DE69822234T2

DE69822234T2 - Verwendung von Olanzapin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Neuroprotektion

Info

Publication number: DE69822234T2
Application number: DE69822234T
Authority: DE
Inventors: Franklin Porter Brownsburg Bymaster; Gary Dennis Indianapolis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-09
Publication date: 2005-02-24
Anticipated expiration: 2018-04-10
Also published as: PT872238E; EP0872238B1; ES2215851T3; PT1155696E; EP0872238A3; AU6955998A; WO1998046596A1; EP0872238A2; DK0872238T3; ES2173550T3; ATE260662T1; ATE213945T1; DE69804034T2; DE69822234D1; DE69804034D1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (hierin später als "Olanzapin" bezeichnet) als neuroprotektives Mittel.
Neurodegenerative Prozesse können verschiedene Bereiche des zentralen Nervensystems (ZNS) umfassen. Die Neurodegeneration tritt klinisch als Abbau der funktionell verknüpften neuronalen Kreise mit den entsprechenden Veränderungen im Neurotransmittersystem und einer morphologischen Organisation des betroffenen Zellsystems in Erscheinung.
Das normale Funktionieren des ZNS legt eine gut ausbalancierte Wechselwirkung zwischen den unterschiedlichen biochemischen und strukturell verknüpften neuronalen Systemen nahe. Wenn ein Vertreter eines neuronalen Kreises in seiner strukturellen oder biochemischen Einheit verändert wird, führt dies zu einem Ungleichgewicht des funktionellen Systems, und es muss ein Kompensationsmechanismus aktiviert werden, um das physiologische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.
Bestimmte degenerative Erkrankungen des zentralen Nervensystems dürften durch Prozesse ausgelöst oder initiiert werden, die zu einer Erzeugung von reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten führen.
Derzeit ist die pharmakologische Therapie von neurodegenerativen Störungen auf die symptomatischen Behandlungen beschränkt, die den Verlauf der zugrunde liegenden Erkrankung nicht verändern. Unterdessen bleibt aufgrund der Unzufriedenheit mit den heute vermarkteten Behandlungen für die oben beschriebenen Indikationen innerhalb der betroffenen Bevölkerung ein Bedarf für sicherere und besser eingestellte Arzneimittel bestehen, die entweder den Fortgang verlangsamen oder eine solche Neurodegeneration sogar insgesamt verhindern.
Die Erfindung liefert nun die Verwendung von Olanzapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Neurodegeneration bei einem Säuger.
Olanzapin hat die Formel
der ist ein Säureadditionssalz hiervon.

Es ist besonders bevorzugt, dass Olanzapin das Olanzapinpolymorph der Form II mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster am Pulver ist, wie dies durch die folgenden Interplanarabstände dargestellt ist:

d	d (Fortsetzung)
10,2689	3,9873
8,577	3,7206
7,4721	3,5645
7,125	3,5366
6,1459	3,3828
6,071	3,2516
5,4849	3,134
5,2181	3,0848
5,1251	3,0638
4,9874	3,0111
4,7665	2,8739
4,7158	2,8102
4,4787	2,7217
4,3307	2,6432
4,2294	2,6007
4,141

Ein typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters für die Form II ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I₁ die typischen relativen Intensitäten zeigt:
Die hierin angegebenen Röntgenbeugungsmuster wurden auf einem Siemens D5000 Pulverröntgendiffraktometer mit einer Quelle für eine K_a-Strahlung von Kupfer der Wellenlänge I = 1,541 Å erhalten.
Es ist ferner bevorzugt, dass das Olanzapinpolymorph der Form II als im wesentlichen reines Olanzapinpolymorph der Form II verabreicht wird.
