CZ300337B6 - Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami - Google Patents

Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami Download PDF

Info

Publication number
CZ300337B6
CZ300337B6 CZ20030164A CZ2003164A CZ300337B6 CZ 300337 B6 CZ300337 B6 CZ 300337B6 CZ 20030164 A CZ20030164 A CZ 20030164A CZ 2003164 A CZ2003164 A CZ 2003164A CZ 300337 B6 CZ300337 B6 CZ 300337B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
basic amino
composition
acid
glycine
Prior art date
Application number
CZ20030164A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003164A3 (cs
Inventor
Franckowiak@Gerhard
Appolt@Hubert
Leifker@Gregor
Wirges@Hans-Peter
Ledwoch@Wolfram
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of CZ2003164A3 publication Critical patent/CZ2003164A3/cs
Publication of CZ300337B6 publication Critical patent/CZ300337B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Kompozice obsahující stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami, zpusob jejich výroby a jejich použití jako léciv.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká stabilních solí kyseliny o-aeetvlsalicylové s bazickými aminokyselinami, způsobů jejich výroby ajejich použili jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Analgetieký kyseliny o-acetylsalicylové (Aspirin1*) je již dlouho terapeuticky využíván, l ak se používá kyselina o-acctylsalicylová jako analgetikum. anlipyretikum, antirevmalikum, jakož i nesteroidní záněty potlačující účinná látka, například pro ošetření artritidy, neuralgií a myalgií.
Kyselina o-acetylsalicvlová jc ovšem pouze omezeně rozpustná a je tedy dobře vhodná pouze pro orální aplikaci. Je ale známé (viz JP-A 48 056 815), že soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminoky selinami jsou vhodné pro parenterální aplikaci. Jako bazické aminokyseliny se používá obzvláště L-lysin. D.L-lysin nebo arginin. Může sc také přidávat určitý podíl glycinu.
Soli kyseliny o-acetylsalicylovc s bazickými aminokyselinami se již dlouhou dobu používají v různých indikacích, například v indikacích, uváděných výše. Dobrá rozpustnost těchto o acctylsalicylátů představuje při tom obzvláště při parenterální aplikaci výhodu vůči kyselině oacetylsalicylové. K tomu je třeba vyzdvihnout při dlouhodobém orálním podávání dobrou přijatelnost o -acetyIsalicylátů.
Určitá nevýhoda o-acetylsalicylátú je dosud v jejich nedostatečné stabilitě. Jednak z toho vyplývá omezená trvanlivost z těchto solí vyrobených farmaceutických preparátu a jednak sc nemůže provádět případně potřebná sterilizace účinné látky kvůli nedostatečné tepelné stabilitě těchto solí tepelnou sterilizací, ale musí se provádět jiným způsobem, například pomocí ply nného cthylenoxidu.
Nepatrná stabilita o-accty Isal icylátů jc odvozována od pro odborníky známé zpětné reakce produktu na kyselinu o-acetylsalicy lovou a odpovídající aminokyseliny. Aminokyseliny potom reagují s kyselinou o-acctyIsalicylovou za odštěpení acetylové skupiny (amidolysa) a uvolnění kyseliny salicylové. Přítomnost kyseliny salicylovč vc farmaceutických preparátech je však nežádoucí a proto jc třeba ji omezit na nepatrnou, akceptovatelnou hodnotu. Jc známé, že lato odbourávám reakce je závislá na pfl (F. Moll. Arch. Pharm. 318 (1985). 120-127). Snížení hodnoty pfl vede k zesílené protonizaci uvolněné aminokyseliny, takže tato není k dispozici pro následnou
-io reakci s o-acetylsalicy lovou kyselinou nebo je k dispozici pouze velmi omezeně. Tím sc potlačí amidolysa a tím uvolnění kyseliny salicylové.
Pro zvýšení stability farmaceutických preparátů, které obsahují o-acetyIsal icy láty byl v minulosti navržen přídavek „kyselých“ stabilisátorů. jako je například chlorid vápenatý (viz US
4 265 888). Přítomnost vápenatých iontů v produktu však není pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění bez pochybností.
Rylo rovněž předpokládáno, že obsah vlhkosti o- acetylsal icy látových produktů má značný vliv na stabilitu. Další cesta, která by měla zvýšit stabilitu o—acctylsalicylátů, spočívá tedy vc snížení so obsahu vlhkosti ostrým sušením. Intensivní sušení při zvýšené teplotě vede ale kvůli již dříve uvažované nestabilitě solí při ktomu potřebných teplotách k požadovanému cíli pouze omezeně nebo k němu nevede vůbec.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vyrobit kompozice, které by obsahovaly sůl kyseliny i>55 acetylsal icy love s bazickou aminokyselinou a které by vykazovaly zvýšenou stabilitu a proto by
CZ 300337 Bó neměly nevýhody dosud známých o-acetylsalicylátů se zřetelem na skladování a/ncbo stcrilizovatelnost.
