CZ2003164A3 - Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami - Google Patents
Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003164A3 CZ2003164A3 CZ2003164A CZ2003164A CZ2003164A3 CZ 2003164 A3 CZ2003164 A3 CZ 2003164A3 CZ 2003164 A CZ2003164 A CZ 2003164A CZ 2003164 A CZ2003164 A CZ 2003164A CZ 2003164 A3 CZ2003164 A3 CZ 2003164A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino acid
- basic amino
- acetylsalicylic acid
- process according
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká stabilních solí kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Analgetický účinek kyseliny o-acetylsalicylové (Aspirin^) je již dlouho terapeuticky využíván. Tak se používá kyselina o-acetylsalicylová jako analgetikum, antipyretikum, antirevmatikum, jakož i nesteroidní záněty potlačující účinná látka, například pro ošetření arthritidy, neuralgií a myalgií.
Kyselina o-acetylsalicylová je ovšem pouze omezeně rozpustná a je tedy dobře vhodná pouze pro orální aplikaci. Je ale známé (viz JP-A-48056815), že soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami jsou vhodné pro parenterální aplikaci. Jako basické aminokyseliny se používá obzvláště L-lysin, D,L-lysin nebo arginin. Může se také přidávat určitý podíl glycinu.
Soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami se již dlouhou dobu používají v různých indikacích, například v indikacích, uváděných výše. Dobrá rozpustnost těchto o-acetylsalicylátů představuje při tom obzvláště při • · • · · · > 4 • · ·· · · · • · · · · · ··· · · · · · t t · · · · ·
9· · · * · · · · parenterální aplikaci výhodu vůči kyselině o-acetylsalicylové. K tomu je třeba vyzdvihnout při dlouhodobém orálním podávání dobrou přijatelnost o-acetylsalicylátů.
Určitá nevýhoda o-acetylsalicylátů je dosud v jejich nedostatečné stabilitě. Jednak z toho vyplývá omezená trvanlivost z těchto solí vyrobených farmaceutických preparátů a jednak se nemůže provádět případně potřebná sterilisace účinné látky kvůli nedostatečné tepelné stabilitě těchto solí tepelnou sterilisací, ale musí se provádět jiným způsobem, například pomocí plynného ethylenoxidu.
Nepatrná stabilita o-acetylsalicylátů je odvozována od pro odborníky známé zpětné reakce produktu na kyselinu o-acetylsalicylovou a odpovídající aminokyseliny. Aminokyseliny potom reagují s kyselinou o-acetylsalicylovou za odštěpení acetylové skupiny (amidolysa) a uvolnění kyseliny salicylové. Přítomnost kyseliny salicylové ve farmaceutických preparátech je však nežádoucí a proto je třeba ji omezit na na nepatrnou, akceptovatelnou hodnotu. Je známé, že tato odbourávací reakce je závislá na pH (F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127). Snížení hodnoty pH vede k zesílené protonisaci uvolněné aminokyseliny, takže tato není k disposici pro následnou reakci s o-acetylsalicylovou kyselinou nebo je k disposici pouze velmi omezeně. Tím se potlačí amidolysa a tím uvolnění kyseliny salicylové.
Pro zvýšení stability farmaceutických preparátů, které obsahují o-acetylsalicyláty byl v minulosti navržen přídavek kyselých stabilisátorů, jako je například chlorid vápenatý (viz US-A-4 265 888). Přítomnost vápenatých iontů v produktu však není pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění bez pochybností.
• · · ·
• · · · • «
Bylo rovněž požadováno, aby měl obsah vlhkosti o-acetylsalicylátových produktů značný vliv na stabilitu. Další cesta, která by měla zvýšit stabilitu o-acetylsalicylátů, spočívá tedy ve snížení obsahu vlhkosti ostrým sušením. Intensivní sušení při zvýšené teplotě vede ale kvůli již dříve uvažované nestabilitě solí při k tomu potřebných teplotách vede k požadovanému cíli pouze omezeně nebo k němu nevede vůbec.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vyrobit komposice, které by obsahovaly sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou a které by vykazovaly zvýšenou stabilitu a proto by neměly nevýhody dosud známých o-acetylsalicylátů se zřetelem na skladování a/nebo sterilisovatelnost.
Podstata vynálezu
Tento úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen nalezením komposice, obsahující sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou, přičemž sůl má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 160 μπι a podíl více než 60 % částeček v rozmezí 100 až 200 μπι.
Výhodné jsou při tom podle předloženého vynálezu přípravky, ve kterých v nich obsažená sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 170 μπι a podíl více než 70 % částeček v rozmezí 100 až 200 μπι.
