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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin
(hierin später
als "Olanzapin" bezeichnet) als
neuroprotektives Mittel.
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Neurodegenerative
Prozesse können
verschiedene Bereiche des zentralen Nervensystems (ZNS) umfassen.
Die Neurodegeneration tritt klinisch als Abbau der funktionell verknüpften neuronalen
Kreise mit den entsprechenden Veränderungen im Neurotransmittersystem
und einer morphologischen Organisation des betroffenen Zellsystems
in Erscheinung.
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Das
normale Funktionieren des ZNS legt eine gut ausbalancierte Wechselwirkung
zwischen den unterschiedlichen biochemischen und strukturell verknüpften neuronalen
Systemen nahe. Wenn ein Vertreter eines neuronalen Kreises in seiner
strukturellen oder biochemischen Einheit verändert wird, führt dies
zu einem Ungleichgewicht des funktionellen Systems, und es muss
ein Kompensationsmechanismus aktiviert werden, um das physiologische
Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.
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Bestimmte
degenerative Erkrankungen des zentralen Nervensystems dürften durch
Prozesse ausgelöst
oder initiiert werden, die zu einer Erzeugung von reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten
führen.
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Derzeit
ist die pharmakologische Therapie von neurodegenerativen Störungen auf
die symptomatischen Behandlungen beschränkt, die den Verlauf der zugrunde
liegenden Erkrankung nicht verändern.
Unterdessen bleibt aufgrund der Unzufriedenheit mit den heute vermarkteten
Behandlungen für
die oben beschriebenen Indikationen innerhalb der betroffenen Bevölkerung
ein Bedarf für
sicherere und besser eingestellte Arzneimittel bestehen, die entweder
den Fortgang verlangsamen oder eine solche Neurodegeneration sogar
insgesamt verhindern.
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Die
Erfindung liefert nun die Verwendung von Olanzapin oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung einer Neurodegeneration bei einem Säuger.
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Olanzapin
hat die Formel
der ist ein Säureadditionssalz
hiervon.
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Es
ist besonders bevorzugt, dass Olanzapin das Olanzapinpolymorph der
Form II mit einem typischen Röntgenbeugungsmuster
am Pulver ist, wie dies durch die folgenden Interplanarabstände dargestellt
ist:
| d | d
(Fortsetzung) |
| 10,2689 | 3,9873 |
| 8,577 | 3,7206 |
| 7,4721 | 3,5645 |
| 7,125 | 3,5366 |
| 6,1459 | 3,3828 |
| 6,071 | 3,2516 |
| 5,4849 | 3,134 |
| 5,2181 | 3,0848 |
| 5,1251 | 3,0638 |
| 4,9874 | 3,0111 |
| 4,7665 | 2,8739 |
| 4,7158 | 2,8102 |
| 4,4787 | 2,7217 |
| 4,3307 | 2,6432 |
| 4,2294 | 2,6007 |
| 4,141 | |
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Ein
typisches Beispiel eines Röntgenbeugungsmusters
für die
Form II ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht
und I/I1 die typischen relativen Intensitäten zeigt:
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Die
hierin angegebenen Röntgenbeugungsmuster
wurden auf einem Siemens D5000 Pulverröntgendiffraktometer mit einer
Quelle für
eine Ka-Strahlung von Kupfer der Wellenlänge I =
1,541 Å erhalten.
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Es
ist ferner bevorzugt, dass das Olanzapinpolymorph der Form II als
im wesentlichen reines Olanzapinpolymorph der Form II verabreicht
wird.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich die Angabe im wesentlichen rein auf
die Form II mit weniger als etwa 5% der Form I, vorzugsweise weniger
als etwa 2% der Form I und vor allem weniger als etwa 1% der Form
I. Ferner enthält
die im wesentlichen reine Form II weniger als etwa 0,5% Begleitsubstanzen,
worunter unerwünschte
chemische Verunreinigungen oder restliches Lösemittel oder Wasser verstanden
werden. Insbesondere sollte die im wesentlichen reine Form II weniger
als etwa 0,05% Acetonitril und bevorzugter weniger als etwa 0,005%
Acetonitril enthalten. Zusätzlich
sollte das erfindungsgemäße Polymorph
weniger als 0,5% an begleitendem Wasser enthalten.
