ES2694050T3 - Composición farmacéutica que incluye 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y formulación en cápsula que incluye la composición farmacéutica - Google Patents

Composición farmacéutica que incluye 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y formulación en cápsula que incluye la composición farmacéutica Download PDF

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Sik Il Ahn
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Abstract

Una composición farmacéutica antiinflamatoria que comprende (i) el compuesto de fórmula 1:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un diámetro de partícula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3 μm a 9 μm medido por difracción laser, (ii) un diluyente farmacéuticamente aceptable, y (iii) un lubricante farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de fórmula 1 existe en la forma cristalina A que tiene los resultados de análisis por difracción de rayos X con radiación de Cu mostrados en la tabla 1 y un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) obtenible calentando a una velocidad de 10ºC/min desde 25ºC a 220ºC, teniendo dicho perfil de DSC un pico en un intervalo desde 175,62ºC a 178,35ºC:**Tabla** o en donde el compuesto de fórmula 1 existe en la forma cristalina G que tiene los resultados de análisis por difracción de rayos X con radiación de Cu mostrados en la tabla 2 y un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) obtenible calentando a una velocidad de 10ºC/min desde 25ºC a 220ºC, teniendo dicho perfil de DSC un pico en un intervalo desde 181,06ºC a 186,16ºC:**Tabla** o en donde el compuesto de fórmula 1 existe en una mezcla de la forma cristalina A y la forma cristalina G.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que incluye 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y formulacion en capsula que incluye la composicion farmaceutica
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que incluye 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4- (3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y formulacion en capsula que incluye la composicion farmaceutica. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que incluye 5-{4- (aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona que es util como un farmaco antiinflamatorio no esteroideo debido a su buena estabilidad, alta velocidad de disolucion, uniformidad de contenido mejorada, y propiedades farmacocineticas excelentes, y una formulacion en capsula que incluye la composicion farmaceutica.
Antecedentes tecnicos
Se sabe que las prostaglandinas desempenan un papel importante en producir inflamacion. Las prostaglandinas se producen a partir de acido araquidonico mediante la ciclooxigenasa (de aqu en adelante abreviada como “COX”). La actividad de COX se suprime para inhibir la smtesis de prostaglandinas, en particular, PGE2, PGG2, y PGH2, produciendo el tratamiento de inflamacion.
Se conocen dos isoenzimas COX, COX-1 y COX-2. COX-1 se encuentra intrmsicamente en el aparato digestivo y rinon y se asume que mantiene funciones homeostaticas fisiologicas, incluyendo integridad gastrointestinal y funciones renales. La inhibicion de la actividad COX-1 puede producir toxicidades potencialmente mortales, tales como ulceras y hemorragia en el aparato digestivo. En contraste, COX-2 se induce por estfmulos inflamatorios y se sabe que es responsable para el desarrollo de inflamacion.
Se asume que los inhibidores de COX-2 poseen un amplio espectro de actividades terapeuticas, asf como actividades antiinflamatorias, analgesicas y antipireticas. Por ejemplo, se sabe que la inhibicion de COX-2 previene el inicio de canceres, en particular cancer colorrectal [J. Clin. Invest., 99, 2254 (1997)], se puede aplicar al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas cronicas, tal como la enfermedad de Alzheimer [Neurology, 48, 626 (1997)] y tambien se sabe que es util en la reduccion del volumen de infarto acompanado por un ictus [J. Neuroscience, 17, 2746 (1997)].
Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) convencionales, tal como indometacina, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, piroxicam y diclofenaco, inhiben tanto COX-1 como COX-2 para mostrar toxicidades gastrointestinales junto con eficacia antiinflamatoria. Ademas, tales AINE tienen toxicidades letales, tal como hemorragia y ulceras, que surgen de la inhibicion de COX-1, lo que limita su uso clmico. Por tanto, los inhibidores selectivos de COX-2 son utiles como agentes terapeuticos contra inflamacion y enfermedades acompanadas por inflamacion sin producir toxicidades gastrointestinales, que son comunes durante el uso a largo plazo de los AINE convencionales.
Los derivados 4,5-diaril-3(2H)-furanona se han descrito recientemente como inhibidores selectivos frente a COX-2 (patente coreana No. 10-0495389). El documento KR 2013 0078147 A divulga composiciones farmaceuticas para prevenir y/o tratar enfermedades inflamatorias que comprenden 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)- 3(2H)-furanona. El D90 de las partfculas de farmaco es de 50 micrometros o menos, preferiblemente de 25 micrometres o menos. El ejemplo 1 del documento KR 2013 0078147 A se refiere a una capsula que comprende el farmaco anterior con un D90 de 20,5 micrometros, el diluyente celulosa microcristalina y el lubricante talco.
Cuando se usan derivados de furanona para preparar composiciones farmaceuticas, se requiere que tengan alta tasa de disolucion, buen flujo, variacion de masa optima, y uniformidad de contenido mejorada. Los presentes inventores han encontrado que un derivado de furanona espedfico cumple los requisitos. Basado en este hallazgo, los presentes inventores han tenido exito en preparar una composicion farmaceutica que incluye el derivado de furanona y una formulacion en capsula que incluye la composicion farmaceutica y por ultimo han llegado a la presente invencion.
