 식이 보충제, 이뇨제, 도파민 수용체 작용약, 자궁내막증 관리약, 효소, 발기부전증 치료제, 지방산, 위장관 시약, 고쉐병 관리약, 통풍 제제, 호메오파티 약제, 호르몬, 고칼슘혈증 관리약, 수면제, 저칼슘혈증 관리약, 면역조절제, 면역억제제, 이온 교환 레진, 리보카르니틴 결핍 관리약, 비만세포 안정화제, 편두통 제제, 멀미약, 다발성 경화증 관리약, 근육이완제, 마약 해독제, 마약, 뉴클레오시드 유사체, 비스테로이드성 약물, 비만 관리약, 골다공증 제제, 자궁수축약, 부교감신경 억제제, 부교감신경 작용제, 포스페에트 결합제, 포르피린증 치료제, 정신병치료제, 방사선 저투과성 물질, 향정신성 약물, 경화약, 진정제, 낫세포 빈혈 관리약, 금연 보조제, 스테로이드, 흥분제, 교감신경 차단제, 교감신경 작용제, 뚜렛장애증후군 치료제, 진전 제제, 요로 작용약, 질 제제, 혈관 이완제, 현기증 치료제, 체중 감량제, 윌슨씨병 관리약, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 정제, 캡슐, 산제, 비드, 펠렛, 과립, 고체 분산제, 또는 그들이 조합으로 제공되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 장액에서보다 위액에서 가용성이 큰 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 위액에서보다 장액에서 가용성이 큰 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 대장에서보다 소장에서 더 잘 흡수되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 장에서보다 위에서 더 잘 흡수되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 위에서보다 장에서 더 잘 흡수되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 8 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제는 아바카비르 술페이트(abacavirsulfate), 아마카비르 술페이트/라미부딘/지도부딘, 아세타졸아마이드, 아시클로버, 알벤다졸, 알부테롤, 알닥톤, 알로퓨리놀 BP, 아목시실린, 아목시실린/클라뷸란산 칼륨, 암프레나비르(amprenavir), 아토바쿠온(atovaquone), 아토바쿠온 및 프로구아닐 염산(proguanil hydrochloride), 아트라큐리움 베실레이트(atracurium besylate), 베클로메타손 디프로피오네이트, 베르락톤 베타메타손 발레레이트(berlactone betamethasone valerate), 부프로피온 염산, 부프로피온 염산 SR, 카르베디올, 카스포푼진 아세테이트(caspofungin acetate), 세파졸린, 세프타지딤, 세퓨록심(술페이트 아님), 클로람부실, 클로르프로마진, 시메티딘, 시메티딘 염산, 시사트라큐리움 베실레이트(cisatracurium besilate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 코트리목사졸, 클로포세릴 팔미테이트(colfosceril palmitate), 덱스트로암페타민 술페이트, 디곡신, 에날라프릴 말레에이트, 에포프로스테놀(epoprostenol), 에소메프락솔 마그네슘(esomepraxole magnesium), 플루티카손 프로피오네이트, 퓨로세미드, 하이드로클로로티아자이드/트리암테렌, 라미부딘, 라모트리진(lamotrigine), 탄산 리튬, 로사르탄 칼륨, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메살라진, 뮤피로신 칼슘 크림, 나부메톤(nabumetone), 나라트립탄, 오메프라졸, 온단세트론 염산, 오바인(ovine), 옥시코나졸 나이트레이트(oxiconazole nitrate), 파록세틴 염산(paroxetine hydrochloride), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로사이클리딘 염산(procyclidine hydrochloride), 피리메타민(pyrimethamine), 라니티딘 비스머스 시트레이트, 라니티딘 염산, 로페콕시브, 로피니롤 염산(ropinirolehydrochloride), 로시글리타존 말레에이트(rosiglitazone maleate), 살메테롤 지나포에이트(salmeterol xinafoate), 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 멸균 티카르실린 디소듐(ticarcillin disodium)/클라뷸란산 칼륨, 심바스타틴, 스피리놀락톤, 숙시닐콜린 클로라이드, 수마트립탄, 티오구아닌, 티로피반 염산(tirofiban HCl), 토포테칸 염산(topotecan hydrochloride), 트라닐사이프로민 술페이트(trany1cypromine sulfate), 트리플루오페라진 염산(trifluoperazine hydrochloride), 발아시클로버 염산(valacyclovir hydrochloride), 비노렐빈(vinorelbine), 자나미비르(zanamivir), 지도부딘, 지도부딘 또는 라미부딘, 또는 그들의 혼합인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
24 시간 이하의 미리 결정된 시간동안 개체의 유문을 통한 장치의 통과를 억제하면서도 음식의 통과는 허여하며, 개체가 섭취할 경우 충분히 팽창하고, 팽창 시 충분히 견고한 압축된 장치를 포함하는 위 정지 장치.