Wie hierin verwendet, bezieht sich die Angabe im wesentlichen rein auf die Form II mit weniger als etwa 5% der Form I, vorzugsweise weniger als etwa 2% der Form I und vor allem weniger als etwa 1% der Form I. Ferner enthält die im wesentlichen reine Form II weniger als etwa 0,5% Begleitsubstanzen, worunter unerwünschte chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser verstanden werden. Insbesondere sollte die im wesentlichen reine Form II weniger als etwa 0,05% Acetonitril und bevorzugter weniger als etwa 0,005% Acetonitril enthalten. Zusätzlich sollte das erfindungsgemäße Polymorph weniger als 0,5% an begleitendem Wasser enthalten.
Das nach dem in US 5 229 382 A beschriebenen Verfahren erhältliche Polymorph wird als Form I bezeichnet und hat das folgende typische Röntgenbeugungsmuster am Pulver, welches mit einem Pulverröntgendiffraktometer Siemens D5000 erhalten werden kann, worin d für den Interplanarabstand steht:
Ein typisches Beispiel für ein Röntgenbeugungsmuster der Form I ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht und I/I₁ die typischen relativen Intensitäten zeigt:
Die hierin angegebenen Röntgenbeugungsmuster am Pulver sind mit einer K_a-Strahlung von Kupfer der Wellenlänge I = 1,541 Å erhalten. Die Interplanarabstände d sind in Angström angegeben. Mit I/I₁ werden die typischen relativen Intensitäten bezeichnet.
Der hierin verwendete Ausdruck Säuger bezieht sich auf die Säugerklasse der höheren Vertebraten. Dieser Ausdruck umfasst unter anderem auch den Menschen. Der hierzu verwendete Ausdruck Behandlung umfasst eine Prophylaxe des angegebenen Zustands oder eine Linderung oder Eliminierung des einmal aufgetretenen Zustands.
Olanzapin ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, jedoch ist es ratsam, eine möglichst geringe Dosis zu verabreichen. Beispielsweise fallen die Tagesdosierungen des Olanzapins normalerweise in den Bereich von etwa 1 mg bis etwa 30 mg pro Tag. Selbstverständlich wird die tatsächlich verabreichte Verbindungsmenge aber von einem Arzt im Licht der relevanten Umstände bestimmt, wie der Art des zu behandelnden neuroprotektiven Effekts oder Zustands, dem Alter, Gewicht und Ansprechen des jeweiligen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dem gewählten Verabreichungsweg. Die oben genannten Dosierungsbereiche sollen den Schutzumfang der Erfindung daher in keiner Weise beschränken. Die vorliegenden Verbindungen werden vorzugsweise zwar oral an Menschen verabreicht, die für eine Neurodegeneration empfindlich sind oder daran leiden, doch kann deren Verabreichung auch auf eine Vielzahl an anderen Wegen erfolgen, wie transdermal, parenteral, subkutan, intranasal, intramuskulär oder intravenös. Mittels in der Technik bekannter Techniken können solche Formulierungen so angelegt werden, dass sich eine verzögerte oder kontrollierte Freisetzung ergibt.
Unter Ischämie wird ein Phänomen verstanden, bei welchem das Gewebe entweder teilweise oder vollständig vom Blutfluss im Zusammenhang mit einer Hypoxie ausgeschlossen ist. Eine Reperfusion eines solchen Gewebes verursacht eine zusätzliche Gewebeverletzung, die mit ischämischen Ereignissen bei den lebenswichtigen Organen assoziiert ist, wie Lunge, Leber, Niere, Herz und Dünndarm.
Der hierin verwendete Ausdruck Behandlung umfasst die Prophylaxe einer Neurodegeneration bei einem Patienten, der zur Entwicklung einer solchen Neurodegeneration tendiert, die Linderung oder Eliminierung der einmal eingetretenen entwickelten Neurodegeneration, oder die Linderung der charakteristischen Symptome einer solchen Neurodegeneration.