Divulgacion de la invencion
Problema tecnico
Es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica que comprende 5-{4- (aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona, con alta tasa de disolucion, buen flujo, variacion de masa optima, y uniformidad de contenido mejorada.
Es otro objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion en capsula que incluye la composicion farmaceutica.
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Solucion al problema
Segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 que incluye (i) el compuesto de formula 1:
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0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene un diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3 pm a 9 pm, (ii) un diluyente farmaceuticamente aceptable, y (iii) un lubricante farmaceuticamente aceptable.
Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una formulacion en capsula segun la reivindicacion 8 que incluye la composicion farmaceutica.
Efectos ventajosos de la invencion
La composicion farmaceutica que incluye 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona segun la presente invencion tiene las ventajas de buena estabilidad, alta tasa de disolucion, uniformidad de contenido mejorada, y excelentes propiedades farmacocineticas. Debido a estas ventajas, la composicion farmaceutica de la presente invencion es eficaz en tratar inflamacion o dolor.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un grafico que muestra los resultados de calorimetna diferencial de barrido (DSC) para una forma cristalina preparada en el ejemplo preparativo 1.
La figura 2 es un grafico que muestra los resultados de calorimetna diferencial de barrido (DSC) para una forma cristalina preparada en el ejemplo preparativo 2.
La figura 3 es un grafico que muestra los resultados de calorimetna diferencial de barrido (DSC) para una forma cristalina preparada en el ejemplo preparativo 3.
Las figuras 4a y 4b muestran de forma grafica las tasas de disolucion de formas cristalinas preparadas en los ejemplos preparativos 1 y 2 a diferentes numeros de revoluciones de 50 rpm (Fig. 4a) y 100 rpm (Fig. 4b).
La figura 5 es un grafico que muestra las tasas de disolucion de mezclas de formas cristalinas preparadas en los ejemplos preparativos 1 a 7.
Las figuras 6a y 6b muestran los resultados de analisis de difraccion de rayos X para formas cristalinas preparadas en los ejemplos preparativos 1 (Fig. 6a) y 2 (Fig. 6b) despues de almacenamiento en diferentes condiciones.
La figura 7 es un grafico que muestra las propiedades farmacocineticas de formas cristalinas preparadas en los ejemplos preparativos 1 y 2 en ratas.
Las figuras 8a y 8b muestran de forma grafica las tasas de disolucion de formas cristalinas preparadas en el ejemplo
1 y los ejemplos comparativos 1 y 2 con diferentes soluciones de elucion.
Las figuras 9a a 9c son cromatogramas de formulaciones que incluyen una forma cristalina del ejemplo 1, analizadas por HPLC despues de almacenamiento en condiciones de estres luminico; los picos marcados con ★indican que sustancias relacionadas creadas en las condiciones de estres lummico superan los estandares de referencia respectivos definidos por metodos de prueba de sustancias relacionadas.
La figura 10 es un grafico que muestra las distribuciones del tamano de partfcula de formulaciones producidas en los ejemplos 2 a 6.
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Modo para la invencion
La presente invencion se describira ahora en detalle.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 que incluye (i) el compuesto de formula 1:
imagen2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene un diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3 pm a 9 pm, (ii) un diluyente farmaceuticamente aceptable, y (iii) un lubricante farmaceuticamente aceptable.
El compuesto de formula 1 se usa como un principio activo en la composicion farmaceutica de la presente invencion. El compuesto de formula 1 es un inhibidor selectivo de COX-2 cuyo nombre qrnmico es “5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2- dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona”. Se sabe que el compuesto de formula 1 tiene toxicidades gastrointestinales reducidas y que es eficaz contra enfermedades inflamatorias, enfermedades asociadas a inflamacion, dolor, canceres solidos, enfermedades asociadas a angiogenesis, enfermedad de Alzheimer, ataques, convulsiones, ictus y epilepsia sobre los AINE convencionales (vease la patente coreana No. 10-0495389).
El compuesto de formula 1 se caracteriza por tener un diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3 pm a 9 pm, y opcionalmente un diametro de partfcula de volumen del 90% (d(0,9)) de 10 pm a 100 pm. El diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) significa el diametro de partfcula en el que, cuando el volumen de las partfculas se integra en orden desde el lado del menor diametro de partfcula, la frecuencia acumulada de la distribucion de volumen alcanza el 50% del volumen total. El diametro de partfcula de volumen del 90% (d(0,9)) significa el diametro de partfcula en el que, cuando el volumen de las partfculas se integra en orden desde el lado del menor diametro de partfcula, la frecuencia acumulada de la distribucion de volumen alcanza el 90% del volumen total. El compuesto de formula 1 se usa en una cantidad del 0,5 al 20% en peso, basado en el peso total de la composicion farmaceutica. Debido al uso de una cantidad menor, el diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3 pm a 9 pm, y opcionalmente el diametro de partfcula de volumen del 90% (d(0,9)) de 10 pm a 100 pm, la uniformidad de contenido del compuesto de formula 1 es mas facil de asegurar cuando se implementa trituracion usando un diluyente y se obtiene una mejora adicional en la tasa de disolucion del compuesto de formula 1 (Fig. 8a y 8b). El (d(0,5)) puede ser de 3 pm a 8 pm en algunas formas de realizacion, de 4 pm a 9 pm en otras formas de realizacion, y de 4 pm a 8 pm en formas de realizacion adicionales. El (d(0,9)) puede ser de 10 pm a 80 pm en algunas formas de realizacion, de 10 pm a 50 pm en otras formas de realizacion, y de 10 pm a 20 pm en formas de realizacion adicionales.
