ES2215851T3

ES2215851T3 - Uso de olanzapina para la elaboracion de un medicamento neuroprotector.

Info

Publication number: ES2215851T3
Application number: ES01202986T
Authority: ES
Inventors: Franklin Porter Bymaster; Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-09
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2018-04-09
Also published as: ATE213945T1; WO1998046596A1; DE69804034D1; EP0872238B1; AU6955998A; ATE260662T1; EP0872238A3; EP0872238A2; DE69822234D1; ES2173550T3; DK0872238T3; DE69804034T2; PT872238E; DE69822234T2; PT1155696E

Abstract

Uso de la olanzapina o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

Description

Uso de olanzapina para la elaboración de un medicamento neuroprotector.

Esta invención proporciona el uso de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno(2,3-b)(1,5)benzodiazepina (denominada en lo que sigue "olanzapina") como un agente neuroprotector.

Los procesos neurodegenerativos pueden implicar diversas áreas del Sistema Nervioso Central (SNC). La neurodegeneración aparece clínicamente como un fracaso de los circuitos neuronales conectados funcionalmente, con las correspondientes alteraciones en el sistema neurotransmisor y la organización morfológica del sistema celular afectado.

El funcionamiento normal del SNC presupone una interacción bien equilibrada entre sistemas neuronales diferentes conectados bioquímica y estructuralmente. Cuando un miembro de un circuito neuronal está alterado en su entidad estructural o bioquímica se produce como resultado un desequilibrio del sistema funcional, y debe activarse un mecanismo compensador con objeto de mantener el equilibrio fisiológico.

Se cree que ciertas enfermedades degenerativas del sistema nervioso central están exacerbadas o son iniciadas por procesos que dan como resultado la generación de intermedios de oxígeno reactivo.

Actualmente, la terapia farmacológica de los trastornos neurodegenerativos está limitada a tratamientos sintomáticos que no alteran el curso de la enfermedad subyacente. Mientras tanto, debido a la actual insatisfacción con los tratamientos comercializados actualmente para las indicaciones mencionadas anteriormente dentro de la población afectada, la necesidad de medicamentos más seguros y mejor calibrados continúa, que ralentizarán, o incluso detendrán, dicha neurodegeneración en conjunto.

Esta invención proporciona el uso de olanzapina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración en un mamífero.

La olanzapina tiene la fórmula

1

o una sal de adición ácida de la misma.

Es especialmente preferible que la olanzapina sea la Forma II del polimorfo de olanzapina, con un patrón típico de difracción de rayos X en polvo, según se representa mediante los siguientes espacios interplanares:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr  4,7665\cr 
4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr  3,9873\cr 
3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr  3,134\cr 
3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr  2,7217\cr 
2,6432\cr 
2,6007\cr}

Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos X de la Forma II es el siguiente, en el que d representa los espacios interplanares, e I/I_{1} representa las típicas intensidades relativas:

\hskip0,3cm d	I/I_{1}
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27
3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,5007	0,77

Los patrones de difracción de rayos X descritos en la presente memoria descriptiva se obtuvieron usando un difractómetro de rayos X en polvo Siemens D5000, con una fuente de radiación K_{a} de cobre de una longitud de onda l = 1,541 \ring{A}.

Es adicionalmente preferible que la Forma II del polimorfo de olanzapina sea administrada como la Forma II sustancialmente pura del polimorfo de olanzapina.

Según se usa en la presente memoria descriptiva, "sustancialmente pura" se refiere a la Forma II asociada con menos de aproximadamente el 5% de la Forma I, preferiblemente menos de aproximadamente el 2% de la Forma I, y más preferiblemente menos de aproximadamente el 1% de la forma I. Además, la Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente el 0,5% de sustancias relacionadas, en el que "sustancias relacionadas" se refiere a impurezas químicas indeseadas o disolvente o agua residuales. En particular, la Forma II "sustancialmente pura" debería contener menos de aproximadamente el 0,05% de contenido en acetonitrilo, más preferiblemente menos de aproximadamente el 0,005% de contenido en acetonitrilo. Adicionalmente, el polimorfo de la invención debería contener menos del 0,5% de agua asociada.