Die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen zeigen, dass Olanzapin eine muskarinische cholinerge Rezeptoraktivität aufweist. Die Verbindung ist an den Dopamin D-1 und D-2 Rezeptoren aktiv, wie sich durch eine HK₅₀ von weniger als 1 μM in den Bindungstests mit jeweils 3H-SCH233390 zeigen lässt (Billard et al., Life Sciences 35: 1885 (1984)) und 3H-Spiperon (Seeman et al., Nature 216: 717 (1976)). Ferner ist Olanzapin am 5-HT-2 Rezeptor und 5-HT1C Rezeptor aktiv. Das komplexe pharmakologische Profil der Verbindung liefert ein Arzneimittel, das unerwartet brauchbar sein kann zur Behandlung einer Ischämie und zur Neuroprotektion.
Zusammensetzungen, die für eine interne Verabreichung geeignet sind, enthalten etwa 0,5 mg bis etwa 50 mg Olanzapin pro Einheit.
Typische Zusammensetzungen umfassen Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann oder mit einem Träger verdünnt oder darin eingeschlossen sein kann, und der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behältnisses vorliegen kann. Bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen angewandt werden. Beispielsweise wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Ampulle, einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behältnisses vorliegen kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann dieses ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Der Wirkstoff kann auf einem granulären festen Behältnis adsorbiert werden, beispielsweise in einem Säckchen. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Ricinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride, Fettsäurediglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die Formulierungen können auch Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten ergeben, wozu in der Technik gut bekannte Verfahren angewandt werden.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und gewünschtenfalls vermischt werden mit Hilfsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder Farbstoffen und dergleichen, welche mit den Wirkstoffen nicht nachteilig reagieren.
Für eine parenterale Anwendung sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen geeignet, vorzugsweise wässrige Lösungen, wobei der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Ricinusöl gelöst ist.
Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenhydratträger oder Kohlenhydratbindemittel oder dergleichen ergeben sich besonders für eine orale Anwendung. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln sind unter anderem Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke. Ein Sirup oder Elixier kann in Fällen verwendet werden, wo ein gesüßter Träger verwendet werden kann.
Im allgemeinen wird Olanzapin in einer Einheitsform abgegeben, die etwa 1 mg bis etwa 30 mg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Dosierungseinheit enthält.
Am bevorzugtesten ist die feste orale Formulierung in Verpackungsmaterialien enthalten, die die Formulierung gegenüber Feuchtigkeit und Licht schützen. Beispielsweise sind geeignete Verpackungsmaterialien unter anderem braun gefärbte Flaschen aus hochdichtem Polyethylen, braun gefärbte Glasflaschen und andere Behältnisse, die aus Materialien hergestellt sind, welche den Durchtritt von Licht hemmen. Am bevorzugtesten enthält das Verpackungsmaterial eine Trockenmittelpackung. Das Behältnis kann mit einer Aluminiumfolie verschlossen sein, welche für den gewünschten Schutz sorgt und das Produkt stabil hält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch an Tiere verabreicht werden. Solche Tiere sind sowohl domestizierte Tiere, wie Vieh, Labortiere und Haustiere, als auch nicht domestizierte Tiere, wie Wild. Bevorzugter ist das Tier ein Vertebrat. Am bevorzugtesten wird eine erfindungsgemäße Verbindung einem Säuger verabreicht. Besonders bevorzugt ist das Tier ein domestizierter Säuger oder ein Mensch. Der bevorzugteste Säuger ist der Mensch. Für solche Zwecke wird eine erfindungsgemäße Verbindung als Nahrungsmittelzusatz verabreicht.
Tests
Das Gehirn macht nur etwa 2% der gesamten Körpermasse aus, verbraucht aber dennoch etwa 20% des gesamten eingeatmeten Sauerstoffs. Obwohl die Neuronen zum Überleben auf einen oxidativen Metabolismus angewiesen sind, ist eine Konsequenz dieses Prozesses die Bildung reaktiver Verbindungen, wie von Wasserstoffperoxid und Sauerstoffradikalen (Cohen und Werner, 1994). Trotz der hohen Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber einem Angriff durch Sauerstoffradikale werden Reaktionen mit freien Sauerstoffradikalen und eine oxidative Schädigung in den meisten Fällen durch Antioxidansabwehrmechanismen unter Grundzustandbedingungen in Schach gehalten. Es existieren jedoch pathologische Zustände des Zentralnervensystems, bei denen überschüssige Mengen an freien Sauerstoffradikalen gebildet werden, welche die Abwehrmechanismen stören. Ohne Kontrolle können diese reaktiven Sauerstoffarten (ROS) zu einer Schädigung der DNA, einer Peroxidation von Membranlipiden und zu einem Neuronentod führen.