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Das
nach dem in
US 5 229
382 A beschriebenen Verfahren erhältliche Polymorph wird als
Form I bezeichnet und hat das folgende typische Röntgenbeugungsmuster
am Pulver, welches mit einem Pulverröntgendiffraktometer Siemens
D5000 erhalten werden kann, worin d für den Interplanarabstand steht:
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Ein
typisches Beispiel für
ein Röntgenbeugungsmuster
der Form I ist das folgende, worin d für den Interplanarabstand steht
und I/I1 die typischen relativen Intensitäten zeigt:
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Die
hierin angegebenen Röntgenbeugungsmuster
am Pulver sind mit einer Ka-Strahlung von
Kupfer der Wellenlänge
I = 1,541 Å erhalten.
Die Interplanarabstände
d sind in Angström
angegeben. Mit I/I1 werden die typischen
relativen Intensitäten
bezeichnet.
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Der
hierin verwendete Ausdruck Säuger
bezieht sich auf die Säugerklasse
der höheren
Vertebraten. Dieser Ausdruck umfasst unter anderem auch den Menschen.
Der hierzu verwendete Ausdruck Behandlung umfasst eine Prophylaxe
des angegebenen Zustands oder eine Linderung oder Eliminierung des
einmal aufgetretenen Zustands.
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Olanzapin
ist über
einen breiten Dosierungsbereich wirksam, jedoch ist es ratsam, eine
möglichst
geringe Dosis zu verabreichen. Beispielsweise fallen die Tagesdosierungen
des Olanzapins normalerweise in den Bereich von etwa 1 mg bis etwa
30 mg pro Tag. Selbstverständlich
wird die tatsächlich
verabreichte Verbindungsmenge aber von einem Arzt im Licht der relevanten
Umstände
bestimmt, wie der Art des zu behandelnden neuroprotektiven Effekts
oder Zustands, dem Alter, Gewicht und Ansprechen des jeweiligen
Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dem gewählten Verabreichungsweg.
Die oben genannten Dosierungsbereiche sollen den Schutzumfang der
Erfindung daher in keiner Weise beschränken. Die vorliegenden Verbindungen
werden vorzugsweise zwar oral an Menschen verabreicht, die für eine Neurodegeneration
empfindlich sind oder daran leiden, doch kann deren Verabreichung
auch auf eine Vielzahl an anderen Wegen erfolgen, wie transdermal,
parenteral, subkutan, intranasal, intramuskulär oder intravenös. Mittels
in der Technik bekannter Techniken können solche Formulierungen
so angelegt werden, dass sich eine verzögerte oder kontrollierte Freisetzung
ergibt.
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Unter
Ischämie
wird ein Phänomen
verstanden, bei welchem das Gewebe entweder teilweise oder vollständig vom
Blutfluss im Zusammenhang mit einer Hypoxie ausgeschlossen ist.
Eine Reperfusion eines solchen Gewebes verursacht eine zusätzliche
Gewebeverletzung, die mit ischämischen
Ereignissen bei den lebenswichtigen Organen assoziiert ist, wie
Lunge, Leber, Niere, Herz und Dünndarm.
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Der
hierin verwendete Ausdruck Behandlung umfasst die Prophylaxe einer
Neurodegeneration bei einem Patienten, der zur Entwicklung einer
solchen Neurodegeneration tendiert, die Linderung oder Eliminierung
der einmal eingetretenen entwickelten Neurodegeneration, oder die
Linderung der charakteristischen Symptome einer solchen Neurodegeneration.
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Die
Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen zeigen, dass Olanzapin
eine muskarinische cholinerge Rezeptoraktivität aufweist. Die Verbindung
ist an den Dopamin D-1 und D-2 Rezeptoren aktiv, wie sich durch
eine HK50 von weniger als 1 μM in den
Bindungstests mit jeweils 3H-SCH233390 zeigen lässt (Billard et al., Life Sciences
35: 1885 (1984)) und 3H-Spiperon (Seeman et al., Nature 216: 717
(1976)). Ferner ist Olanzapin am 5-HT-2 Rezeptor und 5-HT1C Rezeptor
aktiv. Das komplexe pharmakologische Profil der Verbindung liefert
ein Arzneimittel, das unerwartet brauchbar sein kann zur Behandlung
einer Ischämie
und zur Neuroprotektion.