Podstata vynálezu
Tento úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen nalezením kompozice, obsahující sůl kyseliny o-acetylsalievlovc s bazickou aminokyselinou, přičemž sůl má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 160 μηι a polo díl více než 60 % částeček v rozmezí 100 až 200 μιη.
Výhodné jsou při tom podle předloženého vynálezu přípravky, vc kterých v nich obsažená sůl kyseliny o-acetylsalicvlové s bazickou aminokyselinou má při měření rozděleni zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 170 μηι a podíl více než 70 % částeček v rozmezí 100 až 200 μιη.
Přehjed obrázků na výkresech .30 Vynález je blíže objasněn pomocí přiložených obrázků. Tylo ukazují:
Obr. 1 grafické znázornění rozdělení zrnitosti o-acetylsalicylátu. vyrobeného podle příkladu 1, vc srovnání s rozdělením zrnitosti komerčního o- acetylsalicylátu (AspisoIK), obr. 2 integrály křivek zrnitosti z obr. 1 pro látku z příkladu l podle předloženého vynálezu a Aspisol“, obr. ,3 a 4 zobrazení krystalů o—acetylsalicylátu podle příkladu I podle předloženého vynálezu.
ai obr. 5 a 6 zobrazení krystalů Aspisolu1'. Se stejnými krystaly byly prováděny analysy zrnitosti, znázorněné na obr. I a 2, obr. 7 grafické znázornění stability při různých teplotách. Jc uváděna změna obsahu volné kyseliny salieylové (v %) v o-acetyIsalicylátu podle příkladu 3 podle předloženého vynálezu a v Aspisolu“.
O—acctylsalicyláty podle předloženého vynálezu se liší ve své analýze zrnitosti zřetelně a výhodně od dosud známých o- acetylsal icylátů. Rozdělení velikosti zrn je u o- acetylsalicylátu podle předloženého vynálezu užší a střední velikost zrn je posunuta k vyšším rozměrům částic (viz
4o obr. 1 a 2). To znamená, že o—acetylsalicylátu podle předloženého vynálezu sestávají z větších a jednotněji zformovaných (narostlých) krystalů. Vedle užšího rozdělení zrnitosti a vyšší střední velikosti zrn vykazují o-acctylsalicylály podle předloženého vynálezu dodatečně dobrou výraznou krystalovou strukturu (viz obr. 3 a 4). Ve srovnání stíní má komerčně dostupný o-acetylsalicylát Aspisol“ podstatně hůře výraznou krystalovou strukturu (viz obr. 5 a 6).
Výše popsané výhodné vlastnosti o—acetylsal icylátů podle předloženého vynálezu vedou překvapivě k tomu, že se obsah zbytkové vlhkosti o-aeetylsalicyláiu podle předloženého vynálezu udrží výrazně nízký a tím se může potlačit výše popisovaná zpětná reakce o-acetyIsalicylátu na kyselinu o-acetylsalicylovou a odpovídající aminokyselinu. Toto je obzvláště pozoruhodné v tom, že
5(i o-acetylsalicy láty jsou popisované jako hygroskopickc. O—acetvtsalicyláty podle předloženého vynálezu ale vykazují překvapivě sníženou hygroskopii. O-acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu jsou při stejné teplotě podstatně stabilnější než známé aeelylsalieyláty s vyšším obsahem zbytkové vlhkosti.
. ->_
CZ 30(1337 Bó
Soli podle předloženého vynálezu mají obsah zbytkové vlhkosti nižší než 4 %, výhodně nižší než 0,3 % a obzvláště nižší než 0.15 % vody.
Jak vyplývá z obr. 7, zůstávají o-acetylsalicyláty, které mají obsah zbytkové vlhkosti nižší než
0.3 %, při teplotě 25 °C po dobu 8 týdnů se zřetelem na jejich obsah volné kyseliny salicylové prakticky nezměněné, zatímco o-acetylsalicyláty s obsahem zbytkové vlhkosti například vyšším než 0.4 % podléhají zřetelnému odbourávání a vzestupu podílu volné kyseliny salicylové. Ukazují se tedy o- acety Isal icyláty při teplotě místnosti nebo za chlazení jako po dlouhou dobu stabilní.
κι O—acetylsalicyláty podle předloženého vynálezu se mohou vyrobit následujícím způsobem.
Všechny výchozí suroviny jsou komerčně dostupné. Podle předloženého vynálezu použitelné aminokyseliny se mohou vyskytovat v L- nebo D-konfiguraci nebo také jako směs D- a Lformy. Výraz „aminokyseliny“ označuje podle předloženého vynálezu obzvláště v přírodě se vy skytující α-aminokyseliny, zahrnuje kromě toho ale také jejich homology, izomery a deriváty.
Jako příklad pro izomery je možno uvést enantiomery'. Deriváty mohou být například ochrannými skupinami opatřené aminoky seliny. Jako ty pické bazické aminoky seliny je možno uvést lysin, arginin, omithin a kyselinu diaminomáselnou.