Die oxidative Schädigung, die durch die Bildung von freien Radikalen und die Lipidperoxidation wie auch durch die Produkte der Arachidonsäurekaskade verursacht wird, ist ein primärer Faktor bei der Akutzustandpathologie der Ischämie. Erhöhungen in den Mengen der freien Fettsäuren nach einer I schämie und während der frühen Reperfusion können das Substrat für eine Lipidperoxidation und zur Bildung von Produkten in der Arachidonsäurekaskade bereitstellen (Clemens et al., Stroke, Band 22, Nr. 8, August 1991).
Es gibt bereits mehrere Übersichtsartikel zur Rolle von Sauerstoffradikalen bei der cerebralen Ischämie (Braugher und Hall, 1989, Hall und Braugher 1989, Koutos, 1989, Floyd, 1992, Nelson et al., 1992, Panetta und Clemens 1993).
Zusätzlich legen neuere Berichte die Beteiligung freier Radikaler bei der Pathogenese von ALS nahe (Rosen et al., 1993, McNamara und Fridovich, 1993).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Bildung reaktiver Sauerstoffarten bei einem Säuger und sind daher zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen brauchbar, die durch eine erhöhte Bildung freier Radikale induziert werden dürften, wie globale und cerebrale Ischämie.
Von Olanzapin kann auch gezeigt werden, dass es die durch Ischämie induzierte neuronale Zellschädigung verhindert, wie dies durch das folgende Testsystem belegt wird.
Cerebrales Ischämiemodell bei Ratten
Eine cerebrale Ischämie wird an Ratten durch den Verschluss der vier Arterien, die dem Gehirn das Blut liefern, durch das folgende Verfahren erzeugt: Männliche Wistar Ratten werden mit Metofan betäubt und in ein Stereotaxisgerät gegeben. Es wird ein Längsschnitt auf der dorsalen Oberfläche des Halses ausgeführt. Die Halsmuskeln werden zurückgeklappt, um die dorsale Oberfläche der Wirbelsäule freizulegen. Die zwei vertebralen Arterien werden dort freigelegt, wo sie durch den ersten Halswirbel gehen. Beide Arterien werden permanent durch die Anwendung einer Elektrocauterie blockiert. Nach der Koagulation der vertebralen Arterien wird die Ratte vom Stereotaxisgerät getrennt und die Operationswunde vernäht. Dann werden zwei Längsschnitte auf der ventralen Oberfläche des Halses ausgeführt. Die beiden Arteria carotis communis werden freigelegt und von umgebenden Nerven und Bindegeweben befreit. Eine atraumatische Klammer, die hauptsächlich aus Silicongummi hergestellt ist, wird so um jede Arteria carotis angebracht, dass das Gefäß nicht traumatisiert oder blockiert wird. Eine dauerhafte Jugularkanüle wird jeder Ratte für die Arzneimittelabgabe implantiert, worauf die Operationswunden verschlossen werden. Die atraumatischen Klammern werden so gestaltet, dass sie festgezogen werden können, um die Carotisarterien zu verschließen, indem man an einem kleinen silastischen Faden zieht, der aus der Wunde heraushängt. Die Zirkulation in das Gehirn durch die Carotisarterien kann durch Nachgeben des Zugs auf die silastischen Fäden wiederhergestellt werden. Nach der Operation können sich die Ratten für 24 Stunden erholen.