El polimorfo obtenible mediante el procedimiento enseñado en la patente '382 se denominará Forma I, y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo típico sustancialmente como sigue, obtenido usando un difractómetro de rayos X en polvo Siemens D5000, en el que d representa los espacios interplanares:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  9,9463\cr  8,5579\cr  8,2445\cr  6,8862\cr  6,3787\cr 
6,2439\cr  5,5895\cr  5,3055\cr  4,9815\cr  4,8333\cr  4,7255\cr 
4,6286\cr  4,533\cr  4,4624\cr  4,2915\cr  4,2346\cr  4,0855\cr 
3,8254\cr  3,7489\cr  3,6983\cr  3,5817\cr  3,5064\cr  3,3392\cr 
3,2806\cr  3,2138\cr  3,1118\cr  3,0507\cr  2,948\cr  2,8172\cr 
2,7589\cr  2,6597\cr  2,6336\cr 
2,5956\cr}

Un ejemplo típico de un patrón de difracción de rayos X de la Forma I es el siguiente, en el que d representa los espacios interplanares, e I/I_{1} representa las típicas intensidades relativas:

\newpage

\hskip0,3cm d	I/I_{1}
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
5,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Los patrones de difracción de rayos X en polvo de la presente memoria descriptiva se obtuvieron con una K_{a} de cobre de una longitud de onda l = 1,541 \ring{A}. Los espacios interplanares en la columna "d" están en Angstroms. Las intensidades típicas relativas están en la columna "I/I_{1}".

Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "mamífero" debe referirse a la clase Mamíferos de los vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, pero no se limita a, el hombre. El término "tratamiento" según se usa en la presente memoria descriptiva incluye la profilaxis de la citada dolencia, o la mejora o eliminación de la dolencia una vez que se ha establecido.

La olanzapina es efectiva en un amplio intervalo de dosificación; sin embargo, es deseable administrar una dosis que sea lo más baja posible. Por ejemplo, las dosis diarias de olanzapina estarán normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 30 mg diarios. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad de compuesto realmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo el tipo de efecto neuroprotector o de la dolencia a tratar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida, y por lo tanto, los anteriores intervalos de dosificación no pretenden limitar el ámbito de la invención en modo alguno. Mientras que los presentes compuestos se administran preferiblemente por vía oral en el hombre susceptible de padecer o que padece neurodegeneración, los compuestos también pueden administrarse a través de una variedad de otras vías, tales como transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, intramuscular e intravenosa. Dichas formulaciones pueden estar diseñadas para proporcionar una liberación retardada o controlada, usando técnicas de formulación que son conocidas en la materia.

La "isquemia" representa un fenómeno en el que el tejido se ve privado parcial o totalmente de flujo sanguíneo, junto con hipoxia. La reperfusión de dicho tejido provoca un daño adicional asociado con eventos isquémicos en órganos vitales, tales como pulmón, hígado, riñón, corazón e intestino delgado.

Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "tratamiento" incluye la profilaxis de la neurodegeneración en un paciente con tendencia a desarrollar dicha neurodegeneración, y la mejora o la eliminación de la neurodegeneración desarrollada una vez que se ha establecido o el alivio de los síntomas característicos de dicha neurodegeneración.

Los resultados de los estudios farmacológicos muestran que la olanzapina tiene actividad sobre el receptor colinérgico muscarínico. El compuesto es activo sobre los receptores de dopamina D-1 y D-2, según se indica por una IC50 de menos de 1 \muM en los ensayos de unión de 3H-SCH233390 (Billard y col., Life Sciences 35: 1885 (1984)) y de 3H, espiperona (Seeman y col., Nature 216: 717 (1976)), respectivamente. Además, la olanzapina es activa sobre los receptores 5-HT_{2} y 5-HT_{1C}. El complejo perfil farmacológico del compuesto proporciona un medicamento que puede ser inesperadamente útil para el tratamiento de la isquemia y para proporcionar unos beneficios neuroprotectores.

Las composiciones adecuadas para su administración interna contienen desde aproximadamente medio miligramo (0,5) hasta aproximadamente 50 miligramos de olanzapina por unidad.