제 21 항에 있어서, 장에서보다 위에서 더 많이 흡수되는 치료제 또는 진단용약를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 21 항에 있어서, 3.0 이상의 팽창계수를 갖는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 21 항에 있어서, 6.0 이상의 팽창계수를 갖는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 21 항에 있어서, 8.0 이상의 팽창계수를 갖는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
당(sugar), 다당류, 또는 그들의 조합을 포함하는 혼합물로부터 형성된 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 겔은 열 유도 겔(thermally induced gel)인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 상기 겔은 화학적 유도 겔(chemically induced gel)인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 1 항에 있어서, 하이드로클로로티아자이드, 라니티딘 HCl, 또는 아목시실린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 21 항에 있어서, 하이드로클로로티아자이드, 라니티딘 HCl, 또는 아목시실린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 21 항에 있어서, 상기 위 정지 장치를 섭취 시 코팅, 캡슐, 또는 장치의 침식을 보조하는 효소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
24 시간 이하의 미리 결정된 시간동안 개체의 유문을 통한 장치의 통과를 억제하면서도 음식의 통과는 허여하고, 개체가 섭취할 경우 충분히 팽창하고, 팽창 시 충분히 견고하며, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 치료제, 진단용약, 조영제, 팽창제, 계면활성제, 및 그 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하는 압축된 장치; 및

상기 압축된 장치의 겉 표면에 적용되는 위액에 의해 침식 가능한 코팅, 또는 압축된 겔을 수용하는 위액에 의해 침식 가능한 캡슐을 포함하는 위 정지 장치.
압축된 장치, 잔탄 검 및 구주콩 검을 포함하는 혼합물로부터 제조하되, 그 혼합물을 압축하여 압축된 장치를 형성시키고, 그 압축된 장치는 위액에 의해 침식 가능한 바깥 표면에 적용되는 코팅을 갖거나 캡슐에 수용되는, 팽창 가능한 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 장치는 실질적으로 탈수된 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 장치는 동결건조된 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 3.0 이상이 팽창계수를 갖는 것을 특징으로하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 잔탄검: 구주콩검의 중량비가 약 1:4 내지 약 4:1 인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 잔탄검: 구주콩검의 중량비가 약 1:1 인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 치료제, 진단용약, 팽창제, 계면활성제, 및 그 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 39 항에 있어서, 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 39 항에 있어서, 상기 pH 조절제는 인산일나트륨 또는 인산이나트륨인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 39 항에 있어서, 상기 팽창제는 소듐 라우릴 술페이트인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 39 항에 있어서, 상기 점도 조절제는 카르보폴(carbopol)인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 39 항에 있어서, 상기 점도 조절제는 폴리비닐 피롤리돈인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 팽창 후에 상기 장치는 입방체, 원뿔, 원기둥, 피라미드, 구체, 기둥, 또는 평행 육면체인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 잔탄검: 구주콩검의 중량비가 약 1:4 내지 약 4:1 이고, 카르보폴, 소듐 라우일 술페이트, PEG400, 및 그들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 46 항에 있어서, 잔탄검: 구주콩검의 중량비가 약 1:1 인 것을 특징으로하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 진단용약, 치료제, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 