• · · ·
- 4 Vynález je blíže objasněn pomocí přiložených obrázků. Tyto ukazuj i :
Obr. 1 obr. 2 grafické znázornění rozdělení zrnitosti o-acetylsalicylátu, vyrobeného podle příkladu 1, ve srovnání s rozdělením zrnitosti komerčního o-acetylsalicylátu (Aspisol^), integrály křivek zrnitosti z obr. 1 pro látku z příkladu 1 podle předloženého vynálezu
R a Aspisol , obr. 3 a 4 zobrazení krystalů o-acetylsalicylátu podle příkladu 1 podle předloženého vynálezu,
R obr. 5 a 6 zobrazení krystalů Aspisolu . Se stejnými krystaly byly prováděny analysy zrnitosti, znázorněné na obr. 1 a 2, obr. 7 grafické znázornění stability při různých teplotách. Je uváděna změna obsahu volné kyseliny salicylové (v %) v o-acetylsalicylátu podle příkladu 3 podle předloženého vynálezu a v Aspisolu
O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu se liší ve své analyse zrnitosti zřetelně a výhodně od dosud známých o-acetylsalicylátů. Rozdělení velikosti zrn je u o-acetylsalicylátů podle předloženého vynálezu užší a střední velikost zrn je posunuta k vyšším rozměrům částic (viz obr.
a 2). To znamená, že o-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu sestávají z větších a jednotněji zformovaných • · • · • · · (narostlých) krystalů. Vedle užšího rozdělení zrnitosti a vyšší střední velikosti zrn vykazují o-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu dodatečně dobrou výraznou krystalovou strukturu (viz obr. 3 a 4). Ve srovnání s tím má
Ό komerčně dostupný o-acetylsalicylat Aspisol podstatně hůře výraznou krystalovou strukturu (viz obr. 5 a 6).
Výše popsané výhodné vlastnosti o-acetylsalicylátů podle předloženého vynálezu vedou překvapivě k tomu, že se obsah zbytkové vlhkosti o-acetylsalicylátů podle předloženého vynálezu udrží výrazně nízký a tím se může potlačit výše popisovaná zpětná reakce o-acetylsalicylátů na kyselinu o-acetylsalicylovou a odpovídající aminokyselinu. Toto je obzvláště pozoruhodné v tom, že o-acetylsalicyláty jsou popisované jako hygroskopické. O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu ale vykazuj 1 překvaivě sníženou hygroskopii. O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu jsou při stejné teplotě podstatně stabilnější než známé acetylsalicyláty s vyšším obsahem zbytkové vlhkosti.
Soli podle předloženého vynálezu mají obsah zbytkové vlhkosti nižší než 4 %, výhodně nižší než 0,3 % a obzvláště nižší než 0,15 % vody.
Jak vyplývá z obr. 7, zůstávají o-acetylsalicyláty, které mají obsah zbytkové vlhkosti nižší než 0,3 %, při teplotě 25 °C po dobu 8 týdnů se zřetelem na jejich obsah volné kyseliny salicylové prakticky nezměněné, zatímco o-acetylsalicyláty s obsahem zbytkové vlhkosti například vyšším než 0,4 % podléhají zřetelnému odbourávání a vzestupu podílu volné kyseliny salicylové. Ukazují se tedy o-acetylsalicyláty při teplotě místnosti nebo za chlazení jako po dlouhou dobu stabilní.
··>·
O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu se mohou vyrobit následujícím způsobem. Všechny výchozí suroviny jsou komerčně dostupné. Podle předloženého vynálezu použitelné aminokyseliny se mohou vyskytovat v L- nebo D-konfiguraci nebo také jako směs D- a L-formy. Výraz aminokyseliny označuje podle předloženého vynálezu obzvláště v přírodě se vyskytující a-aminokyseliny, zahrnuje kromě toho ale také jejich homology, isomery a deriváty. Jako příklad pro isomery je možno uvést enantiomery. Deriváty mohou být například ochrannými skupinami opatřené aminokyseliny. Jako typické basické aminokyseliny je možno uvést lysin, arginin, ornithin a kyselinu diaminomáselnou.
Podle předloženého vynálezu se roztoky reakčních partnerů, to znamená kyseliny o-acetylsalicylové a odpovídající aminokyseliny, smísí pokud možno rychle při teplotě pod 30 °C , výhodně 20 °C až 25 °C , za normálního tlaku a zpracují se na homogenní fázi. Jako rozpouštědlo pro reakční partnery přichází v úvahu voda, popřípadě s vodou mísitelná organická rozpouštědla, například alkoholy, jako methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol, obzvláště ethylalkohol a dále ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo ketony, jako je aceton.