El compuesto de formula 1 existe en la forma cristalina A, la forma cristalina G o una mezcla de las mismas.
Segun los resultados de experimentos realizados por los presentes inventores, la forma cristalina A tiene los resultados de analisis de difraccion de rayos X mostrados en la tabla 1 y el perfil de calorimetna diferencial de barrido (DSC) mostrado en la figura 1. La forma cristalina G tiene los resultados de analisis de difraccion de rayos X mostrados en la tabla 2 y el perfil de calorimetna diferencial de barrido (DSC) mostrado en la figura 2.
Los presentes inventores obtuvieron formas cristalinas B a F por recristalizacion de la forma cristalina A de solventes adecuados, tal como t-butil metil eter, alcohol isopropflico, alcohol metflico, alcohol etflico, y acetonitrilo. Sin embargo, las formas cristalinas B a F tendfan a volver a la forma cristalina A durante el almacenamiento a 40°C y HR del 75% durante 4 dfas. En contraste, las formas cristalinas A y G eran muy estables. En particular, cuando las partfculas en la forma cristalina A estan presentes en una cantidad mayor, espedficamente, la forma cristalina A esta presente en una cantidad del 50% en peso, basado en el peso total de las formas cristalinas, se obtuvo una mayor tasa de disolucion. Segun esto, se prefiere que el compuesto de formula 1 incluya al menos el 50% en peso de la forma cristalina A, basado en el peso total del compuesto.
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Los estados de las formas cristalinas Ay G se mantienen estables durante el almacenamiento a largo plazo en condiciones de almacenamiento acelerado.
El compuesto de formula 1 se puede usar en una cantidad del 0,5 al 20% en peso, preferiblemente del 1% en peso, basado en el peso total de la composicion farmaceutica.
El compuesto de formula 1 puede existir en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica de la presente invencion incluye un diluyente farmaceuticamente aceptable y un lubricante farmaceuticamente aceptable ademas del principio activo.
El diluyente se puede usar en una cantidad del 75 al 99% en peso, basado en el peso total de la composicion farmaceutica. Como el diluyente, se pueden mencionar, por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada 50 o 90), celulosa microcristalina, celulosa, lactosa o una combinacion de las mismas (por ejemplo, Cellactose® 80). Se prefiere el uso de celulosa microcristalina silicificada.
El lubricante se puede usar en una cantidad del 0,1 al 5% en peso, preferiblemente del 1% en peso, basado en el peso total de la composicion farmaceutica. Como el lubricante, se pueden mencionar, por ejemplo, talco o acido estearico. El uso de talco es preferido.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ademas incluir uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables comunmente usados en la tecnica farmaceutica, ademas del diluyente y el lubricante.
La composicion farmaceutica se puede usar para la prevencion o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades asociadas a inflamacion, dolor, canceres solidos, enfermedades asociadas a angiogenesis, enfermedad de Alzheimer, ataques, convulsiones, ictus o epilepsia. La composicion farmaceutica se usa preferiblemente para la prevencion o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades asociadas a inflamacion o dolor.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede procesar a varias formulaciones farmaceuticas.
Las formulaciones pueden estar en forma de comprimidos, polvos, granulos, capsulas, suspensiones, esprais de inhalacion, y soluciones inyectables. Las formulaciones son preferiblemente capsulas, mas preferiblemente capsulas duras.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar a traves de varias rutas, incluyendo, pero no limitadas a, via oral, intravenosa, subcutanea, y por aplicacion topica.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar en una dosis diaria de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal a un paciente. La dosis diaria puede variar dependiendo de la indicacion, afeccion o estado del paciente. La composicion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar segun varios programas, tal como una vez, dos veces, y tres veces al dfa, pero no esta limitada a estos programas.
La presente invencion se explicara en detalle con referencia a los siguientes ejemplos, incluyendo ejemplos de prueba. Sin embargo, estos ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos solo y no se pretende que limiten el ambito de la invencion.
Ejemplo preparativo 1: Preparacion de 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y caracterizacion de una forma cristalina de misma (forma cristalina A)
Se preparo 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona segun el procedimiento descrito en el ejemplo 4 de la patente coreana No. 10-0495389.
Espedficamente, se disolvio 4-bromo-2,2-dimetil-5-4-(aminosulfonil)fenil-3(2H)-furanona (170 mg) en 30 ml de tolueno y 10 ml de etanol. La solucion se agito. A la solucion se anadieron gota a gota 25 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) , 10 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y 100 mg de acido 3-fluorobencenoboronico. Despues de agitar a 90°C durante 12 horas, los solventes se eliminaron de la solucion de reaccion a presion reducida y el residuo se extrajo con agua y diclorometano. La fase organica se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (hexano/acetato de etilo), que dio 120 mg de 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3- fluorofenil)-3(2H)-furanona como un solido.
