ES2237196T3 - Uso de estimuladores de factores neurotroficos para el tratamiento de enfermedades oftalmicas neurodegenerativas. - Google Patents
Uso de estimuladores de factores neurotroficos para el tratamiento de enfermedades oftalmicas neurodegenerativas.Info
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Abstract
El uso de una cantidad eficaz de uno o más estimulador(es) de factores neurotróficos, en el que el estimulador de factores neurotróficos no es idebenona o clenbuterol, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma, la degeneración macular asociada con la edad, la isquemia de retina, las retinopatías agudas asociadas con trauma, las complicaciones posquirúrgicas, el daño asociado con la terapia laser incluyendo la terapia fotodinámica (PDT) o la retinopatía iatrogénica inducida por lámpara quirúrgica.
Description
Uso de estimuladores de factores neurotróficos
para el tratamiento de enfermedades oftálmicas
neurodegenerativas.
La presente invención se refiere al uso de
estimuladores de factores neurotróficos para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas oftálmicas.
El glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) es
una enfermedad progresiva que lleva al daño del nervio óptico y
finalmente, a la pérdida de visión. La causa de esta enfermedad ha
sido objeto de amplios estudios durante muchos años, pero todavía no
se comprende completamente. El glaucoma da lugar a la degeneración
neuronal de la retina y del disco óptico. Incluso con asistencia
médica agresiva y tratamiento quirúrgico, la enfermedad generalmente
persiste causando, una pérdida gradual de las neuronas de la retina
(células ganglionares de la retina ("CGR")), un declive de la
función visual, y finalmente ceguera (Van Buskirk et al.,
Predicted outcome from hypotensive therapy for glaucomatous optic
neuropathy, Am. J. Ophthal-mol., volumen
25, páginas 636-640 (1993); Schumer et al.,
The nerve of glaucoma¡, Arch. Ophthalmol., volumen
112, páginas 37-44 (1994)).
Se han propuesto varias teorías para elucidar la
etiología del glaucoma. Una teoría sugiere que una presión
intraocular excesiva (en algunos casos unida a defectos genéticos en
el disco óptico, las CGR o el nervio óptico desestabilizan el
transporte axonal normal a lo largo del nervio óptico, conduciendo
eventualmente a la lesión de las CGR.
La alteración en el transporte del nervio óptico
dificulta el tráfico de moléculas intracelulares entre el soma
celular de las CGR y su terminal. Entre las moléculas intracelulares
de importancia están los factores neurotróficos. Los factores
neurotróficos son moléculas peptídicas las cuales estimulan o
mantienen de algún otro modo el crecimiento del tejido nervioso. El
transporte de factores neurotróficos desde el cerebro al cuerpo
celular de las CGRs es esencial para la supervivencia de las CGRs.
La privación de factores neurotróficos puede inducir a la apoptosis
de las neuronas (Raff et al., Programmed cell death and
the control of cell survival: lessons from the nervous system,
Science, volumen 262, páginas 695-700
(1993)).
La privación de factores neurotróficos parece ser
una causa de la apóptosis de CGR inducida por glaucoma, como tal
vinculo causal es apoyado por un gran número de evidencias
experimentales (véase, en general, Anderson et al., Effect
of intraocular pressure on rapid axoplasmic transport in monkey
optic nerve, Invest. Ophthalmol., volumen 13, páginas
771-783 (1974); Quigley et al., The
dynamics and location of axonal transport blockade by acute
intraocular pressure elevation in primate optic nerve,
Invest. Ophthalmol., volumen 15, páginas
606-616 (1976); Mansour-Robaey et
al., Effects of ocular injury and administration of
brain-derived neurotrophic factor on survival and
regrowth of axotomized retinal ganglion cells, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, volumen 91, páginas 1632-1636
(1994); Meyer-Franke et al.,
Characterization of the signaling interactions that promote the
survival and growth of developing retinal ganglion cells in
culture, Neuron, volumen 15, páginas
805-819 (1995); y Cui et al.,
NT-4/5 reduces naturally occurring retinal
ganglion cell death in neonatal rats, Neuroreport,
volumen 5, páginas 1882-1884 (1994)). Tales factores
tróficos incluyen neurotrofinas y otras citoquinas.
La familia de péptidos de neurotrofinas
("NT") incluye el factor de crecimiento nervioso (NGF), el
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), las neurotrofinas
NT-3, NT-4/5 y NT-6.