Podle předloženého vynálezu se roztoky reakčních partnerů, to znamená kyseliny o-acetyi2(i salicy lové a odpovídající aminokyseliny, smísí pokud možno rychle při teplotě pod 30. výhodně 20 až 25 °C, za normálního tlaku a zpracují se na homogenní fázi. Jako rozpouštědlo pro reakční partnery přichází v úvahu voda, popřípadě s vodou mísitelná organická rozpouštědla, například alkoholy, jako methy lalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol. obzvláště ethy lalkohol a dále ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo ketony, jako je aceton.
Reakční partneři se používají v takových množstvích, aby se bazická aminokyselina vyskytovala v lehkém přebytku. Podle předloženého vynálezu výhodný je poměr kyseliny o acetylsaliey lové k aminokyselině 1 : 1,05 až 1 : 1,5, přičemž obzvláště výhodný poměr o-aeetylsalieylové k aminokyselině jc I : 1,05 až 1 : 1,2.
Podle předloženého vynálezu by měl mít roztok kyseliny o-acetylsalicylové obsah I až 10% hmotnostních, výhodně 5 až 10 % hmotnostních a obzvláště výhodně 6 až 8 % hmotnostních kyseliny o-aeetylsalieylové. Roztok bazické aminokyseliny by měl mít obsah 10 až 40 % hmotnostních. výhodně 15 až 35 % hmotnostních a obzvláště výhodně 20 až 30 % hmotnostních aminokyseliny.
/takto vyrobené homogenní směsi se provádí potom, popřípadě za přídavku očkovacích krystalů. za přídavku zřetelného přebytku acetonu ve srovnání k reakčním partnerům, například 20 až 50 % přebytku, výhodně 30 až 40 % přebytku, krystalizacc kompozice podle předloženého vyná40 lezu. Podle předloženého vynálezu je velmi důležité, aby se teplota kry stalizační fáze udržovala v pokud možno úzkých hranicích. Teplota nesmí přestoupit 40 °C a měla by se výhodně udržovat pod 35 °C. Výhodná je podle předloženého vynálezu teplota pod 25 °C, obzvláště 0 °C. Jako očkovací krystaly se mohou použít krystaly požadovaného produktu, například krystaly AspisoluR. Krystalizaee se provádí za normálního tlaku.
Rovněž důležité je při způsobu podle předloženého vynálezu dodržení určité energie míchání během krystalizaee. Homogenní směs výchozích produktů se smí míchal pouze mírně. Vložená energie míchání by neměla být vyšší než 0,1 W na jeden litr reakčního média. Výhodná je podle předloženého vynálezu vložená energie míchání 0.04 až 0,06 W projeden litr reakeního média.
Jako míchadla přicházejí v úvahu všechny dosavadní odpovídajícím způsobem regulovatelné míchací přístroje, jako je například nádoba s míchadlem s proudovým rušičem.
Roztok by se neměl pro krystalizaci udržovat déle než 20 Hodin za výše uvedených podmínek. Výhodná je podle předloženého vynálezu doba krystalizaee nižší než 10 hodin za výše uvede>5 ných podmínek, přičemž obzvláště výhodná je doba 1 až 8 hodin.
- D C7. 3(1(1337 B6
Podle potřeby může kompozice podle předloženého vynálezu obsahovat také glycin. Množství glycinu je volně volitelné. Výhodný je podle předloženého vynálezu podíl 5 až 30 % hmotnostních. obzvláště 5 až 15 % hmotnostních a obzvláště výhodně 10 % hmotnostních glycinu v reakčním roztoku.
Glycin se muže podle předloženého vynálezu přidávat do reakční směsi z reakčních partnerů jak roztok ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, mísitclném s vodou, přičemž jako organická rozpouštědla se mohou použít výše popsaná rozpouštědla. Glycin se chová vůči těmto reakčním partnerům inertně, Za výše uvedených podmínek podle předloženého vynálezu se dá vést proces krystalizace obou pevných látek (o-acetyl salicy lát a glycin) z homogenní fáze (kokryslalizace).
Glycin sc může podle předloženého vynálezu přidávat také ve formě suspenze k již krystalizující suspenzi o-acetylsalicylátu. Suspenze glycinu se může vyrobit podle dosavadních způsobů. Výhodná jc podle předloženého vynálezu výroba suspenze glycinu ze směsi rozpouštědel vody a alkoholu, například ethylalkoholu.
Druh přídavku glycinu má vliv na vlastnosti kompozice podle předloženého vynálezu. Je třeba brát zřetel na lo, že přídavek glycinu ke kompozicím podle předloženého vynálezu není nutný. Obzvláště nemá přítomnost glycinu žádný vliv na stabilitu kompozic podle předloženého vynálezu.