48 항에 있어서, 상기 약물은 핵산, 단백질, AIDS 보조제, 알콜중독 제제, 알츠하이머병 관리약, 근위축성 측삭 경화증 치료제, 진통제, 마취제, 제산제, 항부정맥제, 항생제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 제토제, 해독제, 항섬유화 치료제, 진균제, 항히스타민제, 항고혈압약, 소염제, 항감염제, 항균제, 항신생물제, 항정신병약, 항파킨슨약, 항류마티스약, 식욕촉진제, 식욕억제제, 생물학적 반응 조절제, 생물학적 제제, 혈액 조절제, 골 대사 조절제, 심장보호제, 심혈관약, 중추신경 흥분약, 콜린에스터라제 억제제, 피임약, 낭성 섬유증 관리약, 방취제, 진단용약, 식이 보충제, 이뇨제, 도파민 수용체 작용약, 자궁내막증 관리약, 효소, 발기부전증 치료제, 지방산, 위장관 시약, 고쉐병 관리약, 통풍 제제, 호메오파티 약제, 호르몬, 고칼슘혈증 관리약, 수면제, 저칼슘혈증 관리약, 면역조절제, 면역억제제, 이온 교환 레진, 리보카르니틴 결핍 관리약, 비만세포 안정화제, 편두통 제제, 멀미약, 다발성 경화증 관리약, 근육이완제, 마약 해독제, 마약, 뉴클레오시드 유사체, 비스테로이드성 약물, 비만 관리약, 골다공증 제제, 자궁수축약, 부교감신경 억제제, 부교감신경 작용제, 포스페에트 결합제, 포르피린증 치료제, 정신병치료제, 방사선 저투과성 물질, 향정신성 약물, 경화약, 진정제, 낫세포빈혈 관리약, 금연 보조제, 스테로이드, 흥분제, 교감신경 차단제, 교감신경 작용제, 뚜렛장애증후군 치료제, 진전 제제, 요로 작용약, 질 제제, 혈관 이완제, 현기증 치료제, 체중 감량제, 윌슨씨병 관리약, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 48 항에 있어서, 상기 약물은 정제, 캡슐, 산제, 비드, 과립제, 고체 분산제, 또는 그들의 조합으로 제공되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 48 항에 있어서, 상기 약물은 장액에서보다 위액에서 더 가용성인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 48 항에 있어서, 상기 약물은 대장에서보다 소장에서 더 잘 흡수되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 48 항에 있어서, 상기 약물은 하이드로클로로티아자이드, 아목시실린, 또는 라니티딘 HCl인 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 겔은 수성 환경에서 2 시간 이내에 실질적으로 최종 크기로 팽창되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 겔은 수성 환경에서 2 시간 이내에 최종 크기의 60 %로 팽창되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 겔은 수성 환경에서 2 시간 이내에 최종 크기의 80%로 팽창되는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 겔은 개체에 의해 복용된 후 2 시간 이내에 실질적으로 최종 크기로 팽창된 겔을 형성하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 57 항에 있어서, 상기 팽창된 겔은 미리 결정된 시간동안 유문을 통해서 위 정지 장치의 통과를 억제하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 57 항에 있어서, 상기 팽창된 겔은 유문의 직경보다 1차원 이상 더 큰 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 58 항에 있어서, 상기 장치는 유문을 통한 음식물의 통과를 허여하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 58 항에 있어서, 상기 겔은 위액의 존재 시 침식되고 미리 결정된 시간 후에 유문을 통해 통과하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 장치는 개체의 위장에서 실질적으로 2시간 이상동안 체류하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 장치는 개체의 위장에서 실질적으로 9 시간 이상동안 체류하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 장치는 개체의 위장에서 실질적으로 24 시간 이상동안 체류하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
제 33 항에 있어서, 상기 장치는 겔의 위에서의 침식을 촉진시키는 효소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 정지 장치.
(a) 탄수화물 검, 및 (b) 치료제, 진단용약, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 팽창제, 계면활성제, 및 그들의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 제조된 팽창 가능한 장치를 포함하며, 상기 장치는 위에서 침식 가능한 캡슐에 삽입하기에 적절한 형태로 충분히 압축되는, 위장에서 24 시간 이상동안 머무를 수 있는 위 정지 장치.