Actúan por unión a receptores de superficie de las neuronas, tales
como TrkA, TrkB, TrkC y p75NTR. Los receptores Trk son tirosina
quinasas. El TrkA es selectivo para el NGF, el TrkB es selectivo
para ambos el BDNF y la TN-4/5, mientras que el TRC
es selectivo para la NT-3. Después de la unión, el
complejo receptor-NT se asimila y se transporta a
través del axón al soma. Estos receptores sufren fosforilación y
dimerización inducidas por ligandos, y ponen en funcionamiento una
cascada de episodios de transducción de señales mediados por la
proteína RAS que afectan a múltiples funciones vitales de la neurona
(Lewin et al., Physiology of the neurotrophins, Ann
Rev. Neurosci., volumen 19, páginas 289-317
(1997); Segal et al., Intracellular signaling pathways
activated by neurotrophic factors, Ann. Rev. Neurosci., volumen
19, páginas 463-489 (1996); Ebadi et al.,
Neurotrophins and their receptors in nerve injury and repair,
Neurochem Int., volumen 30, páginas 347-374 (1997);
Kaplan et al., Signal transduction by the neurotrophin
receptors, Curr. Opin. Cell Biol., volumen 9, páginas
213-221 (1997)). De ese modo, estos receptores
juegan un papel fundamental en la regulación de la supervivencia y
la diferenciación de las neuronas en desarrollo y contribuyen al
mantenimiento de la maquinaria neuronal en la vida adulta.
En la retina, se ha observado RNAm de los
receptores Trka y TrkB en las CGRs, en las células amacrinas
dopaminérgicas y en el nervio óptico ("NO"). Su expresión
mostró que están sumamente regulados durante el desarrollo neuronal
(véase, Jelsma et al., Different forms of the neurotrophin
receptor trkB mRNA predominate in rat retina and optic nerve,
J. Neurobiol., volumen 24, páginas 1207 1214 (1993); Rickman
et al., Expression of the protooncogene, trk, receptors in
the developing rat retina, Vis. Neurosci., volumen 12,
páginas 215-222 (1995); Ugolini et al.,
TrkA, TrkB and p75 mRNA expression is developmentally regulated
in the rat retina, Brain Res, volumen 704, páginas
121-124 (1995); Cellerino et al.,
Brain-derived neurotrophic factor/
neurotrophin-4 receptor TrkB is localized on
ganglion cells and dopaminergics amacrine cells in the vertebrate
retina, J. Comp. Neurol., volumen 386, páginas
149-160 (1997)). Los ligandos selectivos del
receptor TrkB, el factor BDNF y las NT-4/5, se han
mostrado efectivos en la protección de las CGRs. Numerosos estudios
han demostrado que estas NTs no solamente mejoran la supervivencia y
el crecimiento de neuritas en cultivos de CGRs, sino que también
reducen significativamente el daño del NO y de las CGRs in
vivo inducido por axotomía, así como también estimulan el
crecimiento de ramificaciones del axón a partir de la regeneración
de las CGRs (véase, en general, las publicaciones citadas
anteriormente de Anderson et al.; Quigley et al.;
Mansour-Robaey et al.;
Meyer-Franke et al.; y Cui et al. Por
ejemplo, una única inyección intravítrea de 5 \mug del BDNF
previno la muerte de las CGRs axotomizadas, cuando se administraron
durante los primeros cinco días después de la lesión
((Mansour-Robaey et al., citado
anteriormente). En contraste con la pérdida de casi la mitad de las
CGRs axotomizadas en las retinas no tratadas, prácticamente todas
las CGRs estuvieron presentes una semana después de una única
inyección de BDNF en el Día 0. La expresión del RNA mensajero del
BDNF fue significativamente elevada en la capa de CGR de rata
después de la lesión del NO ((Gao et al., Elevated mRNA
expression of'brain-derived neurotrophic factor in
retinal ganglion cell layer after optic nerve injury, Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci., volumen 38, páginas
1840-1847 (1997)), lo que sugiere además la
importancia potencial de esta TN en la recuperación de la
retina.