Reakční partneři se používají v takových množstvích, aby se basická aminokyselina vyskytovala v lehkém přebytku. Podle předloženého vynálezu výhodný je poměr kyseliny o-acetylsalicylové k aminokyselině 1 : 1,05 až 1 : 1,5, přičemž obzvláště výhodný poměr o-acetylsalicylové k aminokyselině je 1 : 1,05 až 1 : 1,2 .
Podle předloženého vynálezu by měl mít roztok kyselí·· ····
ny o-acetylsalicylové obsah 1 až 10 % hmotnostních, výhodně 5 až 10 % hmotnostních a obzvláště výhodně 6 až 8 % hmotnostních kyseliny o-acetylsalicylové. Roztok basické aminokyseliny by měl mít obsah 10 až 40 % hmotnostních, výhodně 15 až 35 % hmotnostních a obzvláště výhodně 20 až 30 % hmotnostních aminokyseliny.
Z takto vyrobené homogenní směsi se provádí potom, popřípadě za přídavku očkovacích krystalů, za přídavku zřetelného přebytku acetonu ve srovnání k reakčním partnerům, například 20% až 50% přebytku, výhodně 30% až 40% přebytku, krystalisace komposice podle předloženého vynálezu. Podle předloženého vynálezu je velmi důležité, aby se teplota krystalisační fáze udržovala v pokud možno úzkých hranicích. Teplota nesmí přestoupit 40 °C a měla by se výhodně udržovat pod 35 °C . Výhodná je podle předloženého vynálezu teplota pod 25 °C , obzvláště 0 °C . Jako očkovací krystaly se mohou použít krystaly požadovaného produktu, n
například krystaly Aspisolu . Krystalisace se provádí za normálního tlaku.
Rovněž důležité je při způsobu podle předloženého vynálezu dodržení určité energie míchání během krystalisace. Homogenní směs výchozích produktů se smí míchat pouze mírně. Vložená energie míchání by neměla být vyšší než 0,1 V na jeden litr reakčního media. Výhodná je podle předloženého vynálezu vložená energie míchání 0,04 až 0,06 V pro jeden litr reakčního media. Jako míchadla přicházejí v úvahu všechny dosavadní odpovídajícím způsobem regulovatelné míchací přístroje, jako je například nádoba s míchadlem s proudovým rušičem.
Roztok by se neměl pro krystalisaci udržovat déle než hodin za výše uvedených podmínek. Výhodná je podle předloženého vynálezu doba krystalisace nižší než 10 hodin za výše uvedených podmínek, přičemž obzvláště výhodná je doba 1 až 8 hodin.
• ···
Podle potřeby může komposice podle předloženého vynálezu obsahovat také glycin. Množství glycinu je volně volitelné. Výhodný je podle předloženého vynálezu podíl 5 až 30 % hmotnostních, obzvláště 5 až 15 % hmotnostních a obzvláště výhodně 10 % hmotnostních glycinu v reakčním roztoku.
Glycin se může podle předloženého vynálezu přidávat do reakční směsi z reakčních partnerů jako roztok ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, mísitelném s vodou, přičemž jako organická rozpouštědla se mohou použít výše popsaná rozpouštědla. Glycin se chová vůči těmto reakčním partnerům inertně. Za výše uvedených podmínek podle předloženého vynálezu se dá vést proces krystalisace obou pevných látek (o-acetylsalicylát a glycin) z homogenní fáze (kokrystalisace).
Glycin se může podle předloženého vynálezu přidávat také ve formě suspense k již krystalisující suspensi o-acetylsalicylátu. Suspense glycinu se může vyrobit podle dosavadních způsobů. Výhodná je podle předloženého vynálezu výroba suspense glycinu ze směsi rozpouštědel vody a alkoholu, například ethylalkoholu.
Druh přídavku glycinu má vliv na vlastnosti komposice pod Le předloženého vynálezu. Je třeba brát zřetel na to, že přídavek glycinu ke komposicím podle předloženého vynálezu není nutný. Obzvláště nemá přítomnost glycinu žádný vliv na ····
»· »··· stabilitu komposic podle předloženého vynálezu.
Krystalisát se potom obvyklým způsobem isoluje, například filtrací nebo odstředěním. Pevná látka se několikrát promyje organickým rozpouštědlem, přičemž výhodné jsou podle předloženého vynálezu alkoholy, jako je například ethylalkohol a/nebo ketony, jako je aceton, nebo směsi alkoholů nebo ketonů, například směsi ethylalkoholu a acetonu, nebo je možné použití různých takovýchto rozpouštědel.