(1) Analisis por difraccion de rayos X (XRD)
Despues de que el compuesto preparado en el ejemplo preparativo 1 se cristalizara mediante un metodo de cristalizacion general, su forma cristalina se caracterizo por analisis de difraccion de rayos X (XRD). El analisis de XRD se realizo usando un difractometro de rayos X de alta resolucion Ultima III (Rigaku, Japon) con radiacion de Cu.
5
10
15
20
25
30
35
40
Los resultados experimental se muestran en la tabla 1. Tabla 1
Tabla 11
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 1
20
Intensidad (cps)
8,40
7125
13,26
10050
14,02
2612
17,70
12200
18,48
10388
19,14
7400
19,84
5150
20,54
11750
22,72
2788
23,56
3100
27,62
3088
(2) Calorimetna diferencial de barrido (DSC)
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 1 se analizo por calorimetna diferencial de barrido (DSC). El analisis por DSC se realizo usando un DSC 823e (Mettler Toledo, Suiza). Aproximadamente 1-2,3 mg de una muestra de la forma cristalina se colocaron en una bandeja de aluminio y se calento a una velocidad de 10°C/min desde 25°C hasta 220°C. Los datos se analizaron con STARe v9.20 (Proteus®).
Los resultados experimentales se muestran en la figura 1.
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 1 con los resultados de los analisis por XRD y DSC se llamo “forma cristalina A”.
Ejemplo preparativo 2: Preparacion de 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y caracterizacion de una forma cristalina de misma (forma cristalina G)
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 1 se cambio usando un instrumento de DSC (Q2000, TA Instruments, UK o DSC 823e Mettler Toledo, Suiza). Espedficamente, 5 mg de una muestra de la forma cristalina A se colocaron en una bandeja de aluminio y se sometieron a un ciclo de calentamiento isotermico enfriamiento en un instrumento TA para preparar una nueva forma cristalina. El ciclo consistfa en cinco fases: calentar a una velocidad de 10°C/min de 25°C a 180°C (fase 1); mantenimiento a 180°C durante 5 min (fase 2); enfriamiento a una velocidad de 10°C/min de 180°C a 25°C (fase 3); mantenimiento a 25°C durante 1 min (fase 4); y calentamiento a una velocidad de 10°C/min de 25°C a 170°C (fase 5). A lo largo de la preparacion de la forma cristalina del compuesto, se mantuvo el purgado con nitrogeno a 50 ml/min.
(1) Analisis por difraccion de rayos X (XRD)
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 2 se caracterizo por analisis de difraccion de rayos X (XRD). El analisis de XRD se realizo usando un difractometro de rayos X de alta resolucion Ultima III (Rigaku, Japon) con radiacion de Cu.
Los resultados experimentales se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
Tabla 21
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 2
20
Intensidad (cps)
11,10
3112
12,66
8762
16,92
7812
18,26
18038
19,48
8288
20,80
9775
22,46
4775
24,02
5350
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
25,42
17138
27,76
4700
(2) Calorimetna diferencial de barrido (DSC)
La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 2 se analizo por calorimetna diferencial de barrido (DSC). El analisis por DSC se realizo usando un DSC 823e (Mettler Toledo, Suiza). Aproximadamente 1-2,3 mg de una muestra de la forma cristalina se colocaron en una bandeja de aluminio y se calento a una velocidad de 10°C/min desde 25°C hasta 220°C. Los datos se analizaron con STARe v9.20 (Proteus®).
Los resultados experimentales se muestran en la figura 2.
Los resultados de los analisis por XRD y DSC confirman que la forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 2 es bastante diferente de la forma cristalina A del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 1. La forma cristalina del compuesto preparado en el ejemplo preparativo 2 con los resultados de los analisis por XRD y DSC se llamo “forma cristalina G”.
Ejemplo preparativo 3: Preparacion y caracterizacion de una mezcla de las formas cristalinas (forma cristalina A + forma cristalina G) de 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona
Las formas cristalinas de los ejemplos preparativos 1 y 2 se mezclaron en una proporcion en peso de 50:50 para preparar una mezcla. La mezcla se caracterizo para investigar si las caractensticas de las formas cristalinas se manteman.
La mezcla de las formas cristalinas A y G se analizo por calorimetna diferencial de barrido (DSC). El analisis por DSC se realizo usando DSC 200 F3 Maia® (NETZSCH). Aproximadamente 1-5 mg de una muestra de la mezcla se coloco en una bandeja de aluminio y se calento a una velocidad de 20°C/min desde 25°C a 100°C y a una velocidad de 10°C/min desde 100°C a 250°C. Los datos se analizaron con STARe v9.20 (Proteus®).
Los resultados experimentales se muestran en la figura 3.
Como se muestra en la figura 3, el grafico de DSC de la mezcla de las formas cristalinas preparada en el ejemplo preparativo 3 revela los picos endotermicos correspondientes a las formas cristalinas de los ejemplos preparativos 1 y 2. Estos resultados muestran que las formas cristalinas A y G mantienen sus caractensticas incluso cuando se mezclan.