Además de estos efectos protectores contra el
daño mecánico en la retina y/o el NO, las neurotrofinas pueden
también proteger contra otras formas de ataque neuronal. Mediante un
mecanismo todavía desconocido (pero posiblemente una supresión de la
cascada de apoptosis), el BDNF protege las neuronas del CNS (Sistema
Nervioso Central) de la neurotoxicidad del glutamato (Lindholm et
al., Brain-derived neurotrophic factoris a
survival factor for cultured rat cerebellar granule neurons and
protects them against glutamate-induced
neurotoxicity, Eur. J. Neurosci., volumen 5, páginas
1455-1464 (1993)); y ha sido eficaz in vivo
en la prevención de la muerte celular isquémica en la retina de rata
(Unoki et al., Protection of the rat retina from ischemic
injury by brain-derived neurotrophic factor,
ciliaryneurotrophic factor, and basic fibroblast growth factor,
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., volumen 35, páginas
907-915 (1994)), y en el hipocampo (Beck et
al., Brain-derived neurotrophic factor
protects against ischemic cell damage in the rat hippocampus,
J. Cereb. Blood Flow Metab., volumen 14, páginas
689-692 (1994)).
El factor neurotrófico ciliar (CNTF) es otro
factor trófico que apoya la supervivencia de las neuronas. Es parte
de una familia de citoquinas estructuralmente no relacionada con las
neurotrofinas. Tanto el CNTF como sus receptores se expresan
mediante la glía de Müller durante la neurogénesis y la
diferenciación retinal (Kirsch et al., Evidence for
multiple, local functions of ciliary neurotrophic factor (CNTF) in
retinal development: expression of CNTF and its receptors and in
vitro effects on target cells, J. Neurochem., volumen 68,
páginas 979-990 (1997). También puede ser útil en la
prevención de la neuropatía glaucomatosa, ya que previene la muerte
de las CGRs inducida por lesión (Mey et al., Intravitreal
injections of neurotrophic factors support the survival of
axotomized retinal ganglion cells in adult rats in vivo,
Brain Res., volumen 602, páginas 304-317
(1993)) y la degeneración axonal del NO, aunque menos eficazmente
que el BDNF (Weibel et al., Brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) prevents lession-induced
axonal die-back in young rat optic nerve,
Brain Res., volumen 679, páginas 249-254
(1995)).
De ese modo, los factores neurotróficos juegan un
papel de mejoramiento en la retinopatía glaucomatosa, y la
degeneración de retina en general. Sin embargo, estos factores
tróficos son moléculas peptidícas, y son, por consiguiente,
difíciles de utilizar en forma farmacéutica debido a problemas de
biodisponibilidad que residen generalmente en la administración
farmacéutica de péptidos. Lo que se necesita, sin embargo, son
moléculas no peptídicas que estimulen la actividad neurotrófica en
tejidos retinales comprometidos, sin los problemas de
biodisponibilidad que acompañan a los péptidos naturales. Se han
descrito varios estimuladores de factores neurotróficos en la
literatura científica, por ejemplo, el AIT-082
(Graul & Castaner, AIT-082, Drugs of the
Future, volumen 22, páginas 945-947 (1997)), la
idebenona (Nabeshima et al., Oral administration of NGF
synthesis stimulators recovers reduced brain NGF content in aged
rats and cognitive dysfunction
inbasal-forebrain-lesioned rats,
Gerontology, volumen 40, suplemento 2, páginas
46-56 (1994)), ONO-2506 (Matsui
et al., Protective effects of ONO-2506 on
neurological deficits and brain infarct volume following I week of
permanent occlusion of middle cerebral artery in rats,Society
for Neurosci. Abstracts, volumen 24, página 254 (1998)), NS521
(Gronborg et al., Neuro-protection by a
novel compound, NS521, Society for Neurosci. Abstracts, volumen
24, página 1551 (1998)), CB-1093 (Aimone et
al., The 1\alpha25(OH)_{2}D_{3} analog
CB-1093 induces nerve growth factor in
non-human primate brain, Society for
Neurosci. Abstracts, volumen 24, página 292, (1998)) y el
Clenbuterol (Culmsee et al., NGF antisense oligonucleotide
blocks protective effects of clenbuterol against
glutamate-induced excitotoxicity in vitro and focal
cerebral ischemia in vivo, Society for Neurosci.
Abstracts, volumen 24, página 295 (1998)). Sin embargo, en
ninguna parte en el estado de la técnica se ha divulgado o sugerido
el uso de estimuladores de factores neurotróficos para tratar el
glaucoma u otras neuropatías oftálmicas.