Pevná látka se potom usuší za sníženého tlaku. Při tom by měla být teplota udržovaná pod 50 °C , výhodně pod 40 °C a obzvláště výhodně pod 35 °C . Měl by být použit tlak nižší než 5 kPa, výhodně nižší než 3 kPa. Sušení se může provádět za obvyklých podmínek, například v sušárně.
Způsob podle předloženého vynálezu se může také úplně provádět za sterilních podmínek. Pro to potřebné odchylky od výše uváděného pracovního postupu, například se zřetelem na sterilisaci výchozích sloučenin, jakož i používané aparatury, jsou pro odborníky známé.
Přípravky podle předloženého vynálezu se mohou použít jako analgetika, antipyretika, antirevmatika, jakož i nesteroidální záněty potlačující účinné látky, například pro ošetření onemocnění revmatickou poruchou tvaru, neuralgií, myaglií a migrén. Obzvláště se mohou ale také použít jako inhibitory agregace thrombocytů v prevenci a terapii kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění (například ischemických onemocnění srdce, případů mrtvice (stroke), stabilní a instabilní angíny pectoris, akutního infarktu myokardu, operacích bypasu, PTCA a implantacích stentu). Další oblastí použití je stimulace imunitního • ···· ·* ·« · * ♦ • * * * Φ » 9 · · • · » · •« · Φ · * • ·· »ΦΦ·
Φ· Φ · *
Φ » · ·
9 9 9 9 t 9 · Φ · ·>· ·· ·* systému u HIV-pacientů a profylaxe tumorů (například karcinom střev, oesophaguskarcinom nebo karcinom plic), zpomalení kongitivního rozkladu při dementivním syndromu (například Alzheimerova choroba), inhibice tvorby žlučových kamenů, jakož i ošetření diabetických onemocnění.
K předmětu předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických inertních farmaceuticky vhodných nosičů obsahují komposice podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Komposice podle předloženého vynálezu se mohou popřípadě také vyskytovat v jednom nebo několika nosičích v mikroenkapsulované formě.
Komposice podle předloženého vynálezu mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou ve zvláštní formě provedení vynálezu obsahovat vedle komposic podle předloženého vynálezu také jednu nebo více dalších farmaceutických účinných látek v účinném množství, obzvláště jeden nebo více antagonistů ADP-receptorů (například Ticlopidin a Clopidogrel), antagonistů GPIIb/IIIa-receptorů (například Abciximab, Eptifabitide, Tirofiban, Orofiban, Xemílofiban a Sibrafiban), inhibitorů fosfodiesterázy (například Dipyridamol), antagonistů thrombinových receptorů (například irudin, Hirulog a Argatroban), inhibitorů faktoru Xa (například Antistatin, DX-9065 a pentasacharidy), antagonistů HMG-CoA-receptorů (například Simvastatin a Cerivastatin) a/nebo antagonistů vápníku (například Nifedipin).
Všeobecně se ukázalo jak v humání, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až 80 mg/kg, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Účinná látka může působit systemicky a/nebo lokálně.
K tomuto účelu se může aplikovat vhodným způsobem, jako například orálně nebo parenterálně. Pro aplikační cestu se může účinná látka podávat ve vhodných aplikačních formách.
Pro orální aplikaci jsou vhodné známé aplikační formy, uvolňující účinnou látku rychle a/nebo modifikovaně, jako například tablety (nepotahované, jakož i potahované tablety, například s povlaky resistentními vůči žaludečním šťávám, FDT (Fast dissolve Tabletten), šumivé tablety, žvýkací tablety), kapsle, dražé, granuláty, pelety, prášky, emulse, suspense a roztoky.
Parenterální aplikace může probíhat za obejití resorpčního kroku (intravenosní, intraarterielní, intrakardiální, intraspinální nebo intralumbální), nebo za zařazení resorpce (intramuskulární, subkutání, intrakutání nebo intraperitoneální). Pro parenterální aplikaci jsou vhodné jako aplikační formy mimo jiné injekční a infusní přípravky ve formě roztoků, suspensí, emulsí, lyofilisátů a sterilních prášků.
Topická aplikace ve formě suppositorií nebo transderI • 9
9,9 9
6 málních systémů (například náplasti, ETS-systémy), jakož i v krémech, mastích, želé, sprejích nebo rozpuštěné v organických nebo anorganických rozpouštědlech, jsou další aplikační možnosti.