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Zusammensetzungen,
die für
eine interne Verabreichung geeignet sind, enthalten etwa 0,5 mg
bis etwa 50 mg Olanzapin pro Einheit.
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Typische
Zusammensetzungen umfassen Olanzapin oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz
hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff,
der ein Träger
oder ein Verdünnungsmittel
sein kann oder mit einem Träger
verdünnt
oder darin eingeschlossen sein kann, und der in Form einer Kapsel,
eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behältnisses
vorliegen kann. Bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen können herkömmliche
Techniken zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
angewandt werden. Beispielsweise wird der Wirkstoff gewöhnlich mit
einem Träger
vermischt oder verdünnt
oder in einen Träger
eingeschlossen, der in Form einer Ampulle, einer Kapsel, eines Sachets,
eines Papiers oder eines anderen Behältnisses vorliegen kann. Dient
der Träger
als Verdünnungsmittel,
dann kann dieses ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als
Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Der
Wirkstoff kann auf einem granulären
festen Behältnis
adsorbiert werden, beispielsweise in einem Säckchen. Einige Beispiele für geeignete
Träger
sind Wasser, Salzlösungen,
Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Ricinusöl, Gelatine,
Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride,
Fettsäurediglyceride,
Pentaerythritfettsäureester,
Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Die Formulierungen
können
auch Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel,
Süßstoffe
oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen
können
so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten ergeben, wozu
in der Technik gut bekannte Verfahren angewandt werden.
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Die
pharmazeutischen Präparationen
können
sterilisiert und gewünschtenfalls
vermischt werden mit Hilfsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung
des osmotischen Drucks, Puffern und/oder Farbstoffen und dergleichen,
welche mit den Wirkstoffen nicht nachteilig reagieren.
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Für eine parenterale
Anwendung sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen geeignet,
vorzugsweise wässrige
Lösungen,
wobei der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Ricinusöl gelöst ist.
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Tabletten,
Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenhydratträger oder
Kohlenhydratbindemittel oder dergleichen ergeben sich besonders
für eine
orale Anwendung. Bevorzugte Träger
für Tabletten,
Dragees oder Kapseln sind unter anderem Lactose, Maisstärke und/oder
Kartoffelstärke.
Ein Sirup oder Elixier kann in Fällen
verwendet werden, wo ein gesüßter Träger verwendet
werden kann.
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Im
allgemeinen wird Olanzapin in einer Einheitsform abgegeben, die
etwa 1 mg bis etwa 30 mg in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro
Dosierungseinheit enthält.
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Am
bevorzugtesten ist die feste orale Formulierung in Verpackungsmaterialien
enthalten, die die Formulierung gegenüber Feuchtigkeit und Licht
schützen.
Beispielsweise sind geeignete Verpackungsmaterialien unter anderem
braun gefärbte
Flaschen aus hochdichtem Polyethylen, braun gefärbte Glasflaschen und andere
Behältnisse,
die aus Materialien hergestellt sind, welche den Durchtritt von
Licht hemmen. Am bevorzugtesten enthält das Verpackungsmaterial
eine Trockenmittelpackung. Das Behältnis kann mit einer Aluminiumfolie
verschlossen sein, welche für
den gewünschten
Schutz sorgt und das Produkt stabil hält.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
auch an Tiere verabreicht werden. Solche Tiere sind sowohl domestizierte
Tiere, wie Vieh, Labortiere und Haustiere, als auch nicht domestizierte
Tiere, wie Wild. Bevorzugter ist das Tier ein Vertebrat. Am bevorzugtesten
wird eine erfindungsgemäße Verbindung
einem Säuger
verabreicht. Besonders bevorzugt ist das Tier ein domestizierter
Säuger
oder ein Mensch. Der bevorzugteste Säuger ist der Mensch. Für solche
Zwecke wird eine erfindungsgemäße Verbindung
als Nahrungsmittelzusatz verabreicht.