La presente invención se dirige al uso de una
cantidad eficaz de uno o más estimulador(es) de factores
neurotróficos, en el que el estimulador de factores neurotróficos no
es idebenona o clenbuterol, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del glaucoma, la degeneración macular asociada
con la edad, la isquemia de retina, las retinopatías agudas
relacionadas con trauma, las complicaciones posquirúrgicas, el daño
asociado con la terapia láser incluyendo la terapia fotodinámica
(PDT), y la retinopatía iatrogénica inducida por lámpara
quirúrgica.
Además la presente invención se dirige al uso de
un estimulador de factores neurotróficos el cual se selecciona de un
grupo que consiste en AIT-082 (neotrofin),
ONO-2506, CB-1093, NS521
(1-(l-butil)-4-(2-oxo-l-benzimidazolona)
piperidina), SS-701 y KT-711, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
neuropatía del disco óptico o de retina.
Los estimuladores de factores neurotróficos son
compuestos que estimulan la producción o la actividad de los
factores neurotróficos de la retina. La estimulación de factores
neurotróficos en el ojo mejora las condiciones de la neuropatía
glaucomatosa y de otras enfermedades degenerativas del nervio óptico
y de la retina.
Los usos preferidos se dirigen a los
estimuladores de factores neurotróficos, AIT-082
(neotrofin) e idebenona.
La presente invención se dirige al uso de una
cantidad eficaz de uno o más estimulador(es) de factores
neurotróficos, en el que el estimulador de factores neurotróficos no
es idebenona o clenbuterol, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del glaucoma, la degeneración macular asociada
con la edad, la isquemia de retina, las retinopatías agudas
relacionadas con trauma, las complicaciones posquirúrgicas, el daño
asociado con la terapia láser incluyendo la terapia fotodinámica
(PDT), y la retinopatía iatrogénica inducida por lámpara
quirúrgica.
Además la presente invención se dirige al uso de
un estimulador de factores neurotróficos el cual se selecciona de un
grupo que consiste en AIT-082 (neotrofin),
ONO-2506, CB-1093, NS521
(1-(l-butil)-4-(2-oxo-l-benzimidazolona)
piperidina), SS-701, KT-711, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la neuropatía
de disco óptico o de retina.
Como se usa en la presente memoria,
"estimuladores de factores neurotróficos" se refiere a esos
compuestos que incrementan in situ la producción o la
actividad de factores neurotróficos en la retina. Como se usa en la
presente memoria, "factor neurotrófico" se refiere a NGF,
BDNF, NT-3, NT-4/5,
NT-6, CNTF u otros factores tróficos que previenen,
tratan o mejoran la neuropatía de retina. Ejemplos de estimuladores
de factores neurotróficos incluyen AIT-082
(neotrofin), idebenona, ONO-2506, CB 1093, NS521
((1-(1-butil)-4-(2-oxo-1-benzimidazolona)
piperidina) SS-701, KT-711 y
clenbuterol. El estimulador de neurotrofinas más preferido de la
presente invención es el AIT-082 (neotrofin). Las
moléculas anteriores se pueden obtener en el comercio o se pueden
sintetizar por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente ejemplo demuestra la eficacia
protectora de un estimulador de factores neurotróficos
(propento-filina) frente al ataque a las células de
la retina.
Las técnicas para el aislamiento y cultivo de
CGRs se basaron en las descritas por Takahashi N. et al.,
Rat retinal ganglion cells in culture. Exp. Eye Res.
volumen 53, páginas 565-572 (1991). El procedimiento
implicaba el retrogrado marcaje de células ganglionares por
inyección de colorante fluorescente, Di-I, en el
colículo superior. Las células de la retina se disociaron de 2 a 4
días más tarde. Las CGRs cultivadas se identificaron mediante
suficiente fluorescencia Di-I como para que se
observarse visualmente usando un microscopio de fluorescencia.
Se anestesiaron mediante hipotermia ratas
Sprague-Dawley neonatales de 2-5
días de edad, después de lo cual se hizo una abertura de línea media
de 2 mm en el escalpo, justo en la parte final del seno transverso.