Krystalizát sc potom obvyklým způsobem izoluje, například filtrací nebo odstředěním. Pevná látka se několikrát promyje organickým rozpouštědlem, přičemž výhodné jsou podle předloženého vynálezu alkoholy, jako je například ethylalkohol a/nebo ketony, jako je aceton, nebo směsi alkoholů nebo ketonů, například směsi ethylalkoholu a acetonu, neboje možné použití různých takovýchto rozpouštědel.
Pevná látka se potom usuší za sníženého tlaku. Při tom by měla být teplota udržovaná pod 50, výhodně pod 40 a obzvláště výhodně pod 35 °C. Měl by být použit tlak nižší než 5 kPa, výhodně nižší než 3 kPa. Sušení se může provádět za obvyklých podmínek, například v sušárně.
Způsob podle předloženého vynálezu se může také úplně provádět za sterilních podmínek. Pro to potřebné odchylky od výše uváděného pracovního postupu, například sc zřetelem na sterilizaci výchozích sloučenin, jakož, i používané aparatury, jsou pro odborníky známé.
Přípravky podle předloženého vynálezu se mohou použít jako analgetika. antipyretika, antirevmatika, jakož i nesteroidální záněty potlačující účinné látky, například pro ošetření onemocnění revmatickou poruchou tvaru, neuralgií, myaglií a migrén. Obzvláště se mohou ale také použít jako inhibitory agregace trombocytů v prevenci a terapii kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění (například isehemických onemocnění srdce, případů mrtvice, stabilní a ínstabilni angíny pectoris, akutního infarktu myokardu, operacích bypassu. P l CA a implantacích stentu). Další oblastí použití je stimulace imunitního systému u HlV-pacientů a profylaxe tumorů (například karcinom střev, oesophaguskarcinom nebo karcinom plic), zpomalení kongitivního rozkladu při dementivním syndromu (například Alzheimerova choroba), inhibice tvorby žlučových kamenů, jakož i ošetření diabetických onemocnění.
K předmětu předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které vedle netoxickýeh inertních farmaceuticky vhodných nosičů obsahují kompozice podle předloženého vynálezu, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Kompozice podle předloženého vynálezu se mohou popřípadě také vyskytovat v jednom nebo několika nosičích v mikroenkapsulované formě.
- 4 C.7. 300337 B6
Kompozice podle předloženého vynálezu mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích přítomné v koncentraci asi OJ až 99.5 % hmotnostních, výhodně asi 0.5 až 95 % hmotnostních.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou ve zvláštní formě provedení vynálezu obsahovat vedle kompozic podle předloženého vy nálezu také jednu nebo více dalších farmaceutických účinných látek v účinném množství, obzvláště jeden nebo více antagonistů ADP-receptorú (například Ticlopidin a Clopidogrel), antagonistů GPIIb/llla-receptorú (například Abciximab, Eptifabitide. Tirofiban, Orofiban, Xernilofiban a Sibrafiban), inhibitorů fosfodiesterázy (například Dipyridamol), antagonistů tromb i nových reeeptoru (například irudin, Hirulog a Argatroban), inhibitorů faktoru Xa (například Antistatin, DX-9065 a pentasacharidy). antagonistů HMtÍ-CoA-receptorú (například Simvastatin a Cerivastatin) a/nebo antagonistů vápníku (například Niledipin).
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodné 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi I až 80 mg/kg. obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Účinná látka může působit systemicky a/nebo lokálně. K tomuto účelu se může aplikovat vhodným způsobem, jako například orálně nebo parenterálně. Pro aplikační cestu se může účinná látka podávat ve vhodných aplikačních formách.
Pro orální aplikaci jsou vhodné známé aplikační formy, uvolňující účinnou látku rychle a/nebo modifikovaně, jako například tablety (nepotahované, jakož i potahované tablety, například s povlaky rezistentními vůči žaludečním šťávám, 1 Dl (Past dissolve Tabletten), šumivé tablety, žvýkaeí tablety), kapsle, dražé, granuláty, pelety, prášky, emulse, suspenze a roztoky.
Parenterální aplikace může probíhat za obejití resorpčního kroku (intravenosní. intraarteriálni. intrakardiální, intraspinální nebo intralumbální), nebo za zařazeni resorpee (inlramiiskulámí, subkutánní, intrakutánní nebo intraperitoneální). Pro parenterální aplikaci jsou vhodné jako aplikační formy mimo jiné injekční a infuzní přípravky ve formě roztoků, suspenzí, emulzí, lyofilizátú a sterilních prášků.
Topieká aplikace ve formě suppositoríí nebo transdennálnich systémů (například náplasti. ETSsystémy), jakož, i v krémech, mastích, želé. sprejích nebo rozpuštěné v organických nebo anorganických rozpouštědlech, jsou další aplikační možnosti.