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Tests
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Das
Gehirn macht nur etwa 2% der gesamten Körpermasse aus, verbraucht aber
dennoch etwa 20% des gesamten eingeatmeten Sauerstoffs. Obwohl die
Neuronen zum Überleben
auf einen oxidativen Metabolismus angewiesen sind, ist eine Konsequenz
dieses Prozesses die Bildung reaktiver Verbindungen, wie von Wasserstoffperoxid
und Sauerstoffradikalen (Cohen und Werner, 1994). Trotz der hohen
Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber einem Angriff durch Sauerstoffradikale
werden Reaktionen mit freien Sauerstoffradikalen und eine oxidative
Schädigung
in den meisten Fällen
durch Antioxidansabwehrmechanismen unter Grundzustandbedingungen
in Schach gehalten. Es existieren jedoch pathologische Zustände des
Zentralnervensystems, bei denen überschüssige Mengen
an freien Sauerstoffradikalen gebildet werden, welche die Abwehrmechanismen
stören.
Ohne Kontrolle können
diese reaktiven Sauerstoffarten (ROS) zu einer Schädigung der DNA,
einer Peroxidation von Membranlipiden und zu einem Neuronentod führen.
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Die
oxidative Schädigung,
die durch die Bildung von freien Radikalen und die Lipidperoxidation
wie auch durch die Produkte der Arachidonsäurekaskade verursacht wird,
ist ein primärer
Faktor bei der Akutzustandpathologie der Ischämie. Erhöhungen in den Mengen der freien
Fettsäuren
nach einer I schämie
und während
der frühen
Reperfusion können
das Substrat für
eine Lipidperoxidation und zur Bildung von Produkten in der Arachidonsäurekaskade
bereitstellen (Clemens et al., Stroke, Band 22, Nr. 8, August 1991).
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Es
gibt bereits mehrere Übersichtsartikel
zur Rolle von Sauerstoffradikalen bei der cerebralen Ischämie (Braugher
und Hall, 1989, Hall und Braugher 1989, Koutos, 1989, Floyd, 1992,
Nelson et al., 1992, Panetta und Clemens 1993).
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Zusätzlich legen
neuere Berichte die Beteiligung freier Radikaler bei der Pathogenese
von ALS nahe (Rosen et al., 1993, McNamara und Fridovich, 1993).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
hemmen die Bildung reaktiver Sauerstoffarten bei einem Säuger und
sind daher zur Behandlung von Zuständen und Erkrankungen brauchbar,
die durch eine erhöhte
Bildung freier Radikale induziert werden dürften, wie globale und cerebrale
Ischämie.
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Von
Olanzapin kann auch gezeigt werden, dass es die durch Ischämie induzierte
neuronale Zellschädigung
verhindert, wie dies durch das folgende Testsystem belegt wird.
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Cerebrales Ischämiemodell
bei Ratten
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Eine
cerebrale Ischämie
wird an Ratten durch den Verschluss der vier Arterien, die dem Gehirn
das Blut liefern, durch das folgende Verfahren erzeugt: Männliche
Wistar Ratten werden mit Metofan betäubt und in ein Stereotaxisgerät gegeben.
Es wird ein Längsschnitt
auf der dorsalen Oberfläche
des Halses ausgeführt. Die
Halsmuskeln werden zurückgeklappt,
um die dorsale Oberfläche
der Wirbelsäule
freizulegen. Die zwei vertebralen Arterien werden dort freigelegt,
wo sie durch den ersten Halswirbel gehen. Beide Arterien werden
permanent durch die Anwendung einer Elektrocauterie blockiert. Nach
der Koagulation der vertebralen Arterien wird die Ratte vom Stereotaxisgerät getrennt
und die Operationswunde vernäht.
Dann werden zwei Längsschnitte
auf der ventralen Oberfläche
des Halses ausgeführt.
Die beiden Arteria carotis communis werden freigelegt und von umgebenden
Nerven und Bindegeweben befreit. Eine atraumatische Klammer, die
hauptsächlich
aus Silicongummi hergestellt ist, wird so um jede Arteria carotis
angebracht, dass das Gefäß nicht
traumatisiert oder blockiert wird. Eine dauerhafte Jugularkanüle wird
jeder Ratte für
die Arzneimittelabgabe implantiert, worauf die Operationswunden
verschlossen werden. Die atraumatischen Klammern werden so gestaltet, dass
sie festgezogen werden können,
um die Carotisarterien zu verschließen, indem man an einem kleinen silastischen
Faden zieht, der aus der Wunde heraushängt. Die Zirkulation in das
Gehirn durch die Carotisarterien kann durch Nachgeben des Zugs auf
die silastischen Fäden
wiederhergestellt werden. Nach der Operation können sich die Ratten für 24 Stunden
erholen.