Es wird eine cerebrale Ischämie durch Zuziehen der Klammern um die Carotisarterien hervorgerufen. Während dieser Zeit verlieren die Ratten, bei denen die Ischämie erfolgreich hervorgerufen wird, den Aufrichtreflex und reagieren nicht mehr auf Stimuli. Der Zeitraum der Ischämie beträgt 20 Minuten, und unmittelbar nach den 20 Minuten der Ischämie verabreicht man zum Zeitpunkt der Reperfusion die Verbindungen zuerst als intravenöse Bolusinjektion mit 10 mg/kg und dann als konstante intravenöse Infusion von 5,0 mg/kg pro Stunde während 20 Stunden. Fünf Tage nach der Ischämie werden die Ratten getötet, die Gehirne perfundiert, mit Formalin fixiert und für eine histologische Evaluierung vorbereitet.
Eine der Flächen des Gehirns, die sowohl in der Ratte als auch beim Menschen am empfindlichsten gegenüber einer durch Ischämie induzierten Schädigung ist, ist die CA₁ Pyramidenzellschicht des Hippocampus. Bei Tieren, die für die 20 Minuten dauernde Periode der Ischämie keine Reaktionen zeigen, ist die CA₁ Pyramidenzellschicht vollkommen zerstört. Diese Zellschicht wird mikroskopisch in histologischen Schnitten untersucht, die aus dem Hippocampus hergestellt werden. Die Hirnzerstörung wird nach dem folgenden Schema bewertet:
0 = Kein Schaden, vollständig intakte Zellschicht
1 = Leichter Schaden, ein Drittel der CA, Schicht ist tot
2 = Moderater Schaden, zwei Drittel der CA, Schicht sind tot
3 = Schwerer Schaden, mehr als 90% Zelltod
Es wird der Schaden in 4 Schnitten des dorsalen Hippocampus aus jedem Gehirn untersucht, um eine genaue Abschätzung des Schadens zu erhalten. Aus jeder Behandlungsgruppe wird ein mittleres Schadensmaß berechnet. Die Ausmaße bei den behandelten Gruppen werden statistisch mit den Ausmaßen bei den Kontrollgruppen verglichen, die nur mit Träger behandelt worden sind (phosphatgepufferte Kochsalzlösung), welcher zur Suspendierung der Verbindungen verwendet worden ist. Der Signifikanzspiegel wird mittels des Mann Whitney-U-Tests bestimmt.
Olanzapin wird auch in den oben beschriebenen Tests geprüft, um die Brauchbarkeit für die beanspruchten Verfahren zu zeigen.
Die folgenden drei Tests eignen sich zur Abschätzung der Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung der freien Radikalbildung, die bei Erkrankungen, wie Ischämie, beteiligt sein dürfte.
Lipidperoxidationstest
Von Olanzapin wird gezeigt, dass es die Bildung von Lipidperoxiden bei Säugern verhindert, wozu das Testprotokoll verwendet wird, das von Aruoma et al., (1990), Free Rad. Res. Comm., 10: 143 beschrieben wird. Dieser Test dient zur Belegung der die Wirksamkeit von Olanzapin zur Hemmung der Bildung von Lipidperoxiden.
Superoxid-O₂-Sekretionstest
Olanzapin wird auch auf die Fähigkeit zur Hemmung der Superoxid-O₂-Sekretion getestet, wozu das Verfahren von Lorico et al., (1986), Biochem. Pharmacol., 35: 2443 verwendet wird. Dieser Test dient zur Belegung der Brauchbarkeit von Olanzapin zur Hemmung der Superoxidsekretion.
H₂O₂-Sekretionstest
Schließlich wird Olanzapin nach dem Protokoll von Root et al., (1975), J. Clin. Invest., 55: 945, auf seine Wirksamkeit zur Hemmung der H₂O₂-Sekretion getestet.