Las composiciones típicas incluyen olanzapina o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de la misma, asociada con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo, o un diluyente, o estar diluida en un vehículo, o incluida dentro de un vehículo, que puede estar en forma de cápsulas, sobres, papelillos u otros recipientes. Para elaborar las composiciones pueden usarse las técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo se mezclará generalmente con un vehículo, o se diluirá en un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo, que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobre, papelillo u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede adsorberse sobre un recipiente sólido granular, por ejemplo, en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, disoluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, gelatina, lactosa, amilosa, estearato magnésico, talco, ácido silícico, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las formulaciones de la invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación rápida, prolongada o retardada del principio activo tras su administración al paciente, empleando los procedimientos bien conocidos en la materia.

Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y mezclarse, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sales reguladoras de la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen perniciosamente con los compuestos activos.

Para su administración por vía parenteral, son particularmente adecuadas las disoluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente las disoluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.

Para su administración por vía ora oral, son particularmente preferibles los comprimidos, grageas o cápsulas con un vehículo o ligante de talco y/o un carbohidrato o similares. Los vehículos adecuados para los comprimidos, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Puede usarse un jarabe o un elixir en los casos en los que pueda emplearse un vehículo edulcorado.

Generalmente, la olanzapina se dispensa en formas unitarias que comprenden desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 30 mg en un vehículo farmacéuticamente aceptable por unidad de dosificación.

Más preferiblemente, la formulación oral sólida está contenida en materiales de envasado que protegen la formulación de la humedad y la luz. Por ejemplo, los materiales de envasado adecuados incluyen frascos de polietileno de alta densidad de color ámbar, frascos de vidrio de color ámbar y otros envases realizados en un material que impida el paso de la luz. Más preferiblemente, el envase incluirá un sobrecito desecante. El envase puede cerrarse herméticamente con un blíster de hoja de aluminio para proporcionar la protección deseada y mantener la estabilidad del producto.

Las composiciones de esta invención pueden ser adecuadas para su administración a un animal. Dichos animales incluyen tanto animales domésticos, por ejemplo, ganado, animales de laboratorio y mascotas, como animales no domésticos, tales como los animales salvajes. Más preferiblemente, el animal es un vertebrado. Más preferiblemente, un compuesto de esta invención debe ser administrado a un mamífero. Es especialmente preferible que el animal sea un mamífero doméstico o el hombre. El mamífero más preferible es el hombre. Para dicho propósito, puede administrar un compuesto de esta invención como un aditivo alimentario.

Ensayos

El cerebro es sólo aproximadamente el 2% del total del peso corporal, pero consume aproximadamente el 20% de todo el oxígeno inspirado. Aunque las neuronas dependen del metabolismo oxidativo para sobrevivir, una consecuencia de este proceso es la producción de compuestos reactivos, tales como peróxido de hidrógeno y radicales oxi (Cohen y Werner, 1994). A pesar de la alta vulnerabilidad del cerebro a los ataques de los radicales de oxígeno, las reacciones de los radicales libres de oxígeno y el daño oxidativo son en muchos casos controlados mediante mecanismos de defensa antioxidantes en condiciones basales. Los estados patológicos del sistema nervioso central existen, sin embargo, cuando se producen cantidades excesivas de radicales libres de oxígeno, que dañan los mecanismos de defensa. Descontroladas, estas especies de oxígeno reactivas (ROS) pueden producir daño en el ADN, peroxidación de los lípidos de membrana y muerte neuronal.

El daño oxidativo causado por la producción de radicales libres y la peroxidación lipídica, así como por los productos de la cascada del ácido araquidónico, son considerados como los factores primarios en la etapa aguda de la patología de la isquemia. Los aumentos en las cantidades de ácidos grasos libres tras la isquemia y durante la pronta reperfusión pueden proporcionar el sustrato para la peroxidación lipídica y para la formación de los productos de la cascada del ácido araquidónico (Clemens y col., Stroke, vol. 22, nº 8, agosto de 1991).

Se han escrito numerosos artículos sobre el papel de los radicales de oxígeno en la isquemia cerebral (Braugher y Hall, 1989; Hall y Braugher, 1989; Koutos, 1989, Floyd, 1990; Nelson y col., 1992; Panetta y Clemens, 1993).