Účinné látky se mohou převést pomocí o sobě známých způsobů na uvedené aplikační formy. Toto se provádí za použití inertních netoxických farmaceuticky vhodných pomocných látek. K těmto patří mimo jiné nosiče (například mikrokrystalická celulosa), rozpouštědla (například kapalné polyethylenglykoly), emulgátory (například natriumdodecylsulfát), dispergační činidla (například polyvinylpyrrolidon), syntetické a přírodní biopolymery (například albumin), stabilisátory (například antioxidanty, jako je kyselina askorbová), barviva (například anorganické pigmenty, jako jsou oxidy železa) nebo látky korigující chuf a/nebo zápach.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je v následujícím blíže objasněn na základě neomezujících výhodných příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se údaje o množství hmotnostních procent.
Příklad 1
Lysinacetylsalicylát
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 120 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 °C až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně • « přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg lysinhydrátu ve 26,5 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C . Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalisující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalisovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Krystalisát se za aseptických podmínek isoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělícím přístroji promyje několikrát ethylalkoholem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převedo do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C .
Získá se takto 89 až 94 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0,15 % .
Příklad 2
D,L-lysinacetylsalicylát s 10 % glycinu
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 145 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 °C až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg D,L-lysinhydrátu a 2,4 kg glycinu ve 35 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C . Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalisující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalisovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Krystalisát se za aseptických podmínek isoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělícím přístroji promyje několikrát po• 9 • · · · • · ···· • · · · · · · · · · • » · * · ··· » · ····*·· *
-ι Λ ·· ·····♦♦
- 14 - ··· * ♦· ·«· ·· ·· stupně ethylalkoholem a acetonem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převedo do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C .
Získá se takto 90 až 95 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0,15 % .
Příklad 3
D,L-lysinacetylsalicylát s 10 % glycinu
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 120 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 °C až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg D,L-lysinhydrátu ve 26,5 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C . Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalisující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalisovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Ve zvláštní sterilní a apyrogenní nádobě s míchadlem se vyrobí aseptická suspense 2,1 kg glycinu v 8 kg apyrogenní vody a 25 kg ethylalkoholu. Tato se dá do suspense salicylátu. Krystalová směs se za aseptických podmínek isoluje na filtru nebo v odstředivce.
Vlhký produkt se na dělícím přístroji promyje několikrát ethylalkoholem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převedo do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C .
Získá se takto 89 až 94 % požadovaného produktu, má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0,15 % .
který
Stanovení rozdělení zrnitosti
Komposice podle předloženého vynálezu, jakož i komerčně dostupný Aspisol^ (firma Bayer AG) se zkoušejí na měřícím přístroji Malvern 2600 D (firma Malvern) za následujících standardních podmínek.
Měřící přístroj Malvern 2600 sestává z He/Ne-laseru, měřící kyvety s termostatisovatelným systémem zásobní nádrže, Fourierových čoček a multiprvkového detektoru.
Měřené intensity světla se převádějí na rozdělení zrnitosti. Orientace laseru a čočky se manuelně nastaví před každým měřením a měřící přístroj se kontroluje měřením hodnoty naprázdno. Impulsy hodnoty naprázdno nesmějí přestoupit maximální hodnotu 20 pro prvek detektoru.
koušené vzorky se ručně protřepou po dobu asi 15 s; potom se špachtlí odebere vzorek. Množství vzorku se řídí podle přípustné oblasti obskurace (0,1 až 0,3) měřícího přístroje. Odebraný vzorek se se pomocí obvyklého disperD gačního činidla, jako je Baysilon M10 (firma Bayer), šetrně v kádince předdisperguje (rozmícháním skleněnou tyčinkou) a potom se zavede do zásobní nádrže měřícího přístroje, která je rovněž naplněna dispergačním činidlem. Kádinka se dispergačním činidlem úplně vymyje, aby se zaručil representativní vzorek.
Měření se provádí s nastavenou ohniskovou vzdálenností 300 mm, termostatisováním 20 °C a přípustnou oblastí obskurace 0,1 až 0,3.
Produkt se změří po době ultrazvuku 0 , 15 a 60 se- 16 -
kund. Ultrazvukový člen se pro toto nachází v zásobní nádrži oběhu produktu. Suspense se v uzavřeném oběhu čerpá přes měřící kyvetu. Detektorem registrované signály se vyhodnotí a přepočtou se na rozdělení zrnitosti.
Takto získané vyýsledky jsou znázorněné na obr. 1 a 2.