Ejemplo de prueba 1: Analisis de las tasas de disolucion de las diferentes formas cristalinas
En este ejemplo, se examinaron las tasas de disolucion de las formas cristalinas del compuesto de formula 1. Espedficamente, cada una de la forma cristalina A del ejemplo preparativo 1 y la forma cristalina G del ejemplo preparativo 2 se cargo en capsulas duras y despues se eluyo en 900 ml de una solucion a pH 1,2 a diferentes numeros de revoluciones de 50 y 100 rpm y una temperatura de 37±0,5°C durante 2 horas. Las partfculas elrndas se analizaron en las siguientes condiciones de HPLC:
<Condiciones de HPLC>
Columna: Hypurity C18, 250 X 4,6 mm, 5 pm o su columna equivalente Detector: espectrometro de absorcion de UV (medido a 325 nm)
Volumen de inyeccion: 100 pl Velocidad de flujo; 1,5 ml/min Temperatura de la columna: 30°C
Fase movil: A - acetonitrilo, B - agua, A:B = 60:40, % en v/v Tiempo de analisis: 5 min
Los resultados experimentales obtenidos a numeros de revoluciones de 50 rpm y 100 rpm se muestran en las figuras 4a y 4b, respectivamente.
Como se puede ver de las figuras 4a y 4b, la forma cristalina A mostro mayores tasas de disolucion que la forma cristalina G a los dos diferentes numeros de revoluciones. Estos resultados demuestran que las formas cristalinas del compuesto de formula 1 muestran diferentes tasas de disolucion y una gran proporcion de la forma cristalina A sena ventajosa en alcanzar una tasa de disolucion deseada. Se conformaron mayores tasas de disolucion de formulaciones de contienen mayores proporciones de la forma cristalina A en los ejemplos preparativos 4-7.
Ejemplos preparativos 4-7: Produccion de partfculas de mezclas que contienen las formas cristalinas en diferentes proporciones
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La forma cristalina A del ejemplo preparativo 1 y la forma cristalina G del ejemplo preparativo 2 se mezclaron en las proporciones mostradas en la tabla 3. Se investigaron las tasas de disolucion de las mezclas.
Tabla 3
Tabla 31
Ejemplo preparativo 4 Ejemplo preparativo 5 Ejemplo preparativo 6 Ejemplo preparativo 7
Forma cristalina A (% en peso)
30 50 70 90
Forma cristalina G (% en peso)
70 50 30 10
Cantidad total (%)
100 100 100 100
Ejemplo de prueba 2: Analisis de las tasas de disolucion de las mezclas que contienen las formas cristalinas en diferentes proporciones
En este ejemplo, se examinaron las tasas de disolucion de las partfculas de las mezclas de las formas cristalinas A y G en diferentes proporciones. Espedficamente, 2 mg de cada una de las mezclas preparadas en los ejemplos preparativos 4-7 se cargaron en capsulas duras y despues se eluyo en 900 ml de una solucion a pH 1,2 a un numero de revoluciones de 100 rpm y una temperatura de 37±0,5°C durante 2 horas. Las partfculas elrndas se analizaron en las mismas condiciones de HPLC que se han descrito en el ejemplo de prueba 1. Los resultados experimentales se muestran en la figura 5.
Como se puede ver de la figura 5, la tasa de disolucion aumentaba con proporcion creciente de la forma cristalina A. Ejemplo de prueba 3: Analisis de la estabilidad de las formas cristalinas
Las formas cristalinas del compuesto de formula 1 se evaluaron para estabilidad de almacenamiento. La forma cristalina A del ejemplo preparativo 1 y la forma cristalina G del ejemplo preparativo 2 se cargaron en diferentes capsulas duras y se almacenaron en condiciones de humedad severa (25°C/HR del 97%) y condiciones de almacenamiento acelerado (40°C/HR del 75%) durante 7 d. El analisis de difraccion de rayos X se realizo segun el mismo metodo que se ha descrito en los ejemplos preparativos 1 y 2.
Los resultados del analisis se muestran en las figuras 6a y 6b.
Como se puede ver de las figuras 6a y 6b, los estados de las formas cristalinas A y G del compuesto de formula 1 se mantuvieron estables en condiciones de humedad severa y condiciones de almacenamiento acelerado.
Ejemplo de prueba 4: Analisis de las propiedades farmacocineticas de las formas cristalinas
Se analizaron las propiedades farmacocineticas de las diferentes formas cristalinas del compuesto de formula 1 in vivo. Aproximadamente 5 mg de cada una de la forma cristalina A del ejemplo preparativo 1 y la forma cristalina G del ejemplo preparativo 2 se suspendieron en 10 ml de una solucion de metilcelulosa al 0,5% para producir una formulacion para uso oral. Ratas SD macho de 6 semanas de edad (Orient Bio. Inc., Corea) se dividieron en dos grupos. Aproximadamente 3 ml (10 ml/kg) de la formulacion oral se administro una vez por via oral a cada rata y se extrajeron muestras de sangre de la rata a intervalos predeterminados de 0,167, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, y 24,0 horas. Las muestras de sangre se usaron para analizar los parametros farmacocineticos de la forma cristalina.
Los parametros farmacocineticos de las formas cristalinas se analizaron usando Waters Quattro premier XE 2795 Alliance HT (Waters) en las siguientes condiciones: velocidad de flujo = 0,25 ml/min, temperatura de la columna = 40°C, volumen de inyeccion = 7 pl, y fase movil = A: acetato de amonio 1 mM & acido acetico (35%) al 0,1%, B: ACN (65%). La linealidad se establecio con 8 concentraciones estandar diferentes.