(a) 잔탄 검 및 구주콩 검, 그리고 (b) 치료제, 진단용약, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 팽창제, 계면활성제, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 포함하는 혼합물로부터 제조된 팽창 가능한 장치를 포함하고, 상기 장치는 위에서 침식 가능한 캡슐에 삽입하기에 적절한 형태로 충분히 압축되는, 위장에서 9 시간 이상동안 머무를 수 있는 위 정지 장치.
(a) 잔탄 검 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량%, 구주콩 검 약 0.1 중량% 내지 2.0 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 5 중량% 미만, 소듐 라우릴 술페이트 1 중량% 미만, 카르보폴 1 중량% 미만, 및 생물학적으로 유효한 양의 치료제, 진단용약, 또는 그들의 조합을 포함하는 혼합물로부터 제조된 팽창 가능한 장치를 포함하며, 상기 장치는 위에서 침식 가능한 캡슐에 삽입하기에 적절한 형태로 충분히 압축되는, 위장에서 9 시간 이상동안 머무를 수 있는 위 정지 장치.
다당류를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;

상기 혼합물을 처리하여 개체에게 투여하기에 적절한 형태인 건조된 겔을 형성시키는 단계; 및

상기 건조된 겔을 위액에 의해 침식 가능한 물질로 코팅하거나 수성 용액에 의해 침식 가능한 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는, 위 정지 장치를 제조하는 방법.
제 69 항에 있어서, 상기 혼합물은 구주콩 검을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 69 항에 있어서, 상기 혼합물은 잔탄 검을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 69 항에 있어서, 상기 혼합물은 다당류, 구주콩 검, 및 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 69 항에 있어서, 잔탄 검 및 구주콩 검은 혼합물중 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 72 항에 있어서, 상기 혼합물은 치료제, 진단용약, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 팽창제, 계면활성제, 및 그들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 74 항에 있어서, 상기 약물은 핵산, 단백질, AIDS 보조제, 알콜중독 제제, 알츠하이머병 관리약, 근위축성 측삭 경화증 치료제, 진통제, 마취제, 제산제, 항부정맥제, 항생제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 제토제, 해독제, 항섬유화 치료제, 진균제, 항히스타민제, 항고혈압약, 소염제, 항감염제, 항균제, 항신생물제, 항정신병약, 항파킨슨약, 항류마티스약, 식욕촉진제, 식욕억제제, 생물학적반응 조절제, 생물학적 제제, 혈액 조절제, 골 대사 조절제, 심장보호제, 심혈관약, 중추신경 흥분약, 콜린에스터라제 억제제, 피임약, 낭성 섬유증 관리약, 방취제, 진단용약, 식이 보충제, 이뇨제, 도파민 수용체 작용약, 자궁내막증 관리약, 효소, 발기부전증 치료제, 지방산, 위장관 시약, 고쉐병 관리약, 통풍 제제, 호메오파티 약제, 호르몬, 고칼슘혈증 관리약, 수면제, 저칼슘혈증 관리약, 면역조절제, 면역억제제, 이온 교환 레진, 리보카르니틴 결핍 관리약, 비만세포 안정화제, 편두통 제제, 멀미약, 다발성 경화증 관리약, 근육이완제, 마약 해독제, 마약, 뉴클레오시드 유사체, 비스테로이드성 약물, 비만 관리약, 골다공증 제제, 자궁수축약, 부교감신경 억제제, 부교감신경 작용제, 포스페에트 결합제, 포르피린증 치료제, 정신병치료제, 방사선 저투과성 물질, 향정신성 약물, 경화약, 진정제, 낫세포 빈혈 관리약, 금연 보조제, 스테로이드, 흥분제, 교감신경 차단제, 교감신경 작용제, 뚜렛장애증후군 치료제, 진전 제제, 요로 작용약, 질 제제, 혈관 이완제, 현기증 치료제, 