Účinné látky se mohou převést pomocí o sobě známých způsobů na uvedené aplikační formy. Toto sc provádí za použiti inertních netolických farmaceuticky vhodných pomocných látek. K těmto patří mimo jiné nosiče (například mikrokrystalická celulosa), rozpouštědla (například kapalné polyethylenglykoly), emulgátory (například nalriiimdodeeylsuIlát), dispergační činidla (například polyviny Ipyrrolidon), syntetické a přírodní biopolymery (například albumin), stabilizátory (například antioxidanty, jako je kyselina askorbová), barviva (například anorganické pigmenty. jako jsou oxidy železa) nebo látky korigující chuť a/nebo zápach.
. 5 CZ 300337 B6
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je v následujícím blíže objasněn na základě neomezujících výhodných příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se údaje o množství hmotnostních procent.
Příklad I io Lysinacetvlsalicylát
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu sc dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9.9 kg kyseliny o acelylsalieylové ve 120 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg lysinhvdrátu ve 26,5 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak. aby teplota nepřestoupila 30 °C. Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalizující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalizovat při teplotě 0 C po dobu jedné až 8 hodin. Krystalizát se za aseptiekýeh podmínek izoluje na llltru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělicím přístroji promyje několikrát ethylalkoholem. Tento vlhký produkt se
2(i za aseptiekýeh podmínek převede do sušárny a zde se suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C.
Získá se takto 89 až 94 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové v lhkostí 0,10 až 0,15 %.
Příklad 2
D.l.-lysinacetylsalieylát s 10 % glyeinu
Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní filtr apyrogenní roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 145 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg D,1 -lysinhvdrátu a 2.4 kg glyeinu ve 35 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C.
Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalizující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg sterilně filtrovaného acetonu. Směs se nechá za mírného míchání krystalizovat při teplotě 0 °C po dobu jedné až 8 hodin. Krystalizát se za aseptiekýeh podmínek izoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkl se na dělicím přístroji promyje několikrát postupně ethylalkoholem a acetonem. Tento vlhký produkt se za aseptiekýeh podmínek převede do sušárny a zde se suší za to tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C'.
Získá se takto 90 až 95 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0.10 až 0.15 %.
Příklad 3
D.l.-lysinacetylsalieylát s 10 % glyeinu
5o Do sterilní a apyrogenní nádoby s míchadlem s rušičem proudu se dá přes sterilní flitr apyrogenní roztok 9.9 kg kyseliny o-acetylsalicylové ve 120 kg ethylalkoholu. Při teplotě 20 až 25 °C se přidá během krátké doby sterilně přefiltrovaný apyrogenní roztok 9,0 kg D,1.-lysinhvdrátu ve
26,5 kg apyrogenní vody a roztoky se míchají tak, aby teplota nepřestoupila 30 UC. Přidá se 50 g očkovacích krystalů a již krystalizující směs se za chlazení na teplotu 0 °C smísí se 120 kg stcril55 ně filtrovaného acetonu. Smčs se nechá za mírného míchání krystalizovat při teplotě 0 °C po
-6CZ J0UJ37 B6 dobu jedné až 8 hodin. Ve zvláštní sterilní a apyrogenní nádobě s míchadlcm se vyrobí aseptická suspenze 2.1 kg glyeinu v 8 kg apyrogenní vody a 25 kg ethylalkoholu, l ato se dá do suspenze salicylátu. Krystalová směs se za aseptických podmínek izoluje na filtru nebo v odstředivce. Vlhký produkt se na dělicím přístroji promyje několikrát ethylalkoholem. Tento vlhký produkt se za aseptických podmínek převede do sušárny a zde sc suší za tlaku nižším než 3 kPa a při teplotě ne vyšší než 40 °C.
Získá se takto 89 až 94 % požadovaného produktu, který má obsah zbytkové vlhkosti 0,10 až 0.15%.
Stanovení rozdělení zrnitosti
Kompozice podle předloženého vynálezu, jakož i komerčně dostupný Aspisof (firma Bayer AG) se zkoušejí na měřicím přístroji Malvern 2600 D (firma Malvern) za následujících standardních podmínek.
Měřicí přístroj Malvern 2600 sestává z 1 le/Ne-laseru, měřicí kyvety s termostatizovatelným systémem zásobní nádrže, Fourierových čoček a multiprvkového detektoru. Měřené intenzity světla se převádějí na rozdělení zrnitosti. Orientace laseru a čočky se manuelně nastaví před každým měřením a měřicí přístroj se kontroluje měřením hodnoty naprázdno. Impulzy hodnoty naprázdno nesmějí přestoupit maximální hodnotu 20 pro prvek detektoru.
Zkoušené vzorky sc ročně prolřepou po dobu asi 15 s; potom se špachtlí odebere vzorek. Množství vzorku se řídí podle přípustné oblasti obskuraee (0,1 až 0,3) měřicího přístroje. Odebraný vzorek se pomocí obvyklého dispergačního činidla, jako je Baysilon M10K (firma Bayer), šetrné v kádince předdisperguje (rozmícháním skleněnou tyčinkou) a potom se zavede do zásobní nádrže měřicího přístroje, která je rovněž naplněna dispergačním činidlem. Kádinka se dispergačním činidlem úplně vymyje, aby se zaručil reprezentativní vzorek.