• «
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komposice, obsahující sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou, vyznačující se tím, že sůl má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 160 μπι a podíl více než 60 % částeček se zrnitostí v rozmezí 100 až 200 μπι
- 2. Komposice podle nároku 1 , vyznačující se tím, že sůl kyseliny o-acetylsalicylové s basickou aminokyselinou má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 170 pm a podíl více než 70 % částeček se zrnitostí v rozmezí 100 až 200 μπι.
- 3. Komposice podle některého z nároků 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že basická aminokyselina je zvolená ze skupiny zahrnující lysin, arginin, histidin, ornithin nebo kyselinu diaminomáselnou.
- 4. Komposice podle nároku 3 , vyznačující se tím, že basickou aminokyselinou je lysin.
- 5. Komposice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje podíl 5 ař 15 % hmotnostních glycinu.
- 6. Komposice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje- 18 podíl 10 % hmotnostních lysinu.
- 7. Způsob výroby komposice podle některého z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že zahrnuje rychlé smísení roztoků kyseliny o-acetylsalicylové a basické aminokyseliny ve vodě nebo ve s vodou mísitelném organickém rozpouštědle při teplotě pod 30 °C a za normálního tlaku tak, aby se aminokyselina vyskytovala v reakčním roztoku v lehkém přebytku, přídavek acetonu a popřípadě očkovacích krystalů při teplotě pod 40 °C a při normálním tlaku, míchání ne déle než 20 hodin při teplotě při energii míchání ne vyšší než 0,1 V na jeden litr reakčního media, isolaci pevné látky, promytí organickým rozpouštědlem a sušení při teplotě pod 50 °C za tlaku pod 5 kPa, jakož i popřípadě přídavek 5 až 30 % hmotnostních glycinu jako roztoku ve vodě nebo s vodou mísitelném organickém rozpouštědle k reakčnímu roztoku nebo jako suspense ke krystalisující suspensi o-acetylsalicylátu.
- 8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se roztoky kyseliny o-acetylsalicylové a basické aminokyseliny mísí při teplotě v rozmezí 20 °C až 25 °C a za normálního tlaku.
- 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8 , vyznačující se tím, že poměr kyseliny o-acetylsalicylové k aminokyselině v reakčním roztoku je 1 : 1,05 až 1 : 1,2 .
- 10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9 , vyznačující se tím, že se přidává 30% až 40% přebytek acetonu.·· ··· · • · · • · · • · ♦
- 11. Způsob podle některého z nároků 7 až 10 , vyznačující se tím, že teplota během a po přídavku acetonu činí 0 °C
- 12. Způsob podle některého z nároků 7 až 11 , vyznačující se tím, že se směs po přídavku acetonu míchá po dobu 1 až 8 hodin.
- 13. Způsob podle některého z nároků 7 až 12 , vyznačující se tím, že energie míchání činí 0,04 až 0,06 V pro jeden litr reakčního media.
- 14. Způsob podle některého z nároků 7 až 13 , vyznačující se tím, že sušení probíhá při teplotě pod 35 °C .
- 15. Způsob podle některého z nároků 7 až 14 , vyznačující se tím, že sušení probíhá za tlaku nižším než 3 kPa .
- 16. Způsob podle některého z nároků 7 až 15 , vyznačující se tím, že se přidá 10 % hmotnostních glycinu.
- 17. Způsob podle některého z nároků 7 až 16 , vyznačující se tím, že se provádí za sterilních podmínek.
- 18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu komposici podle některého z nároků 1 až 6 .
- 19.Léčivo podle nároku 18 , vyznačující se tím, že obsahuj e j ednu nebo více farmaceuticky účinných látek, obzvláště jednu nebo více ze skupiny zahrnující antagonisty ADP-receptorů, antagonisty GPIIb/IIIa-receptorů, inhibitory fosfodiesterázy, antagonisty thrombinových receptorů, inhibitory faktoru Xa, antagonisty HMG-CoA-receptorů a/nebo antagonisty vápníku.
- 20. Použití komposic podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření arthritidy, neuralgií, myaglií a/nebo migrén.