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Es
wird eine cerebrale Ischämie
durch Zuziehen der Klammern um die Carotisarterien hervorgerufen. Während dieser
Zeit verlieren die Ratten, bei denen die Ischämie erfolgreich hervorgerufen
wird, den Aufrichtreflex und reagieren nicht mehr auf Stimuli. Der
Zeitraum der Ischämie
beträgt
20 Minuten, und unmittelbar nach den 20 Minuten der Ischämie verabreicht
man zum Zeitpunkt der Reperfusion die Verbindungen zuerst als intravenöse Bolusinjektion
mit 10 mg/kg und dann als konstante intravenöse Infusion von 5,0 mg/kg pro Stunde
während
20 Stunden. Fünf
Tage nach der Ischämie
werden die Ratten getötet,
die Gehirne perfundiert, mit Formalin fixiert und für eine histologische
Evaluierung vorbereitet.
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Eine
der Flächen
des Gehirns, die sowohl in der Ratte als auch beim Menschen am empfindlichsten gegenüber einer
durch Ischämie
induzierten Schädigung
ist, ist die CA1 Pyramidenzellschicht des
Hippocampus. Bei Tieren, die für
die 20 Minuten dauernde Periode der Ischämie keine Reaktionen zeigen,
ist die CA1 Pyramidenzellschicht vollkommen
zerstört.
Diese Zellschicht wird mikroskopisch in histologischen Schnitten untersucht,
die aus dem Hippocampus hergestellt werden. Die Hirnzerstörung wird
nach dem folgenden Schema bewertet:
0 = Kein Schaden, vollständig intakte
Zellschicht
1 = Leichter Schaden, ein Drittel der CA, Schicht
ist tot
2 = Moderater Schaden, zwei Drittel der CA, Schicht
sind tot
3 = Schwerer Schaden, mehr als 90% Zelltod
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Es
wird der Schaden in 4 Schnitten des dorsalen Hippocampus aus jedem
Gehirn untersucht, um eine genaue Abschätzung des Schadens zu erhalten.
Aus jeder Behandlungsgruppe wird ein mittleres Schadensmaß berechnet.
Die Ausmaße
bei den behandelten Gruppen werden statistisch mit den Ausmaßen bei
den Kontrollgruppen verglichen, die nur mit Träger behandelt worden sind (phosphatgepufferte
Kochsalzlösung), welcher
zur Suspendierung der Verbindungen verwendet worden ist. Der Signifikanzspiegel
wird mittels des Mann Whitney-U-Tests bestimmt.
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Olanzapin
wird auch in den oben beschriebenen Tests geprüft, um die Brauchbarkeit für die beanspruchten
Verfahren zu zeigen.
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Die
folgenden drei Tests eignen sich zur Abschätzung der Fähigkeit einer Verbindung zur
Hemmung der freien Radikalbildung, die bei Erkrankungen, wie Ischämie, beteiligt
sein dürfte.
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Lipidperoxidationstest
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Von
Olanzapin wird gezeigt, dass es die Bildung von Lipidperoxiden bei
Säugern
verhindert, wozu das Testprotokoll verwendet wird, das von Aruoma
et al., (1990), Free Rad. Res. Comm., 10: 143 beschrieben wird. Dieser
Test dient zur Belegung der die Wirksamkeit von Olanzapin zur Hemmung
der Bildung von Lipidperoxiden.
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Superoxid-O2-Sekretionstest
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Olanzapin
wird auch auf die Fähigkeit
zur Hemmung der Superoxid-O2-Sekretion getestet,
wozu das Verfahren von Lorico et al., (1986), Biochem. Pharmacol.,
35: 2443 verwendet wird. Dieser Test dient zur Belegung der Brauchbarkeit
von Olanzapin zur Hemmung der Superoxidsekretion.
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H2O2-Sekretionstest
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Schließlich wird
Olanzapin nach dem Protokoll von Root et al., (1975), J. Clin. Invest.,
55: 945, auf seine Wirksamkeit zur Hemmung der H2O2-Sekretion getestet.