Měření se provádí s nastavenou ohniskovou vzdáleností 300 mm. termostatizováním 20 °C a přípustnou oblastí obskuraee 0,1 až 0.3.
Produkt se změří po době ultrazvuku 0, 15 a 60 sekund. Ultrazvukový člen se pro toto nachází v zásobní nádrži oběhu produktu. Suspenze se v uzavřeném oběhu čerpá přes měřicí ky vetu. Detektorem registrované signály se vyhodnotí a přepočtou sc na rozdělení zrnitosti.
lakto získané výsledky jsou znázorněné na obr. I a 2.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Kompozice, obsahující sůl kyseliny o-acctylsalicylové s bazickou aminokyselinou, vyznačující sc tím, že sůl má při měření rozdělení zrnitosti 11a přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitosti 160 pm a podíl více než 60 % částeček se zrnitostí v rozmezí 100 až 200 pm.
    lo
  2. 2. Kompozice podle nároku I, vy z nač u j í cí sc t í m . že sůl kyseliny o-acetylsalicylové s bazickou aminokyselinou má při měření rozdělení zrnitosti na přístroji Malvern 2600D za standardních podmínek střední zrnitost nad zrnitostí 170 pm a podíl více než 70 % částeček sc zrnitostí v rozmezí 100 až 200 pm.
    i?
  3. 3. Kompozice podle některého z nároků I nebo 2, vyznačující sc tím, že bazická aminokyselina je zvolená ze skupiny zahrnující lysin, arginin, histidin. ornithin nebo kyselinu dianiinomáselnou.
  4. 4. Kompozice podle nároku 3. vyznačující se tím, že bazickou aminokyselinou je
    20 lysin.
  5. 5. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující sc tím, že dodatečně obsahuje podíl 5 až 15 % hmotnostních glycinu,
    25
  6. 6. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačující s c tím. že dodatečně obsahuje podíl 10 % hmotnostních glycinu.
  7. 7. Způsob výroby kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje rychlé smísení roztoků kyseliny o-acetylsalicylovc a bazické aminokyseliny ve vodě ui nebo ve s vodou mísilelném organickém rozpouštědle při teplotě pod 30 °C a za normálního tlaku tak, aby se aminokyselina vyskytovala v reakčním roztoku v lehkém přebytku, přídavek acetonu a popřípadě očkovacích krystalů při teplotě pod 40 UC a při normálním tlaku, míchání ne déle než 20 hodin při teplotě při energii míchání ne vyšší než 0,1 W na jeden litr reakčního média, izolaci pevné látky, promytí organickým rozpouštědlem a sušeni při teplotě pod 50 °C za tlaku pod
    35 5 kPa, jakož i popřípadě přídavek 5 až 30 % hmotnostních glycinu jako roztoku ve vodě nebo s vodou mísilelném organickém rozpouštědle k reakčnímu roztoku nebo jako suspenze ke krystalizující suspenzi o-acetylsalicylátu.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se roztoky kyseliny o-acetyl411 salicylové a bazické aminokyseliny mísí pří teplotě v rozmezí 20 až 25 °C a za normálního tlaku.
  9. 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že poměr kyseliny o-acetylsalicylové k aminokyselině v reakčním roztoku je I : 1,05 až I ; 1,2.
    45
  10. 10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9. vyznačují c i se t í ni. že se přidává 30 až
    40% přebytek acetonu.
  11. 11. Způsob podle některého z nároků 7 až 10, vyznačující se tím. že teplota během a po přídavku acetonu činí 0 °C.
  12. 12. Způsob podle některého z nároků 7 až 11, vyznačující se tím. že se směs po přídavku acetonu míchá po dobu 1 až 8 hodin.
  13. 13. Způsob podle některého z nároků 7 až 12, vyznačující se tím. že energie míehá55 ní činí 0,04 až 0,06 W projeden litr reakčního média.
    - 8 CZ 300337 B6
  14. 14. Způsob podle některého z nároků 7 až 13, vyznačující se tím. že sušení probíhá při teplotě pod 35 °C.
  15. 15. Způsob podle některého z nároků 7 až 14. vyznačující se tím. že sušeni probíhá za tlaku nižším než 3 kPa.
  16. 16. Způsob podle některého z nároků 7 až 15. vyznačující se tím. že se přidá 10 % hmotnostních glycinu.
  17. 17. Způsob podle některého z nároků 7 až 16, vyznačující se tím. že se provádí za sterilních podmínek.
  18. 18. I .éěivo. vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu kompozici podle některého z nároků I až 6.
  19. 19. Léčivo podle nároku 18, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více farmaceuticky účinných látek, obzvláště jednu nebo více ze skupiny zahrnující anlagonisly ADPreceptorů. antagonisty GPIIb/lIIa-reeeptorů. inhibitory fosfodíesterázv. antagonisty trombinoo vých reeeptorů, inhibitory' faktoru Xa. antagonisty HMG-CoA-receptorů a/nebo antagonisty vápníku.