- 21. Použiti komposic podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření myokardiálního infarktu, případů mrtvice, ischemických onemocnění srdce, anginy pectoris, operací bypasu, PTCA a/nebo implantací stentů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10034802A DE10034802A1 (de) | 2000-07-18 | 2000-07-18 | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003164A3 true CZ2003164A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ300337B6 CZ300337B6 (cs) | 2009-04-22 |
Family
ID=7649258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030164A CZ300337B6 (cs) | 2000-07-18 | 2001-07-05 | Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6773724B2 (cs) |
| EP (1) | EP1365737B1 (cs) |
| JP (2) | JP2004507463A (cs) |
| KR (1) | KR100773658B1 (cs) |
| CN (1) | CN1205176C (cs) |
| AR (1) | AR030305A1 (cs) |
| AT (1) | ATE293589T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001278471B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112538A (cs) |
| CA (1) | CA2416288C (cs) |
| CR (1) | CR6888A (cs) |
| CZ (1) | CZ300337B6 (cs) |
| DE (2) | DE10034802A1 (cs) |
| DK (1) | DK1365737T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034437A (cs) |
| ES (1) | ES2241849T3 (cs) |
| GT (1) | GT200100134A (cs) |
| HK (1) | HK1061811A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030108B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302053A3 (cs) |
| IL (2) | IL153873A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000510A (cs) |
| MY (1) | MY134521A (cs) |
| NO (1) | NO20030222L (cs) |
| PE (1) | PE20020267A1 (cs) |
| PL (1) | PL204593B1 (cs) |
| PT (1) | PT1365737E (cs) |
| RS (1) | RS50329B (cs) |
| SK (1) | SK286162B6 (cs) |
| SV (1) | SV2002000557A (cs) |
| TW (1) | TWI299729B (cs) |
| UY (1) | UY26841A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002005782A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300469B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| DE10202019A1 (de) * | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Bayer Ag | Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II |
| US8142810B2 (en) | 2002-05-30 | 2012-03-27 | The Procter & Gamble Company | Dietary method for modulating glucose metabolism and associated conditions and increasing longevity |
| DE60329167D1 (de) * | 2003-05-16 | 2009-10-22 | Cephalon France | Verfahren zur Herstellung von Modafinil |
| EP1778652A2 (en) * | 2004-08-20 | 2007-05-02 | EntreMed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
| US20060166901A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-27 | Yu Ruey J | Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids |
| DE102005025283A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Bayer Healthcare Ag | Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin |
| DE102005049293A1 (de) * | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| CA2656858C (en) | 2006-07-09 | 2016-01-19 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetylsalicylic acid |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| KR20220107078A (ko) | 2007-06-04 | 2022-08-01 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
| DE102008004386A1 (de) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Activaero Gmbh | Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen |
| CN101314029B (zh) * | 2008-06-18 | 2010-12-08 | 四川省农业科学院实验场 | 乙酰水杨酸肽及其制备方法 |
| US20100120727A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Kyphia Pharmaceuticals, Inc. | Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof |
| CN107320732B (zh) | 2008-12-04 | 2021-09-07 | 于崇曦 | 高穿透性组合物及其应用 |
| CA2766048A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Tetra, Sia | Novel acetylsalicylic acid salts |
| CN101633624B (zh) * | 2009-08-04 | 2013-05-01 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 改进的赖氨匹林的制备方法 |
| FR2950625B1 (fr) * | 2009-09-30 | 2016-12-02 | Holis Tech | Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue |
| FR2965261B1 (fr) * | 2009-09-30 | 2012-10-26 | Holis Technologies | Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede |
| FR2973370B1 (fr) * | 2011-03-29 | 2013-05-03 | Holis Technologies | Procede a faible cout pour la preparation d'un acide o-acetylsalicyclique et d'un acide amine basique |
| CN102503845A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-06-20 | 广州普星药业有限公司 | 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 |
| KR102232625B1 (ko) | 2012-01-18 | 2021-03-25 | 테크필즈 파마 코., 엘티디. | 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물 |
| CN102976962B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-02-04 | 南京工业大学 | L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用 |
| FR3021654B1 (fr) * | 2014-05-28 | 2016-06-24 | Unither Pharmaceuticals | Procede de preparation d'un sel d'acide acetylsalicylique et d'un acide amine basique |
| AU2017383071B2 (en) * | 2016-12-23 | 2021-04-29 | Aspiair Gmbh | Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles |
| CN110996965A (zh) * | 2017-05-30 | 2020-04-10 | 罗山制药股份有限公司 | 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物 |
| JPWO2019026992A1 (ja) * | 2017-08-03 | 2020-06-18 | 参天製薬株式会社 | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 |
| CN113105326A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-07-13 | 海南卓华制药有限公司 | 赖氨匹林的制备方法及应用 |
| CN114478287A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-05-13 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种赖氨匹林晶型及制备方法和应用 |