Pharmazeutische Formulierungen
Durch Olanzapin lässt sich, wie gezeigt, der neurodegenerative Prozess verlangsamen. Olanzapin, das bei der vorliegenden Erfindung angewandt wird, ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Unter einer therapeutisch wirksamen Menge wird vorliegend daher ein Dosisbereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verstanden. Zur Behandlung erwachsener Menschen ist ein Bereich von etwa 1,0 bis etwa 25 mg/kg pro Tag bevorzugt. Selbstverständlich muss aber die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt im Lichte der relevanten Umstände festgelegt werden, wie der jeweils zu verabreichenden Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome. Die oben angeführten Dosierungsbereiche sollen daher den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Die neurodegenerativen Erkrankungen und die amyotrophe Lateralsklerose sind chronische Zustände. Unter chronisch wird dabei ein zerstörender Zustand verstanden, der langsam fortschreitet und lange andauert. Die Behandlung eines einmal diagnostizierten chronischen neurodegenerativen Zustands wird daher während des gesamten Verlaufs dieser Krankheit fortgesetzt.
Die Ischämie stellt ein Phänomen dar, wodurch dem Gewebe entweder ein teilweiser oder der gesamte Blutfluss gepaart mit einer Hypoxie entzogen wird. Sie kann als akuter Vorfall oder als chronischer Zustand auftreten. Unter akut wird dabei ein exacerbierter Zustand mit einem kurzen Verlauf und einer anschließenden Remissionsperiode verstanden. Daher umfasst die Behandlung der durch Ischämie verursachten Zellschädigung sowohl akute als auch chronische Formen. Bei einem akuten Vorfall wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und abgesetzt, sobald die Symptome verschwinden. Wie oben beschrieben, wird ein chronischer Zustand während des gesamten Verlaufs der Erkrankung behandelt.
Überraschenderweise zeigen die Experimente nun, dass Olanzapin über eine signifikante neuroprotektive Wirkung verfügt.
Klinische Beobachtungen
Es wird eine doppelt blinde klinische Multicenterstudie entworfen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Olanzapin zu ermitteln. Die Patienten werden willkürlich bezüglich Olanzapin oder Placebo eingeteilt. Die Patienten werden auf das Vorkommen einer Neurodegeneration mittels Standardverfahren überwacht.
Die Materialien für die vorliegende Erfindung können gekauft oder durch eine Reihe an Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Olanzapin kann wie von Chakrabarti in US 5 229 382 A beschrieben hergestellt werden, das hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt wird. Ferner erläutern die folgenden Präparationen ein Verfahren zur Herstellung des besonders bevorzugten Olanzapinpolymorphs der Form II.
Die Charakterisierungsverfahren für die Verbindung umfassen beispielsweise eine Röntgenmusteranalyse am Pulver, thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialabtastkalorimetrie (DSC), titrimetrische Analyse auf Wasser und ¹H NMR Analyse auf Lösemittelgehalt.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, durch die der Schutzumfang aber nicht beschränkt werden soll.
Präparation 1 Olanzapin mit technischer Reinheit
Zwischenprodukt 1
In einen geeigneten Dreihalskolben wird folgendes gegeben:

Dimethylsulfoxid (analytisch): 6 Volumina

Zwischenprodukt 1: 75 g

N-Methylpiperazin (reagenzrein): 6 Äquivalente
Das Zwischenprodukt 1 kann mittels dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung des Zwischenprodukts 1 wird beispielsweise in US 5 229 382 A beschrieben.
Es wird eine Stickstoffspülung unter der Oberfläche eingeführt, um den während der Reaktion gebildeten Ammoniak zu entfernen. Die Reaktion wird auf 120°C erhitzt und während der Dauer der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionen werden durch HPLC verfolgt bis ≤ 5% des Zwischenprodukts 1 nicht umgesetzt verbleiben. Nach vollständiger Reaktion lässt man das Gemisch langsam auf 20°C abkühlen (innerhalb von 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten Dreihalskolben und ein Wasserbad überführt. Zu dieser Lösung werden unter Rührung 10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit gegeben, und die Reaktion wird für 30 Minuten bei 20°C gerührt. Drei Volumina Wasser werden langsam über etwa 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und für 30 Minuten gerührt. Das Produkt wird filtriert und der feuchte Kuchen mit gekühltem Methanol gewaschen. Sodann wird der feuchte Kuchen unter Vakuum bei 45°C über Nacht getrocknet. Das Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert.