  20. 20. Použili kompozic podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření artritidy, neuralgií, myaglií a/nebo migrén.
  21. 21. Použití kompozic podle některého z nároků I až 6 pro výrobu léčiv pro ošetření inyokardiálního infarktu, případů mrtvice, ischemických onemocnění srdce, angíny pectoris, operací bypassu. PTCA a/nebo implantací stentů.
CZ20030164A 2000-07-18 2001-07-05 Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami CZ300337B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10034802A DE10034802A1 (de) 2000-07-18 2000-07-18 Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003164A3 CZ2003164A3 (cs) 2003-04-16
CZ300337B6 true CZ300337B6 (cs) 2009-04-22

Family

ID=7649258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030164A CZ300337B6 (cs) 2000-07-18 2001-07-05 Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6773724B2 (cs)
EP (1) EP1365737B1 (cs)
JP (2) JP2004507463A (cs)
KR (1) KR100773658B1 (cs)
CN (1) CN1205176C (cs)
AR (1) AR030305A1 (cs)
AT (1) ATE293589T1 (cs)
AU (2) AU2001278471B2 (cs)
BR (1) BR0112538A (cs)
CA (1) CA2416288C (cs)
CR (1) CR6888A (cs)
CZ (1) CZ300337B6 (cs)
DE (2) DE10034802A1 (cs)
DK (1) DK1365737T3 (cs)
EC (1) ECSP034437A (cs)
ES (1) ES2241849T3 (cs)
GT (1) GT200100134A (cs)
HK (1) HK1061811A1 (cs)
HR (1) HRP20030108B1 (cs)
HU (1) HUP0302053A3 (cs)
IL (2) IL153873A0 (cs)
MX (1) MXPA03000510A (cs)
MY (1) MY134521A (cs)
NO (1) NO20030222D0 (cs)
PE (1) PE20020267A1 (cs)
PL (1) PL204593B1 (cs)
PT (1) PT1365737E (cs)
RS (1) RS50329B (cs)
SK (1) SK286162B6 (cs)
SV (1) SV2002000557A (cs)
TW (1) TWI299729B (cs)
UY (1) UY26841A1 (cs)
WO (1) WO2002005782A2 (cs)
ZA (1) ZA200300469B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
DE10202019A1 (de) * 2002-01-18 2003-07-24 Bayer Ag Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II
US8142810B2 (en) 2002-05-30 2012-03-27 The Procter & Gamble Company Dietary method for modulating glucose metabolism and associated conditions and increasing longevity
ATE442352T1 (de) * 2003-05-16 2009-09-15 Cephalon France Verfahren zur herstellung von modafinil
AU2005277203A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US20060166901A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-27 Yu Ruey J Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids
DE102005025283A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Healthcare Ag Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
AU2006346195B2 (en) 2006-07-09 2013-03-07 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
KR101853971B1 (ko) 2007-06-04 2018-05-02 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
DE102008004386A1 (de) * 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
CN101314029B (zh) * 2008-06-18 2010-12-08 四川省农业科学院实验场 乙酰水杨酸肽及其制备方法
US20100120727A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-13 Kyphia Pharmaceuticals, Inc. Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
CA2745206C (en) 2008-12-04 2018-09-18 Chongxi Yu High penetration compositions and their applications
CN102803199B (zh) * 2009-06-25 2015-04-15 泰特拉有限公司 乙酰水杨酸盐
CN101633624B (zh) * 2009-08-04 2013-05-01 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 改进的赖氨匹林的制备方法
FR2950625B1 (fr) * 2009-09-30 2016-12-02 Holis Tech Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue
FR2965261B1 (fr) * 2009-09-30 2012-10-26 Holis Technologies Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede
FR2973370B1 (fr) * 2011-03-29 2013-05-03 Holis Technologies Procede a faible cout pour la preparation d'un acide o-acetylsalicyclique et d'un acide amine basique
CN102503845A (zh) * 2011-09-28 2012-06-20 广州普星药业有限公司 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用
IN2014KN02583A (cs) 2012-05-16 2015-05-08 Techfields Pharma Co Ltd
CN102976962B (zh) * 2012-11-20 2015-02-04 南京工业大学 L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用
FR3021654B1 (fr) * 2014-05-28 2016-06-24 Unither Pharmaceuticals Procede de preparation d'un sel d'acide acetylsalicylique et d'un acide amine basique
JP7012725B2 (ja) * 2016-12-23 2022-01-28 アスピエアー ゲーエムベーハー アセチルサリチル酸リジン・グリシン粒子の改良された合成
CA3064012A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline o-acetyl salicylic acid (aspirin)
KR20200035047A (ko) * 2017-08-03 2020-04-01 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 클로르헥시딘을 함유하는 의약 조성물
CN113105326A (zh) * 2021-03-24 2021-07-13 海南卓华制药有限公司 赖氨匹林的制备方法及应用
CN114478287A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨匹林晶型及制备方法和应用
CA3239851A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Karlheinz Nocker Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2115060A1 (en) * 1970-11-26 1972-07-07 Metabio Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin
US4265888A (en) * 1979-07-06 1981-05-05 The Green Cross Corporation Acetylsalicylate powder preparation for injection
CS247688B1 (cs) * 1984-12-22 1987-01-15 Evzen Kasafirek Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES388158A1 (es) * 1971-02-11 1974-03-16 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de sales solubles del acido ace-til salicilico.