La punta de la aguja de inyección (calibre 30) se insertó 6 mm por
debajo de la parte superior del cráneo y se inyectaron 5 \mul de
solución Di-I, que contenía 3 mg/ml de
Di-I (perclorato de
1,1'-dioctadecil-3,3,3',3'-tetrametilindocarbocianina)
Molecular Probes, Eugene, OR) en etanol al 90% y dimetilsulfoxido al
10%. La herida se cubrió luego con una gota de Colodión Flexible
(Amend Drug & Chemical Co., Irvington, NJ). Las ratas se
devolvieron a su madre después de calentarse y recuperarse de la
anestesia. De 2 a 4 días después de la inyección de
Di-I, las ratas se anestesiaron mediante hipotermia
y se sacrificaron por decapitación. Sus ojos se enuclearon y se
depositaron en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM):
Mezcla de nutrientes F12 (1:1; DMEM/F12, Gibco Co., Grand Island,
NY). Se separó la retina de cada ojo y se aisló. Se disociaron las
células de las retinas por combinación de 12 retinas con 5 ml de
solución de papaína, que contenía 10 mg de papaína (34 unidades/ml;
Sigma Chemical Co., St Louis, MO), 2 mg de
DL-cisteína (3,3 mM; Sigma, St. Louis, MO) y 2 mg de
albúmina de suero bovino (0,4 mg/ml; Sigma) en 5 ml de DMEM/F12,
durante 25 min a 37ºC, luego se lavó 3 veces con medio de CGR (DMEM
(Gibco), suplementado con suero de ternera fetal al 10% (Hyclone,
Logan, UT), 4 mM de glutamina (Gibco), 100 unidades/ml de penicilina
y 100 pg/ml de estreptomicina (Sigma). Se añadió medio de CGR
adicional a las muestras de retina hasta un volumen final de 40 ml.
Las muestras de retina se trituraron pasando varias veces a través
de una pipeta desechable hasta que las células se dispersaron. La
suspensión de células (1,5 ml; conteniendo aproximadamente 4,5 x
10^{6} células) se colocó en frascos de cultivo con fondo de
vidrio recubiertos con
poli-D-lisina. Las células se
cultivaron durante 3 días en 95% de aire/5% de CO_{2}a 37ºC. El
suero de ternera fetal se separó del medio de cultivo 3 días después
de que las células se aislaran con o sin diversos agentes
terapéuticos. Tres días más tarde, las células se observaron con un
microscopio fluorescente con aumento de 200x, y las células
fluorescentes marcadas con Di-I se contaron en 20
campos microscópicos y se calculó el promedio. Los resultados se
ilustran en la Tabla 1, a continuación.
La tabla 1 refleja que la supervivencia de las
CGRs fue mayor en presencia de suero de ternera fetal (y de los
factores neurotróficos endógenos contenidos en el suero). El factor
neurotrófico, BDNF, en presencia de forskolina, aparece para
proteger contra ese tipo de ataque (por ejemplo, separación del
suero de ternera fetal). Del mismo modo, la propentofilina, la cual
se sabe que estimula la producción del factor de crecimiento del
nervio en astrocitos cultivados (Shinoda et al .,
Stimulation of nerve growth factor syntesis/secretion by
propentofylline in cultured mouse astroglial cells, Biochem.
Pharmacol., volumen 39, páginas 1813-1816
(1990)) y en el cerebro de ratas viejas in vivo (Nabeshima et
al., Impairment of learning and memory and the accessory
symptom in aged rat as senile dementia model. oral administration of
propentofylline produces recovery of reduced NGF content in the
brain of aged rats, Jpn. J. Psychol. Pharmacol., volumen
13, páginas 89-95 (1993)), también protegía a las
células de la muerte celular inducida por la privación de suero.
Estos datos indican que los compuestos que estimulan la producción
de factores neurotróficos o incrementan su actividad pueden proteger
las células de la retina, especialmente las CGRs, frente al daño
inducido por la privación de factores neurotróficos.
El uso de la presente invención comprende
administrar a un paciente humano uno o más estimuladores de factores
neurotróficos para el tratamiento de la neuropatía de retina o de
disco óptico.