Las formulaciones orales que incluyen el compuesto del ejemplo preparativo 1 y las formulaciones que incluyen el compuesto del ejemplo preparativo 2 se administraron a las diferentes ratas. Los niveles en sangre de los compuestos se muestran de forma grafica en la figura 7. Se calcularon Cmax (ng/ml), Tmax (h) y AUC (h*ng/ml) del grafico y se muestran en la tabla 4.
Tabla 4
Tabla 41
Parametro
Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC (h*ng/ml)
Ejemplo preparativo 1
750,582 0,5 2317,926
Ejemplo preparativo 2
513,614 1,0 2416,835
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Como se muestra en la figura 7, la forma cristalina A del ejemplo preparativo 1 mostro mayores tasas de disolucion in vivo que la forma cristalina G del ejemplo preparativo 2. Como se puede ver de los resultados en la tabla 4, la forma cristalina A del ejemplo preparativo 1 tema valores mayores de Cmax y Tmax que la forma cristalina G del ejemplo preparativo 2, lo que demuestra una eficacia mas rapida de la forma cristalina A del ejemplo preparativo 1.
Ejemplo 1 y ejemplos comparativos 1 y 2: Preparacion de la forma cristalina con diferentes tamanos de partmula
Para comparar las caractensticas del compuesto de formula 1 como un farmaco que depende de su tamano de partmula, la forma cristalina se proceso a diferentes diametros de partmula mediante los siguientes procedimientos.
<Ejemplo comparativo 1>
La forma cristalina preparada en el ejemplo preparativo 1 se llamo “ejemplo comparativo 1”.
<Ejemplo comparativo 2>
La forma cristalina del ejemplo comparativo 1 se pulverizo una vez usando un molino (molino a chorro, JE POWDER) en las siguientes condiciones: alimentador de tornillo = 7 rpm, agitador = 7 rpm, presion de eyeccion = 5,0 kg/cm2, y presion de lmea = 3,5 kg/cm2. La forma cristalina pulverizada se llamo “ejemplo comparativo 2”.
<Ejemplo 1>
La forma cristalina del ejemplo comparativo 1 se pulverizo una vez mas usando un molino (molino a chorro, JE POWDER) en las siguientes condiciones: alimentador de tornillo = 7 rpm, agitador = 7 rpm, presion de eyeccion = 5,0 kg/cm2, y presion de lmea = 3,5 kg/cm2. La forma cristalina pulverizada se llamo “ejemplo 1”.
Ejemplo de prueba 5: Analisis de los tamanos de partmula y medida de las tasas de disolucion de la forma cristalina con diferentes tamanos de partmula
<5-1> Analisis de los tamanos de partmulas
Los tamanos de partmula de la forma cristalina de los ejemplos comparativos 1 y 2 y el ejemplo 1 se analizaron usando un analizador de tamano de partmula basado en difraccion laser (Mastersizer 2000®, Malvern). Despues de que cada muestra se alimentara en un modulo seco (Scirocco 2000®, Malvern) a una presion de 2 baros, se midieron el diametro de partmula de volumen del 50% (d(0,5)) y el diametro de partmula de volumen del 90% (d(0,g)). Los resultados experimentales se muestran en la tabla 5.
Tabla 5
Tabla 51
Tamano de partmula (pm)
d(0,1)
d(0,5) d(0,9)
Ejemplo comparativo 1
40,55 136,49 527,04
Ejemplo comparativo 2
5,15 32,17 83,54
Ejemplo 1
1,75 5,98 15,23
Como se puede ver de los resultados en la tabla 5, las partmulas del ejemplo comparativo 1 teman un diametro de partmula de volumen del 50% (d(0,5)) de 136,49 pm y un diametro de partmula de volumen del 90% (d(0,g)) de 527,04 pm, las partmulas del ejemplo comparativo 2 teman un diametro de partmula de volumen del 50% (d(0,5)) de 32,17 pm y un diametro de partmula de volumen del 90% (d(0,g)) de 83,54 pm, y las partmulas del ejemplo 1 teman un diametro de partmula de volumen del 50% (d(0,5)) de 5,98 pm y un diametro de partmula de volumen del 90% (d^) de 15,23 pm. A partir de estos resultados, se pudo confirmar que las formas cristalinas de los ejemplos comparativos 1 y 2 y el ejemplo 1 teman diferentes distribuciones de tamano de partmula.
<5-2> Analisis de las tasas de disolucion de la forma cristalina con diferentes tamanos de partmula
En este ejemplo, se examinaron las tasas de disolucion de la forma cristalina con diferentes tamanos de partmula. Las partmulas de los ejemplos comparativos 1 y 2 y el ejemplo 1 se cargaron en diferentes capsulas duras (2 mg por capsula) y despues se eluyeron en 900 ml de una solucion a pH 1,2 y 900 ml de una solucion a pH 6,8 a un numero de revoluciones de 100 rpm y una temperatura de 37±0,5°C durante 3 horas. Las partmulas elrndas se analizaron en las mismas condiciones de HPLC como se han descrito en el ejemplo de prueba 1.
Los resultados se muestran en las figuras 8a y 8b.