Además, recientes informes sugieren la implicación de los radicales libres en la patogénesis de la ELA (Rosen y col., 1993; McNamara y Fridovich, 1993).

Los compuestos de la presente invención inhiben la formación de especies de oxígeno reactivas en un mamífero, y son por lo tanto útiles para el tratamiento de dolencias y enfermedades que se creen son inducidas por una producción aumentada de radicales libres, tales como isquemia general y cerebral.

La olanzapina puede mostrarse para prevenir el daño en las neuronas inducido por la isquemia, según se demuestra en el siguiente sistema de ensayos.

Modelo de isquemia cerebral en ratas

La isquemia cerebral en las ratas es producida ocluyendo las cuatro arterias que suministran sangre al cerebro, según el siguiente procedimiento. Se anestesian ratas Wistar macho con metofano y se colocan en un instrumento estereotáctico. Se realiza una incisión longitudinal en la superficie dorsal del cuello. Los músculos del cuello son reflectados para exponer la superficie dorsal de la columna vertebral. Las dos arterias vertebrales son expuestas a su paso por la primera vértebra cervical. Ambas arterias se ocluyen de forma permanente mediante la aplicación de electrocauterización. Tras la coagulación de las arterias vertebrales, la rata se saca del instrumento esterotáctico, y la herida quirúrgica se sutura. Entonces se realizan dos incisiones longitudinales en la superficie ventral del cuello. Las dos arterias carótidas comunes son expuestas y liberadas de los nervios y tejido conectivo circundante. Se coloca una grapa atraumática, fabricada principalmente a partir de tubo de goma de silicona, alrededor de cada arteria carótida de una forma tal que el vaso no es traumatizado ni ocluido. Se implanta una cánula interna yugular en cada rata para el suministro de medicamentos. Entonces se cierran las heridas quirúrgicas. Las grapas atraumáticas se diseñaron de tal forma que pudieran ser apretadas para ocluir las arterias carótidas tirando de una pequeña hebra elástica que se dejó proyectada desde la herida. La circulación hacia el cerebro desde las carótidas podría restaurarse aliviando la tensión de las hebras elásticas. Tras la cirugía las ratas se dejaron en recuperación durante 24 horas.

Se induce una isquemia cerebral apretando las grapas alrededor de las carótidas. Durante este tiempo, las ratas en las que se produjo con éxito una isquemia perdieron el reflejo postural y se hicieron insensibles a estímulos. El periodo de isquemia es de 20 minutos, e inmediatamente después de los 20 minutos de isquemia, en el momento de la reperfusión, se administran los compuestos en una inyección en bolo intravenosa de 10 mg/kg, seguida de una infusión intravenosa constante de 5,0 mg/kg por hora durante 20 horas. Cinco días después de la isquemia se sacrifican las ratas, y los cerebros son perfundidos, fijados en formalina y tratados para su evaluación histológica.

Una de las áreas del cerebro más susceptible al daño inducido por la isquemia tanto en la rata como en el hombre es la capa de células piramidales CA_{1} del hipocampo. En los animales que permanecen insensibles durante el periodo de isquemia de 20 minutos, la capa de células piramidales CA_{1} está completamente destruida. Esta capa de células se examinó microscópicamente en secciones histológicas preparadas a partir del hipocampo. El daño cerebral se valoró según la siguiente escala:

0: sin daños, capa de células completamente intacta

1: daños leves, un tercio de la capa CA_{1} está muerto

2: daños moderados, dos tercios de la capa CA_{1} está muerto

3: daños graves, más del 90% de células muertas

Con objeto de obtener una estimación precisa del daño, se evalúa el daño en 4 secciones del hipocampo dorsal de cada cerebro. Se calcula una puntuación de daño media para cada grupo de tratamiento. Las puntuaciones de los grupos tratados se comparan estadísticamente con las puntuaciones de los grupos de control, que sólo recibieron el vehículo (salino tamponado con fosfato) que se usó para suspender los compuestos. Se determina el nivel de significación usando el ensayo U de Mann Whitney.