체중 감량제, 윌슨씨병 관리약, 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 74 항에 있어서, 상기 혼합물은 하이드로클로로티아자이드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 74 항에 있어서, 상기 처리는 겔을 동결건조하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 69 항에 있어서, 상기 혼합물의 처리는 혼합물을 효과적으로 가열하여 혼합물의 겔화를 열적으로 유도함으로써 겔을 형성시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 69 항에 있어서, 상기 건조된 겔을 코팅하거나 캡슐에 충진하기 전에 건조된 겔을 개체에게 투여하기 적절한 크기 및 형태로 압축하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 74 항에 있어서, 상기 약물은 정제, 캡슐, 산제, 비드, 펠렛, 과립제, 고체 분산제, 또는 그들의 조합으로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 치료제, 진단용약, 팽창제, 계면활성제, 및 그들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 물질 및 다당류를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;

상기 혼합물을 겔화를 유도하기에 충분한 온도로 가열하여 겔을 형성시키는 단계;

상기 겔을 건조하여 건조된 필름을 형성시키는 단계;

상기 건조된 필름을 압축하여 압축된 필름을 형성시키는 단계; 및

상기 압축된 필름을 위액에 의해 침식 가능한 물질로 코팅하거나 위액에 의해 침식 가능한 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는, 위 정지 장치를 제조하는 방법.
제 81 항에 있어서, 아바카비르 술페이트, 아마카비르 술페이트/라미부딘/지도부딘, 아세타졸아마이드, 아시클로버, 알벤다졸, 알부테롤, 알닥톤, 알로퓨리놀 BP, 아목시실린, 아목시실린/클라뷸란산 칼륨, 암프레나비르, 아토바쿠온, 아토바쿠온 및 프로구아닐 염산, 아트라큐리움 베실레이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베르락톤 베타메타손 발레레이트, 부프로피온 염산, 부프로피온 염산 SR, 카르베디올, 카스포푼진 아세테이트, 세파졸린, 세프타지딤, 세퓨록심(술페이트 아님), 클로람부실, 클로르프로마진, 시메티딘, 시메티딘 염산, 시사트라큐리움 베실레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 코트리목사졸, 클로포세릴 팔미테이트, 덱스트로암페타민 술페이트, 디곡신, 에날라프릴 말레에이트, 에포프로스테놀, 에소메프락솔 마그네슘, 플루티카손 프로피오네이트, 퓨로세미드, 하이드로클로로티아자이드/트리암테렌, 라미부딘, 라모트리진, 탄산 리튬, 로사르탄 칼륨, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메살라진, 뮤피로신 칼슘 크림, 나부메톤, 나라트립탄, 오메프라졸, 온단세트론 염산, 오바인, 옥시코나졸 나이트레이트, 파록세틴 염산, 프로클로르페라진, 프로사이클리딘 염산, 피리메타민, 라니티딘 비스머스 시트레이트, 라니티딘 염산, 로페콕시브, 로피니롤 염산, 로시글리타존 말레에이트, 살메테롤 지나포에이트, 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 멸균 티카르실린 디소듐/클라뷸란산 칼륨, 심바스타틴, 스피리놀락톤, 숙시닐콜린 클로라이드, 수마트립탄, 티오구아닌, 티로피반 염산, 토포테칸 염산, 트라닐사이프로민 술페이트, 트리플루오페라진 염산, 발아시클로버 염산, 비노렐빈, 자나미비르, 지도부딘, 지도부딘 또는 라미부딘, 또는 그들의 혼합을 상기 겔에 혼입시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
위 정지 장치를 제공하는 단계; 및

위 정지 장치를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 위 정지 장치를 이용하는 방법.