5
10
15
20
25
30
35
40
Como se puede ver de las figuras 8a y 8b, las partfculas del ejemplo 1 que tienen un diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3-9 pm y un diametro de partfcula de volumen del 90% (d(0,9)) de 10-50 pm mostraron mayores tasas de disolucion que las partfculas de los ejemplos comparativos 1 y 2 cuyos diametros de partfcula de volumen del 50% y diametros de partfcula de volumen del 90% estaban fuera de los intervalos de distribucion de tamano de partfcula de las partfculas del ejemplo 1. Estos resultados muestran que se puede lograr una mayor tasa de disolucion cuando el diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) y el diametro de partfcula de volumen del 90% (d(0,9)) de la forma cristalina A del compuesto de formula 1 se ajustan a los intervalos de 3-9 pm y 10-50 pm, respectivamente.
Ejemplo de prueba 6: Analisis de la estabilidad de la forma cristalina del compuesto de formula 1
<6-1> Estabilidad de temperatura
La forma cristalina A del ejemplo 1 se cargo en capsulas duras (2 mg por capsula), se empaqueto con PTP, y se almaceno durante 72 horas en las condiciones de temperatura severa mostradas en la tabla 7. Durante el almacenamiento, se observaron el aspecto de la forma cristalina A, el tiempo de retencion del pico principal, las cantidades (%) de sustancias relacionadas y el contenido en compuesto. El tiempo de retencion del pico principal, las cantidades de sustancias relacionadas y el contenido del compuesto se analizaron por HPLC en las siguientes condiciones. Los resultados se muestran en la tabla 6.
<Condiciones de HPLC para analisis de sustancias relacionadas>
Columna: Hypurity C18, 250 X 4,6 mm, 5 pm o su columna equivalente Detector: espectrometro de absorcion de UV (medido a 241 nm)
Volumen de inyeccion: 20 pl Velocidad de flujo: 1,0 ml/min Temperatura de la columna: 30°C
Fase movil: A - acetonitrilo, B - acido trifluoroacetico (TFA) al 0,1% v/v en agua
Tiempo (min)
Velocidad de flujo (ml/min) A (%) B(%)
0,00
1,0 38 62
30,00
1,0 38 62
35,00
1,0 90 10
45,00
1,0 90 10
45,01
1,0 38 62
50,00
1,0 38 62
<Condiciones de HPLC para el analisis del contenido del compuesto>
Columna: Hypurity C18, 250 X 4,6 mm, 5 pm o su columna equivalente Detector: espectrometro de absorcion de UV (medido a 325 nm) Volumen de inyeccion: 20 pl Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Temperatura de la columna: 30°C
Fase movil: A - acetonitrilo, B - agua, A:B = 60:40, % en v/v
Tiempo de analisis: 5 min
Diluyente: agua:acetonitrilo = 50:50, % en v/v
Tabla 6
Tabla 61
Material de embalaje
PTP
Condiciones de prueba de estabilidad (condiciones de temperatura severa)
60±2°C HR 60±5%24 h 80±2°C HR 60±5%24 h 90±2°C HR 60±5%24 h 90±2°C HR 60±5% 72 h
Elemento de prueba
Criterios Resultados
Aspecto
Capsula dura blanca que contiene polvo blanco amarillo palido y marcada con verde superior CG649 Sin cambios Sin cambios Sin cambios Sin cambios
Confirmacion del tiempo de retencion del pico
Tiempo de retencion (TR) del pico principal (HPLC) El mismo TR El mismo TR El mismo TR El mismo TR
5
10
15
20
25
30
Cantidades de
Cada una <0,3%, Total 0,0%, 0,0%, 0,0%, 0,1%,
sustancias relacionadas
<1,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,1%
Contenido
95-105% 103,0% 101,5% 101,8% 101,1%
Como se puede ver de los resultados en la tabla 6, el aspecto de la forma cristalina A se mantuvo sin cambios, y no se observaron disminucion significativa en el contenido de la forma cristalina A ni aumento significativo de sustancias relacionadas en condiciones de temperatura severa. Estos resultados demuestran la alta estabilidad de la forma cristalina A en las condiciones de temperatura.
<6-2> Estabilidad a la humedad
La forma cristalina A del ejemplo 1 se evaluo para estabilidad a la humedad de la misma manera que en el ejemplo de prueba <6-1>. La forma cristalina A se cargo en una capsula dura (2 mg por capsula) y se almaceno en las condiciones de humedad severas mostradas en la tabla 7. Despues de ello, se analizaron el aspecto de la forma cristalina A, el tiempo de retencion del pico principal, las cantidades (%) de sustancias relacionadas y el contenido en compuesto. Los resultados se muestran en la tabla 7.
Tabla 7
Tabla 71
Material de embalaje
PTP
Condiciones de prueba de estabilidad (condiciones de humedad severas)
25±2°C HR 90±5% 1 semana 25±2°C HR 90±5% 2 semanas 25±2°C HR 90±5% 4 semanas
Elemento de prueba
Criterios Resultados
Aspecto
Capsula dura blanca que contiene polvo blanco amarillo palido y marcada con verde superior CG649 Sin cambios Sin cambios Sin cambios
Confirmacion del tiempo de retencion del pico
Tiempo de retencion (TR) del pico principal (HPLC) El mismo TR El mismo TR El mismo TR
Cantidades de sustancias relacionadas
Cada una <0,3%, Total <1,0% 0,1%, 0,1% 0,1%, 0,1% 0,1%, 0,1%
Contenido
95-105% 103,1% 103,1% 101,2%
Como se puede ver de los resultados en la tabla 7, el aspecto de la forma cristalina A se mantuvo sin cambios, y no se observaron disminucion significativa en el contenido de la forma cristalina A ni aumento significativo de sustancias relacionadas en condiciones de humedad severas. Estos resultados demuestran la alta estabilidad de la forma cristalina A en las condiciones de humedad.