La olanzapina es ensayada según se describe anteriormente para ilustrar la utilidad de los procedimientos reivindicados.

Los siguientes tres ensayos son útiles para predecir la capacidad de un compuesto de inhibir la formación de radicales libres, que se cree está implicada en enfermedades tales como la isquemia.

Ensayo de peroxidación lipídica

Se muestra que la olanzapina inhibe la formación de peróxidos lipídicos en mamíferos usando el protocolo de ensayo descrito por Aruoma y col., (1990), Free Rad. Res. Comm., 10: 143. En el citado ensayo se ensaya la olanzapina para ilustrar su efectividad inhibiendo la formación de peróxidos lipídicos.

Ensayo de secreción de superóxido O_{2}-

Además, se ensaya la capacidad de la olanzapina para inhibir la secreción de superóxido O_{2}- usando el método de Lorico y col., (1986), Biochem. Pharmacol., 35: 2443. En el anteriormente mencionado ensayo se ensaya la olanzapina para ilustrar su utilidad inhibiendo la secreción de superóxido.

Ensayo de secreción de H_{2}O_{2}

Finalmente, usando el protocolo de Root y col., (1975), J. Clin. Invest., 55:945, incorporado en la presente memoria descriptiva a modo de referencia, se ensaya la olanzapina para comprobar su efectividad inhibiendo la secreción de H_{2}O_{2}.

Formulaciones farmacéuticas

La olanzapina es capaz de ralentizar el proceso de neurodenegenración.

La olanzapina utilizada en la presente invención es efectiva en un amplio intervalo de dosificación. Así, según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere al intervalo de dosificación de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. En el tratamiento de personas adultas, es preferible el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 25 mg/kg al día. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad de compuesto administrada realmente será determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la elección del compuesto a administrar, la vía de administración elegida, la edad, el peso y las respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por tanto, los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar el ámbito de la invención en modo alguno.

Las enfermedades neurodegenerativas y la esclerosis lateral aminotrófica son dolencias crónicas. El término "crónico" significa una dolencia degenerativa de progreso lento y larga duración. Como tal, un estado de degeneración crónica es tratado cuando es diagnosticado, y continuado a lo largo del curso de la enfermedad.

La isquemia representa un fenómeno en el que el tejido se ve privado parcial o totalmente de flujo sanguíneo, junto con hipoxia. Puede producirse como un evento agudo o una dolencia crónica. El término "agudo" significa una dolencia exacerbada de corta duración seguida de un periodo de remisión. Así, el tratamiento del daño celular inducido por isquemia contempla tanto la forma aguda como la crónica. En un evento agudo el compuesto se administra en el establecimiento de los síntomas, y se retira cuando los síntomas desaparecen. Según se ha descrito anteriormente, una dolencia crónica es tratada a lo largo del curso de la enfermedad.

Sorprendentemente, dichos experimentos demuestran que la olanzapina proporciona un significativo efecto neuroprotector.

Observaciones clínicas

Se diseña un ensayo clínico aleatorio multicéntrico a doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de la olanzapina. A los pacientes se les administra aleatoriamente olanzapina o placebo. Los pacientes son monitorizados para evidenciar la neurodegeneración usando los procedimientos estándar.

Los materiales de la presente invención pueden adquirirse o prepararse mediante una variedad de procedimientos bien conocidos por los expertos habituales en la materia. La olanzapina puede prepararse según describe Chakrabarti en la patente de EE.UU. nº 5.229.382 (en lo que sigue '382), incorporada en su totalidad en la presente memoria descriptiva como referencia. Además, las siguientes preparaciones ilustran un procedimiento para preparar la especialmente preferible Forma II del polimorfo de olanzapina.

Los procedimientos de caracterización del compuesto incluyen, por ejemplo, el análisis del patrón de rayos X en polvo, análisis termogravimétricos (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis titrimétrico para el agua y análisis por RMN-^{1}H para el contenido en disolvente.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, y no deben interpretarse como limitantes del ámbito de la invención reivindicada.