| CA3239851A1 (en) | 2022-01-05 | 2023-07-13 | Karlheinz Nocker | Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2115060A1 (en) * | 1970-11-26 | 1972-07-07 | Metabio | Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin |
| ES388158A1 (es) * | 1971-02-11 | 1974-03-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de sales solubles del acido ace-til salicilico. |
| JPS4856815A (cs) * | 1971-11-13 | 1973-08-09 | ||
| JPS55127345A (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of acetylsalicylic acid salt |
| JPS5610110A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-02 | Green Cross Corp:The | Acetyl salicylate salt preparation for injection |
| JPS56113741A (en) * | 1980-02-13 | 1981-09-07 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of crystal of acetylsalicylic acid salt |
| JPS5721345A (en) * | 1980-07-15 | 1982-02-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Purification of acetylsalicylate salt |
| CS247688B1 (cs) * | 1984-12-22 | 1987-01-15 | Evzen Kasafirek | Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou |
| JPS632929A (ja) * | 1986-06-20 | 1988-01-07 | Kao Corp | アセチルサリチル酸製剤 |
| EP0499142A3 (en) * | 1991-02-09 | 1993-05-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs |
| DE4332093C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
2000
- 2000-07-18 DE DE10034802A patent/DE10034802A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-05 AU AU2001278471A patent/AU2001278471B2/en not_active Ceased
- 2001-07-05 PT PT01956511T patent/PT1365737E/pt unknown
- 2001-07-05 IL IL15387301A patent/IL153873A0/xx unknown
- 2001-07-05 SK SK67-2003A patent/SK286162B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 CN CNB018158811A patent/CN1205176C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-05 CA CA002416288A patent/CA2416288C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-05 BR BR0112538-9A patent/BR0112538A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 EP EP01956511A patent/EP1365737B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-05 PL PL365648A patent/PL204593B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 WO PCT/EP2001/007669 patent/WO2002005782A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-05 HU HU0302053A patent/HUP0302053A3/hu unknown
- 2001-07-05 DE DE50105985T patent/DE50105985D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-05 JP JP2002511715A patent/JP2004507463A/ja active Pending
- 2001-07-05 AT AT01956511T patent/ATE293589T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 RS YUP-20/03A patent/RS50329B/sr unknown
- 2001-07-05 MX MXPA03000510A patent/MXPA03000510A/es active IP Right Grant
- 2001-07-05 DK DK01956511T patent/DK1365737T3/da active
- 2001-07-05 KR KR1020037000713A patent/KR100773658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 ES ES01956511T patent/ES2241849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-05 AU AU7847101A patent/AU7847101A/xx active Pending
- 2001-07-05 CZ CZ20030164A patent/CZ300337B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 GT GT200100134A patent/GT200100134A/es unknown
- 2001-07-16 MY MYPI20013365A patent/MY134521A/en unknown
- 2001-07-16 US US09/906,497 patent/US6773724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 TW TW090117276A patent/TWI299729B/zh active
- 2001-07-16 UY UY26841A patent/UY26841A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 AR ARP010103378A patent/AR030305A1/es unknown
- 2001-07-17 SV SV2001000557A patent/SV2002000557A/es unknown
- 2001-07-17 PE PE2001000717A patent/PE20020267A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-09 IL IL153873A patent/IL153873A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-16 NO NO20030222A patent/NO20030222L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 ZA ZA200300469A patent/ZA200300469B/en unknown
- 2003-01-17 CR CR6888A patent/CR6888A/es unknown
- 2003-01-17 EC EC2003004437A patent/ECSP034437A/es unknown
- 2003-02-17 HR HR20030108A patent/HRP20030108B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-07 HK HK04104934A patent/HK1061811A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-09 US US10/915,652 patent/US7449198B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-28 JP JP2012072662A patent/JP2012131824A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003164A3 (cs) | Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s basickými aminokyselinami | |
| EP2244712B1 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| FI108637B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi | |
| KR101347522B1 (ko) | ｏ-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의안정한 활성 성분 복합체 | |
| JP6960853B2 (ja) | （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩の組成物及びその調製と応用 | |
| CN114555562A (zh) | (s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊酰胺的固态形式及其用途 | |
| FR2541287A1 (fr) | Preparation stable administrable par voie orale de macrolides antibiotiques et procede pour les stabiliser | |
| US20050171070A1 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II | |
| UA124433C2 (uk) | Піридиноїлпіперидин, його застосування для лікування мігрені та фармацевтична композиція на його основі | |
| US8754129B2 (en) | Crystalline vorinostat form VI | |
| AU2004218728B8 (en) | Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids | |
| RU2723624C1 (ru) | Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний | |
| CA2022447A1 (fr) | Forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite | |
| EA041348B1 (ru) | Композиции и способы, связанные с пиридиноилпиперидиновыми агонистами 5-ht1f | |
| BG62228B2 (bg) | Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110705 |