제 83 항에 있어서, 상기 위 정지 장치는 치료제, 진단용약, 또는 그들의 혼합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 상기 치료제 또는 진단용약은 아바카비르 술페이트, 아마카비르 술페이트/라미부딘/지도부딘, 아세타졸아마이드, 아시클로버, 알벤다졸, 알부테롤, 알닥톤, 알로퓨리놀 BP, 아목시실린, 아목시실린/클라뷸란산 칼륨, 암프레나비르, 아토바쿠온, 아토바쿠온 및 프로구아닐 염산, 아트라큐리움 베실레이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베르락톤 베타메타손 발레레이트, 부프로피온 염산, 부프로피온 염산 SR, 카르베디올, 카스포푼진 아세테이트, 세파졸린, 세프타지딤, 세퓨록심(술페이트 아님), 클로람부실, 클로르프로마진, 시메티딘, 시메티딘 염산, 시사트라큐리움 베실레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 코트리목사졸, 클로포세릴 팔미테이트, 덱스트로암페타민 술페이트, 디곡신, 에날라프릴 말레에이트, 에포프로스테놀, 에소메프락솔 마그네슘, 플루티카손 프로피오네이트, 퓨로세미드, 하이드로클로로티아자이드/트리암테렌, 라미부딘, 라모트리진, 탄산 리튬, 로사르탄 칼륨, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메살라진, 뮤피로신 칼슘 크림, 나부메톤, 나라트립탄, 오메프라졸, 온단세트론 염산, 오바인, 옥시코나졸 나이트레이트, 파록세틴 염산, 프로클로르페라진, 프로사이클리딘 염산, 피리메타민, 라니티딘 비스머스 시트레이트, 라니티딘 염산, 로페콕시브, 로피니롤 염산, 로시글리타존 말레에이트, 살메테롤 지나포에이트, 살메테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 멸균 티카르실린 디소듐/클라뷸란산 칼륨, 심바스타틴, 스피리놀락톤, 숙시닐콜린 클로라이드, 수마트립탄, 티오구아닌, 티로피반 염산, 토포테칸 염산, 트라닐사이프로민 술페이트, 트리플루오페라진 염산, 발아시클로버 염산, 비노렐빈, 자나미비르, 지도부딘, 지도부딘 또는 라미부딘, 또는 그들의 혼합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 상기 위 정지 장치는 다당류 및 구주콩 검을 포함하는 혼합물로부터 제조되는 팽창 가능한 장치를 포함하며, 그 장치는 삼키기에 적절한 크기의 압축된 장치를 형성하도록 압축되며, 그 압축된 장치는 위액에 의해 침식 가능한 코팅을 그 겉 표면에 갖거나 위액에 의해 침식 가능한 섭취 가능한 캡슐 내에 충진되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 86 항에 있어서, 상기 위 정지 장치는 복용 시 충분히 팽창되고, 팽창 시 충분히 견고하여, 24 시간 이하의 미리 결정된 시간동안 개체의 유문을 통한 장치의 통과를 억제하면서도 음식의 통과는 허여하는 압축된 장치를 포함하며,

상기 압축된 장치는 치료제, 진단용약, 가소제, pH 조절제, GI 운동 조절제, 점도 조절제, 팽창제, 계면활성제, 및 그 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 물질을 더 포함하고,

상기 압축된 장치는 위액에 의해 침식 가능한 코팅을 그 겉 표면에 갖거나 위액에 의해 침식 가능한 복용 가능한 캡슐 내에 충진되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 상기 위 정지 장치는 잔탄 검 및 구주콩 검을 포함하는 혼합물로부터 제조된 팽창 가능한 장치를 포함하며, 그 장치는 압축되어 압축된 장치를 형성하고, 그 압축된 장치는 위액에 의해 침식 가능한 코팅을 그 겉 표면에 갖거나 위액에 의해 침식 가능한 캡슐 내에 충진되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 84 항에 있어서, GRD는 유문을 통해 통과하기에 충분한 크기여서 진단용약 및/또는 치료제를 결장으로의 수송할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 84 항에 있어서, GRD는 장용성 코팅을 더 포함하여 진단용약 및/또는 치료제를 결장으로 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
최소 부분적으로 식욕을 억제하고자 하는 개체의 위장에서 충분히 팽창하는위 정지 장치를 제공하는 단계; 및

위 정지 장치를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 식욕을 억제시키는 방법.