JPS4856815A (cs) * 1971-11-13 1973-08-09
JPS55127345A (en) * 1979-03-23 1980-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of acetylsalicylic acid salt
JPS56113741A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of crystal of acetylsalicylic acid salt
JPS5721345A (en) * 1980-07-15 1982-02-04 Mitsui Toatsu Chem Inc Purification of acetylsalicylate salt
JPS632929A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Kao Corp アセチルサリチル酸製剤
EP0499142A3 (en) * 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
DE4332093C2 (de) * 1993-09-22 1995-07-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2115060A1 (en) * 1970-11-26 1972-07-07 Metabio Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin
US4265888A (en) * 1979-07-06 1981-05-05 The Green Cross Corporation Acetylsalicylate powder preparation for injection
CS247688B1 (cs) * 1984-12-22 1987-01-15 Evzen Kasafirek Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030019586A (ko) 2003-03-06
EP1365737B1 (de) 2005-04-20
YU2003A (sh) 2006-08-17
NO20030222L (no) 2003-01-16
US20050009791A1 (en) 2005-01-13
PT1365737E (pt) 2005-08-31
PL365648A1 (en) 2005-01-10
PE20020267A1 (es) 2002-06-08
HUP0302053A3 (en) 2010-03-29
HUP0302053A2 (hu) 2003-09-29
SK672003A3 (en) 2003-06-03
ECSP034437A (es) 2003-03-31
HRP20030108B1 (en) 2006-12-31
AR030305A1 (es) 2003-08-20
GT200100134A (es) 2002-03-22
BR0112538A (pt) 2003-09-09
US20020091108A1 (en) 2002-07-11
AU2001278471B2 (en) 2004-07-22
CR6888A (es) 2004-10-28
WO2002005782A3 (de) 2003-10-02
MXPA03000510A (es) 2004-04-20
IL153873A0 (en) 2003-07-31
EP1365737A2 (de) 2003-12-03
WO2002005782A2 (de) 2002-01-24
JP2012131824A (ja) 2012-07-12
ZA200300469B (en) 2004-06-21
CA2416288A1 (en) 2003-01-15
CN1205176C (zh) 2005-06-08
ATE293589T1 (de) 2005-05-15
CA2416288C (en) 2009-12-22
HK1061811A1 (en) 2004-10-08
KR100773658B1 (ko) 2007-11-05
US6773724B2 (en) 2004-08-10
HRP20030108A2 (en) 2005-02-28
IL153873A (en) 2009-05-04
NO20030222D0 (no) 2003-01-16
DE50105985D1 (de) 2005-05-25
US7449198B2 (en) 2008-11-11
MY134521A (en) 2007-12-31
UY26841A1 (es) 2002-02-28
DK1365737T3 (da) 2005-07-11
SV2002000557A (es) 2002-10-24
TWI299729B (en) 2008-08-11
CZ2003164A3 (cs) 2003-04-16
ES2241849T3 (es) 2005-11-01
SK286162B6 (sk) 2008-04-07
RS50329B (sr) 2009-09-08
PL204593B1 (pl) 2010-01-29
JP2004507463A (ja) 2004-03-11
CN1468209A (zh) 2004-01-14
AU7847101A (en) 2002-01-30
DE10034802A1 (de) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300337B6 (cs) Stabilní soli kyseliny o-acetylsalicylové s bazickými aminokyselinami
KR101347522B1 (ko) ｏ-아세틸살리실산과 염기성 아미노산과의 염 및 글리신의안정한 활성 성분 복합체
FI108637B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi
TWI679030B (zh) 使用晶體工程及茶胺酸溶解之平台藥物遞送系統
CN114555562A (zh) (s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊酰胺的固态形式及其用途
SI9200404A (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
US20050171070A1 (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II
AU2004218728B8 (en) Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids
RU2723624C1 (ru) Наноаморфная форма (rs)-3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2н-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (варианты), способ её получения и применение для лечения иммунологических или онкологических заболеваний
CA2022447A1 (fr) Forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite
FR2793790A1 (fr) Hydrate de pyrrolidone carboxylate de n-dimethyl amino ethanol sous forme cristallisee
IT8222696A1 (it) Sali dell'ascido 5-(4clorobenzoil)-1,4 dimetil-2-pirrolacetico

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110705