Los métodos de la presente invención se dirigen
particularmente al uso de estimuladores de factores de neurotrofinas
para la preparación de un medicamento para el tratamiento del
glaucoma, y otras enfermedades y trastornos de la retina externa,
particularmente la degeneración macular asociada con la edad, la
isquemia de retina, las retinopatías agudas asociadas con trauma,
complicaciones posquirúrgicas, daños asociados con la terapia láser
incluyendo la terapia fotodinámica (PDT), y la retinopatía
iatrogénica inducida por lámpara quirúrgica. Como se usa en la
presente memoria, "neuropatía del disco óptico o de retina" se
refiere a cualquiera de las enfermedades citadas anteriormente, o a
otras enfermedades neurodegenerativas del disco óptico o de la
retina.
Los estimuladores de factores neurotróficos de la
presente invención pueden estar contenidos en varios tipos de
composiciones farmacéuticas, de acuerdo con las técnicas de
formulación conocidas por los expertos en la técnica. En general,
los estimuladores de factores neurotróficos se formularan en
soluciones o suspensiones para administración tópica oftálmica o
intraocular, o como comprimidos, cápsulas o soluciones para
administración sistemática (por ejemplo, oral o intravenosa).
Se prefieren las formulaciones orales de los
estimuladores de neurotrofinas debido a la facilidad de
administración. Las formulaciones orales pueden estar en forma
líquida o sólida. En general, las formulaciones orales contendrán el
estimulador de factores neurotróficos activo y excipientes inertes.
En general, las dosificaciones sólidas en cápsulas o comprimidos
contendrán varios excipientes tales como agentes de relleno, agentes
aglutinantes, recubrimientos de liberación controlada, u otros
agentes conocidos por los expertos en la técnica. Las dosificaciones
líquidas contendrán excipientes, tampones, agentes osmóticos,
agentes solubilizantes, u otros agentes conocidos por los expertos
en la técnica.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar intraocularmente tras episodios traumáticos y/u
otros episodios isquémicos agudos que implican a tejidos de la
retina y del disco óptico, bien antes o durante la cirugía, para
prevenir la lesión o el daño isquémico. Las composiciones útiles
para la administración intraocular serán generalmente las
composiciones de inyección intraocular o las soluciones para
irrigación quirúrgica. Las composiciones de inyección intraocular
comprenderán generalmente una solución acuosa, por ejemplo, las
soluciones de irrigación salina equilibrada que se mencionan a
continuación.
Cuando los estimuladores de factores de
neurotrofinas se administran durante procedimientos de cirugía
intraocular, tales como de inyección periocular o retrobulbar y de
inyección o perfusión intraocular, se prefiere el uso de soluciones
de irrigación salinas equilibradas como vehículos. Ejemplos de
soluciones de irrigación intraocular fisiológicamente equilibradas
son Solución de Irrigación Estéril BSS® y Solución de Irrigación
Intraocular Estéril BSS Plus® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth,
Texas, USA). El último tipo de solución mencionada se describe en
el documento de patente de EEUU Nº 4.550.022 (Garabedian et
al.), cuyo contenido completo se incorpora en la presente
memoria como referencia. Las inyecciones perioculares y
retrobulbares se conocen por los expertos en la técnica y se
describen en numerosas publicaciones que incluyen, por ejemplo,
Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, Ed., G. L.
Spaeth, W. B. Sanders Co., Philadelphia, PA, U. S. A., páginas
85-87 (1990).
En general, las dosis utilizadas para los
propósitos descritos anteriormente variarán, pero estarán en una
cantidad eficaz para prevenir, reducir o mejorar la neuropatía de
disco óptico o de retina. Como se usa en la presente memoria,
"cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a aquella
cantidad de un estimulador de factores de neurotrofinas que
previene, reduce o mejora la neuropatía de disco óptico o de retina.
Los estimuladores de factores neurotróficos generalmente estarán
contenidos en las formulaciones intraoculares o tópicas contempladas
en la presente memoria en una cantidad de desde aproximadamente
0,001 a aproximadamente 10% peso/volumen ("%p/v"). Las
concentraciones preferidas irán desde aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 5% p/v. Las formulaciones tópicas generalmente se
aplican al ojo de una a seis veces al día, a criterio de un médico
experto. Las composiciones de administración sistemática
generalmente contendrán aproximadamente 10-1000 mg
de un estimulador de factores neurotróficos, y se pueden tomar
1-4 veces al día, a criterio de un médico
experto.
Como se usa en la presente memoria, el término
"vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier
formulación que sea segura, y proporcione el envío adecuado de una
cantidad eficaz de al menos un estimulador de factores neurotróficos
por la ruta de administración deseada.