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Pharmazeutische Formulierungen
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Durch
Olanzapin lässt
sich, wie gezeigt, der neurodegenerative Prozess verlangsamen. Olanzapin, das
bei der vorliegenden Erfindung angewandt wird, ist über einen
breiten Dosierungsbereich wirksam. Unter einer therapeutisch wirksamen
Menge wird vorliegend daher ein Dosisbereich von 0,5 bis 50 mg/kg
Körpergewicht
pro Tag verstanden. Zur Behandlung erwachsener Menschen ist ein
Bereich von etwa 1,0 bis etwa 25 mg/kg pro Tag bevorzugt. Selbstverständlich muss
aber die Menge der tatsächlich
verabreichten Verbindung von einem Arzt im Lichte der relevanten
Umstände
festgelegt werden, wie der jeweils zu verabreichenden Verbindung,
dem gewählten
Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen
Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome. Die oben angeführten Dosierungsbereiche
sollen daher den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
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Die
neurodegenerativen Erkrankungen und die amyotrophe Lateralsklerose
sind chronische Zustände.
Unter chronisch wird dabei ein zerstörender Zustand verstanden,
der langsam fortschreitet und lange andauert. Die Behandlung eines
einmal diagnostizierten chronischen neurodegenerativen Zustands
wird daher während
des gesamten Verlaufs dieser Krankheit fortgesetzt.
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Die
Ischämie
stellt ein Phänomen
dar, wodurch dem Gewebe entweder ein teilweiser oder der gesamte
Blutfluss gepaart mit einer Hypoxie entzogen wird. Sie kann als
akuter Vorfall oder als chronischer Zustand auftreten. Unter akut
wird dabei ein exacerbierter Zustand mit einem kurzen Verlauf und
einer anschließenden Remissionsperiode
verstanden. Daher umfasst die Behandlung der durch Ischämie verursachten
Zellschädigung
sowohl akute als auch chronische Formen. Bei einem akuten Vorfall
wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und
abgesetzt, sobald die Symptome verschwinden. Wie oben beschrieben,
wird ein chronischer Zustand während
des gesamten Verlaufs der Erkrankung behandelt.
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Überraschenderweise
zeigen die Experimente nun, dass Olanzapin über eine signifikante neuroprotektive
Wirkung verfügt.
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Klinische Beobachtungen
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Es
wird eine doppelt blinde klinische Multicenterstudie entworfen,
um die Sicherheit und Wirksamkeit von Olanzapin zu ermitteln. Die
Patienten werden willkürlich
bezüglich
Olanzapin oder Placebo eingeteilt. Die Patienten werden auf das
Vorkommen einer Neurodegeneration mittels Standardverfahren überwacht.
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Die
Materialien für
die vorliegende Erfindung können
gekauft oder durch eine Reihe an Verfahren hergestellt werden, wie
sie dem Fachmann bekannt sind. Olanzapin kann wie von Chakrabarti
in
US 5 229 382 A beschrieben
hergestellt werden, das hiermit in seiner Gesamtheit eingeführt wird.
Ferner erläutern
die folgenden Präparationen
ein Verfahren zur Herstellung des besonders bevorzugten Olanzapinpolymorphs
der Form II.
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Die
Charakterisierungsverfahren für
die Verbindung umfassen beispielsweise eine Röntgenmusteranalyse am Pulver,
thermogravimetrische Analyse (TGA), Differentialabtastkalorimetrie
(DSC), titrimetrische Analyse auf Wasser und 1H
NMR Analyse auf Lösemittelgehalt.
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Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, durch
die der Schutzumfang aber nicht beschränkt werden soll.
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Präparation
1
Olanzapin mit technischer Reinheit
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Zwischenprodukt 1
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In
einen geeigneten Dreihalskolben wird folgendes gegeben:
| Dimethylsulfoxid
(analytisch): | 6
Volumina |
| Zwischenprodukt
1: | 75
g |
| N-Methylpiperazin
(reagenzrein): | 6 Äquivalente |
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Das
Zwischenprodukt 1 kann mittels dem Fachmann bekannten Verfahren
hergestellt werden. Die Herstellung des Zwischenprodukts 1 wird
beispielsweise in
US
5 229 382 A beschrieben.