Ausbeute: 76,7%, Reinheit: 98,1%.
Präparation 2
Olanzapinpolymorph der Form II
Eine 270 g Probe des 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepins mit technischer Reinheit wird in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l) suspendiert. Das Gemisch wird auf 76°C erhitzt und 30 Minuten auf 76°C gehalten. Hierauf lässt man das Gemisch auf 25°C abkühlen und isoliert das entstehende Produkt mittels Vakuumfiltration. Das Produkt wird mittels Röntgenanalyse am Pulver als Form II identifiziert.
Ausbeute: 197 g.
Das oben zur Herstellung der Form II beschriebene Verfahren ergibt ein pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Reinheit von ≥ 97%, Gesamtverunreinigungen von < 0,5% und einer isolierten
Ausbeute von > 73%.
Beispiel 1
Ein Teil Hydroxypropylcellulose wird in gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung für die Granulierung gelöst. Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0% G/G des Tablettenendgewichts), die eine extra feine Qualität darstellt, wird mit dem Olanzapin (1,18% G/G), der Lactose (79,32% G/G) und einem Teil Crospovidon (5% G/G) in einem Granuliergerät unter hoher Scherkraft vereinigt. Alle Bestandteile werden vor der Zugabe zur Sicherheit gesiebt und trocken im Granuliergerät vermischt. Hierauf wird das Gemisch mit der Hydroxypropylcelluloselösung im Granuliergerät unter hoher Scherkraft granuliert und das Granulat mittels Standardverfahren einer Nassklassierung unterzogen, worauf das nasse Granulat in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und gesiebt wird. Sodann wird das erhaltene Material in einen Fallmischer gegeben.
Die fließenden Pulver, die aus mikrokristalliner Cellulose (granulär) (10% G/G), Magnesiumstearat (0,5% G/G) und dem Rest des Crospovidons bestehen, werden zum nassklassierten Granulat gegeben. Sodann wird das Ganze vermischt und das Gemisch mit dem geeigneten Werkzeug auf einer Tablettiermaschine verpresst.
Grundbeschichtung
Hydroxypropylmethylcellulose (10% G/G) wird mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung gemischt. Tablettenkerne werden in etwa gleiche Sektionen geteilt und in einer perforierten Beschichtungspfanne mit der Hydroxypropylmethylcelluloselösung sprühbeschichtet.
Beschichtung der Tablettenkerne
Color Mixture White (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol, Polysorbat 80 und Titandioxid) wird mit gereinigtem Wasser unter Bildung der Beschichtungssuspension vermischt. Grundbeschichtete Tabletten werden in etwa gleiche Sektionen aufgeteilt und mit der oben beschriebenen Beschichtungssuspension sprühbeschichtet, was ebenfalls in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt wird.
Die beschichteten Tabletten werden leicht mit Carnaubawachs bestäubt und mit der geeigneten Identifizierung versehen.

Claims

Verwendung von Olanzapin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Neurodegeneration bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Olanzapin ein Olanzapinpolymorph der Form II ist, welche das folgende typische Röntgenbeugungsmuster aufweist, worin d die Interplanarabstände bedeutet: d d (Fortsetzung) 10,2689 3,9873 8,577 3,7206 7,4721 3,5645 7,125 3,5366 6,1459 3,3828 6,071 3,2516 5,4849 3,134 5,2181 3,0848 5,1251 3,0638 4,9874 3,0111 4,7665 2,8739 4,7158 2,8102 4,4787 2,7217 4,3307 2,6432 4,2294 2,6007 4,141
Verwendung nach Anspruch 2, worin die Dosis an Olanzapin etwa 5 mg bis etwa 30 mg pro Tag beträgt.