제 91 항에 있어서, 상기 장치는 유효한 양의 지방산, 식욕 억제제, 체중 감량제, 또는 그들의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
최소 부분적으로 식욕을 억제하고자 하는 개체의 장에서 충분히 팽창하는 위 정지 장치를 제공하는 단계; 및

위 정지 장치를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 식욕을 억제하는 방법.
제 93 항에 있어서, 상기 장치는 유효한 양의 지방산, 식욕 억제제, 체중 감량제, 또는 그들의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
삼키기에 적절한 크기로 형성된 탈수된 폴리머 겔 및 부형제를 포함하며, 상기 탈수된 폴리머는 1 g 이하의 중량인 경구 제형.
제 95 항에 있어서, 경비 투여에 적절한 크기로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
제 95 항에 있어서, 질내 투여에 적절한 크기로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
제 95 항에 있어서, 직장 투여에 적절한 크기로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
제 95 항에 있어서, 장내 투여에 적절한 크기로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
제 95 항에 있어서, 경구 투여에 적절한 크기로 형성되는 것을 특징으로 하는 경구 제형.
제 83 항에 있어서, 진단용약 또는 치료제를 더 포함하며, 그러한 약물의 전달은 2 시간만에 전달 가능한 총 약물의 약 2% 내지 70% 범위만큼 이루어지며, 24 시간만에 전달 가능한 총 진단용약 또는 치료제의 약 35% 내지 100% 범위만큼 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 라니티딘 HCl을 더 포함하며, 그 약물의 전달을 37℃의 적절한 수성 매질 중에서 USP 패들 교반 장치에서 in vitro로 측정 시, 라니티딘 HCl의 전달은 2 시간만에 전달 가능한 총 라니티딘 HCl의 약 70% 만큼 이루어지며,24 시간만에 전달 가능한 총 라니티딘 HCl의 약 100% 만큼 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 리보플라빈을 더 포함하며, 그 약물의 전달을 37℃의 적절한 수성 매질 중에서 USP 패들 교반 장치에서 in vitro로 측정 시, 리보플라빈의 전달은 2 시간만에 전달 가능한 총 리보플라빈의 약 2% 만큼 이루어지며, 24 시간만에 전달 가능한 총 리보플라빈의 약 35% 만큼 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 상기 진단용약 또는 치료제는 리보플라빈이고, 전달을 리보플라빈의 요중 배설로서 in vivo로 측정 시, 리보플라빈의 전달은 2 시간만에 전달 가능한 총 리보플라빈의 약 15% 만큼 이루어지며, 24 시간만에 전달 가능한 총 리보플라빈의 약 100% 만큼 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 상기 진단용약 또는 치료제는 하이드로클로로티아자이드이고, 하이드로클로로티아자이드의 전달을 소변 배출량을 결정함으로써 측정 시, 리보플라빈의 소변 배출량은 2 시간만에 42 시간동안의 소변 배출량의 약 10% 만큼 이루어지며, 24 시간만에 42 시간동안의 총 소변 배출량의 약 75% 만큼 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 위 정지 장치를 이용하여 진단용약 또는 치료제를 투여할 경우가 위 정지 장치 없이 진단용약 또는 치료제를 투여함으로써 획득되는 제 2 의 결과에 비교하여 원하는 생물학적 이점을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 106 항에 있어서, 상기 진단제 또는 치료제는 하이드로클로로티아자이드이며, 원하는 생물학적 이점은 총 소변 배출량의 증가인 것을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 투여는 유문을 통한 GRD의 통과를 억제하기에 충분한 크기의 GRD를 투여하는 단계를 포함하며, 진단용약 또는 치료제의 GI 흡수 부위를 결정하는 단계를 더 포함하는 진단용약 또는 치료제의 GI 흡수 부위를 결정하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 83 항에 있어서, 투여는 유문을 통한 GRD의 통과를 억제하기에 충분한 크기의 GRD를 투여하는 단계를 포함하며, 진단용약 또는 치료제의 GI 흡수 부위를 결정하는 단계를 더 포함하는 진단용약 또는 치료제의 GI 흡수 부위를 결정하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.