\newpage

Preparación 1

Olanzapina de pureza técnica

2

\hskip4cm

Intermedio 1

En un matraz adecuado de tres cuellos se añadió lo siguiente:

dimetilsulfóxido (analítico) : 6 volúmenes

intermedio 1 : 75 g

N-metilpiperazina (reactivo) : 6 equivalentes

El intermedio 1 puede prepararse usando los procedimientos conocidos por el artesano experto. Por ejemplo, la preparación del intermedio 1 se enseña en la patente '382.

Se añadió una línea rociada con nitrógeno subsuperficial para eliminar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120ºC y se mantuvo a esa temperatura a lo largo de la duración de la reacción. Las reacciones se siguieron mediante HPLC hasta que quedó sin reaccionar \leq 5% del intermedio 1. Una vez completada la reacción la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20ºC (aproximadamente 2 horas). Entonces la mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres cuellos adecuado y un baño de agua. A esta disolución se añadieron con agitación 10 volúmenes de metanol de pureza analítica, y la reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente tres volúmenes de agua, durante aproximadamente 30 minutos. La suspensión de reacción se enfrió a cero a 5ºC y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó con metanol helado. La torta húmeda se secó a vacío a 45ºC hasta el día siguiente. El producto se identificó como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76,7%; Actividad: 98,1%.

Preparación 2 Forma II del polimorfo de olanzapina

Una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno(2,3-b)(1,5)benzodiazepina de pureza técnica se suspendió en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla se calentó a 76ºC y se mantuvo a 76ºC durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta 25ºC. El producto resultante se aisló usando una filtración a vacío. El producto se identificó como la Forma II usando un análisis de rayos X en polvo.

Rendimiento: 197 g.

El procedimiento descrito anteriormente para preparar la Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante con una actividad \geq 97%, un total de sustancias relacionada < 0,5% y un rendimiento aislado de > 73%.

Ejemplo 1

Se disolvió una porción de hidroxipropil celulosa en agua purificada para formar una disolución para granulación. La hidroxipropil celulosa remanente (un total de 4,0% p/p del peso final del comprimido), que era de una pureza extra fina, se combinó con la olanzapina (1,18% p/p), lactosa (79,32% p/p) y una porción de la crospovidona (5% p/p) en un granulador de alto cizallamiento. Todos los ingredientes se tamizaron de forma segura antes de su adición y mezcla en seco en el granulador. Esta mezcla se granuló entonces con la disolución de hidroxipropil celulosa en el granulador de alto cizallamiento. La granulación se dimensionó húmeda, usando los procedimientos estándar. El granulado húmedo se secó entonces en un secador de lecho fluido y se dimensionó. Entonces se añadió el material a un mezclador con depósito de volteo.

Los polvos fluyentes consistieron en celulosa microcristalina (granular) (10% p/p), estearato magnésico (0,5% p/p), y el remanente de la crospovidona se añadió a la granulación dimensionada. La mezcla se mezcló y se comprimió con las herramientas adecuadas en un equipo de compresión de comprimidos.

Subcubierta

Se mezcló hidroxipropil metilcelulosa (10% p/p) con agua purificada para formar una disolución. Los comprimidos nucleados se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron por pulverización con la disolución de hidroxipropil metilcelulosa. La operación se realizó en una bandeja de recubrimiento perforada.

Cubierta de los comprimidos nucleados

Se mezcló una mezcla de color blanco (hidroxipropil metilcelulosa, polietilenglicol, polisorbato 80 y dióxido de titanio) con agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Los comprimidos subrecubiertos se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron por pulverización con la suspensión de recubrimiento descrita anteriormente. La operación se realizó en una bandeja de recubrimiento perforada.

Los comprimidos recubiertos se espolvorearon ligeramente con cera de carnaúba y se sobreimpresionaron con la identificación adecuada.

Claims

1. Uso de la olanzapina o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

2. Uso de la Reivindicación 1, en el que la olanzapina es la Forma II del polimorfo de olanzapina, con un patrón típico de difracción de rayos X como sigue, en el que d representa los espacios interplanares:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr  4,7665\cr 
4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr  3,9873\cr 
3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr  3,134\cr 
3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr  2,7217\cr 
2,6432\cr 
2,6007\cr}

3. Uso de la Reivindicación 2, en el que la dosis de olanzapina es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg al día.