Las composiciones de la presente invención pueden
contener agentes farmacológicamente activos adicionales o se pueden
dosificar simultáneamente con otras composiciones farmacéuticas. En
particular, al tratar a un mamífero para la prevención, tratamiento
o mejoramiento de una retinopatía glaucomatosa, las composiciones de
la presente invención pueden contener agentes "antiglaucoma"
adicionales o se pueden dosificar simultáneamente o secuencialmente
con composiciones de agentes antiglaucoma. Ejemplos de agentes
antiglaucoma incluyen: prostaglandinas o prostanoides, inhibidores
de la anhidrasa carbónica, agonistas y antagonistas
beta-adrenérgicos, agonistas
alfa-adrenérgicos u otros agentes antiglaucoma
conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación citada anteriormente se prepara
colocando una parte de agua purificada en un vaso de precipitados y
calentando a 90ºC. Luego, se añade hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
al agua caliente y se mezcla mediante agitación enérgica en remolino
hasta que todo la HPMC se dispersa. La mezcla resultante se deja
entonces enfriar mientras recibe agitación con el fin de hidratar la
HPMC. Luego, se esteriliza la solución resultante mediante
autoclavado en un recipiente que tiene una entrada de líquido y un
filtro hidrofóbico estéril con conducto de ventilación.
Luego se añaden el cloruro sódico y el edetato
disódico y se disuelven en una segunda parte de agua purificada.
Después se añade a la solución el cloruro de benzalconio, y el pH de
la solución se ajusta a 7,4 con 0,1M de NaOH/HCl. Luego se
esteriliza la solución por medio de filtración.
El AIT-082 se esteriliza, bien
mediante calor seco o bien mediante óxido de etileno. Si se escoge
la esterilización por óxido de etileno, se necesita aireación
durante al menos 72 horas a 50ºC. El compuesto esterilizado se pesa
asépticamente y se sitúa en un molino de bolas presurizado. A
continuación se añade el tiloxapol en forma de solución acuosa
esterilizada en el molino de bolas. Luego se añaden al recipiente
las bolas de vidrio esterilizadas y el contenido del recipiente se
muele asépticamente a 225 rpm durante 16 horas, o hasta que todas
las partículas se encuentren en el intervalo de aproximadamente 5
micras.
Luego, en condiciones asépticas, se vierte con
agitación la suspensión de drogas micronizada formada mediante la
etapa anterior en la solución de HPMC. Después el molino de bolas y
las bolas contenidas en su interior se aclaran con una porción de la
solución que contiene cloruro sódico, edetato disódico y cloruro de
benzalconio. El aclarado se añade luego asépticamente a la solución
de HPMC. Después se ajusta el volumen final de la solución con agua
purificada y, si es necesario, se ajusta el pH de la solución a pH
7,4 con NaOH/HCl.
Se puede formular 1-1000 mg de un
estimulador de factores neurotróficos con ingredientes inactivos
tales como almidón, lactosa y estearato de magnesio de acuerdo a los
procedimientos de formulación de comprimidos conocidos por los
expertos en la técnica.
Se puede formular 50-500 mg de
AIT-082 (Neotrofin) con ingredientes inactivos tales
como almidón, lactosa y estearato de magnesio de acuerdo a
procedimientos de formulación de comprimidos conocidos por los
expertos en la técnica.
Claims (5)
1. El uso de una cantidad eficaz de uno o más
estimulador(es) de factores neurotróficos, en el que el
estimulador de factores neurotróficos no es idebenona o clenbuterol,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento del
glaucoma, la degeneración macular asociada con la edad, la isquemia
de retina, las retinopatías agudas asociadas con trauma, las
complicaciones posquirúrgicas, el daño asociado con la terapia láser
incluyendo la terapia fotodinámica (PDT) o la retinopatía
iatrogénica inducida por lámpara quirúrgica.
2. El uso de un estimulador de factores
neurotróficos que se selecciona de un grupo que consiste en:
AIT-082 (neotrofin), ONO-2506,
CB-1093, NS521
((1-(1-butil)-4-(2-oxo-1-benzimidazolona)piperidina),
SS-701 y KT-711, para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de la neuropatía de disco
óptico o de retina.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que el
estimulador de factores neurotróficos es AIT-082
(neotrofin).
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición es una formulación
oral.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición es una formulación
oftálmica tópica o intraocular.
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