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Es
wird eine Stickstoffspülung
unter der Oberfläche
eingeführt,
um den während
der Reaktion gebildeten Ammoniak zu entfernen. Die Reaktion wird
auf 120°C
erhitzt und während
der Dauer der Reaktion auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionen
werden durch HPLC verfolgt bis ≤ 5%
des Zwischenprodukts 1 nicht umgesetzt verbleiben. Nach vollständiger Reaktion
lässt man
das Gemisch langsam auf 20°C
abkühlen (innerhalb
von 2 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird dann in einen geeigneten
Dreihalskolben und ein Wasserbad überführt. Zu dieser Lösung werden
unter Rührung
10 Volumina Methanol mit Reagenzreinheit gegeben, und die Reaktion
wird für
30 Minuten bei 20°C
gerührt.
Drei Volumina Wasser werden langsam über etwa 30 Minuten zugegeben.
Die Reaktionsaufschlämmung
wird auf 0 bis 5°C
abgekühlt
und für
30 Minuten gerührt. Das
Produkt wird filtriert und der feuchte Kuchen mit gekühltem Methanol
gewaschen. Sodann wird der feuchte Kuchen unter Vakuum bei 45°C über Nacht
getrocknet. Das Produkt wird als technisches Olanzapin identifiziert.
Ausbeute:
76,7%, Reinheit: 98,1%.
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Präparation 2
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Olanzapinpolymorph der
Form II
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Eine
270 g Probe des 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepins
mit technischer Reinheit wird in wasserfreiem Ethylacetat (2,7 l)
suspendiert. Das Gemisch wird auf 76°C erhitzt und 30 Minuten auf
76°C gehalten.
Hierauf lässt
man das Gemisch auf 25°C
abkühlen
und isoliert das entstehende Produkt mittels Vakuumfiltration. Das
Produkt wird mittels Röntgenanalyse
am Pulver als Form II identifiziert.
Ausbeute: 197 g.
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Das
oben zur Herstellung der Form II beschriebene Verfahren ergibt ein
pharmazeutisch elegantes Produkt mit einer Reinheit von ≥ 97%, Gesamtverunreinigungen
von < 0,5% und
einer isolierten
Ausbeute von > 73%.
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Beispiel 1
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Ein
Teil Hydroxypropylcellulose wird in gereinigtem Wasser unter Bildung
einer Lösung
für die
Granulierung gelöst.
Die verbleibende Hydroxypropylcellulose (insgesamt 4,0% G/G des
Tablettenendgewichts), die eine extra feine Qualität darstellt,
wird mit dem Olanzapin (1,18% G/G), der Lactose (79,32% G/G) und
einem Teil Crospovidon (5% G/G) in einem Granuliergerät unter
hoher Scherkraft vereinigt. Alle Bestandteile werden vor der Zugabe
zur Sicherheit gesiebt und trocken im Granuliergerät vermischt.
Hierauf wird das Gemisch mit der Hydroxypropylcelluloselösung im
Granuliergerät
unter hoher Scherkraft granuliert und das Granulat mittels Standardverfahren
einer Nassklassierung unterzogen, worauf das nasse Granulat in einem
Wirbelschichttrockner getrocknet und gesiebt wird. Sodann wird das
erhaltene Material in einen Fallmischer gegeben.
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Die
fließenden
Pulver, die aus mikrokristalliner Cellulose (granulär) (10%
G/G), Magnesiumstearat (0,5% G/G) und dem Rest des Crospovidons
bestehen, werden zum nassklassierten Granulat gegeben. Sodann wird
das Ganze vermischt und das Gemisch mit dem geeigneten Werkzeug
auf einer Tablettiermaschine verpresst.
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Grundbeschichtung
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Hydroxypropylmethylcellulose
(10% G/G) wird mit gereinigtem Wasser unter Bildung einer Lösung gemischt.
Tablettenkerne werden in etwa gleiche Sektionen geteilt und in einer
perforierten Beschichtungspfanne mit der Hydroxypropylmethylcelluloselösung sprühbeschichtet.
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Beschichtung der Tablettenkerne
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Color
Mixture White (Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol,
Polysorbat 80 und Titandioxid) wird mit gereinigtem Wasser unter
Bildung der Beschichtungssuspension vermischt. Grundbeschichtete
Tabletten werden in etwa gleiche Sektionen aufgeteilt und mit der
oben beschriebenen Beschichtungssuspension sprühbeschichtet, was ebenfalls
in einer perforierten Beschichtungspfanne ausgeführt wird.
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Die
beschichteten Tabletten werden leicht mit Carnaubawachs bestäubt und
mit der geeigneten Identifizierung versehen.