<6-3> Estabilidad a la luz
La forma cristalina A del ejemplo 1 se evaluo para estabilidad a la luz de la misma manera que en el ejemplo de prueba <6-1>. La forma cristalina A se cargo en una capsula dura (2 mg por capsula) y se almaceno en las condiciones de estres lummico mostradas en la tabla 8. Despues de ello, se analizaron el aspecto de la forma cristalina A, el tiempo de retencion del pico principal, las cantidades (%) de sustancias relacionadas y el contenido en compuesto. Los resultados se muestran en la tabla y las figuras 9a a 9c.
Tabla 8
Tabla 81
Material de embalaje
PTP
Condiciones de prueba de estabilidad (condiciones de estres lummico)
Luz* 1 semana Luz* 2 semanas Luz* 4 semanas
Elemento de prueba
Criterios Resultados
Aspecto
Capsula dura blanca que contiene polvo blanco amarillo palido y marcada con verde superior CG649 Sin cambios Sin cambios Sin cambios
5
10
15
20
25
Confirmacion del tiempo de retencion del pico
Tiempo de retencion (TR) del pico principal (HPLC) El mismo TR El mismo TR El mismo TR
Cantidades de sustancias relacionadas
Cada una <0,3%, Total <1,0% 1,7%, 3,0% 2,1%, 3,7% 2,3%, 4,1%
Contenido
95-105% 103,4% 103,1% 99,1%
* indica el momento cuando se irradia con luz desde una lampara fluorescente blanca y una lampara fluorescente UV hasta una iluminacion total de 1,2*10® luxh, 200Wh/m2
Como se puede ver de la tabla 8 y las figuras 9a a 9c, la forma cristalina A produjo sustancias relacionadas que superaban los criterios a los 7 dfas en condiciones de almacenamiento con estres lummico. Estos resultados llevan a la conclusion de que las materias primas se deben almacenar y la formulacion se debe almacenar y producir en la oscuridad o en medios ambientes protegidos de la exposicion a luz fuerte. Las condiciones de proteccion lummica se requieren en procesos reales.
Ejemplos 2-11: Producciones de formulaciones en capsula que incluyen la forma cristalina A
Para encontrar los aditivos farmaceuticos optimos adecuados para la forma cristalina A, se usaron los diluyentes y lubricantes mostrados en las tablas 9 y 10 para producir formulaciones en capsula.
Se midio el mdice de Carr de cada formulacion en capsula por el metodo de Carr usando un medidor de densidad tras asentamiento (Erweka, SVM 101) y el angulo de reposo de cada formulacion en capsula se determino por el metodo del embudo fijo tal como el metodo de goteo.
Tabla 9
Tabla 91
Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6
Principio activo
Forma cristalina A del compuesto de formula 1 1 1 1 1 1
Diluyentes
Celulosa microcristalina silicificada 50 (Prosolv SMCC 50) 98 - - - -
Celulosa microcristalina silicificada 90 (Prosolv SMCC 90)
- 98 - - -
Celulosa microcristalina (MCC)
- - 98 - -
Lactosa (Flow lac 100)
- - - 98 -
Cellactose 80
- - - - 98
Lubricantes
Talco 1 1 1 1 1
Acido estearico
- - - - -
Total
100 100 100 100 100
indice de Carr
29,8 22,1 33,3 14,6 24,2
Angulo de reposo
34,6 30,2 40,3 31,5 33,3
Tabla 10
Tabla 101
Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11
Principio activo
Forma cristalina A del compuesto de formula 1 1 1 1 1 1
Diluyentes
Celulosa microcristalina silicificada 50 (Prosolv SMCC 50) 98
Celulosa microcristalina silicificada 90 (Prosolv SMCC 90)
98
Celulosa microcristalina (MCC)
- - 98 - -
Lactosa (Flow lac 100)
- - - 98 -
Cellactose 80
- - - - 98
Lubricantes
Talco - - - - -
Acido estearico
1 1 1 1 1
Total
100 100 100 100 100
Indice de Carr
29,9 21,9 32,8 14,6 24,1
5
10
15
20
25
30
35
40
| Angulo de reposo_______________________| 34,5_______| 32,3_______| 37,2_______| 31,5_______| 33,6_______|
Como se puede ver de los resultados en las tablas 9 y 10, las formulaciones en capsula que contienen celulosa microcristalina silicificada 50, celulosa microcristalina silicificada 90, celulosa microcristalina, lactosa o Cellactose 80 como diluyente y talco o acido estearico como lubricante (ejemplos 2 a 11) teman angulos de reposo en el intervalo de 30 a 40°C y un mdice de Carr en el intervalo del 21 al 30%. En estos intervalos, se asegura buen flujo de los polvos, siendo por tanto adecuados para el relleno de capsulas. Sin embargo, las formulaciones en capsula de los ejemplos 7 a 11 que usan acido estearico como lubricante teman contenidos en agua considerablemente altos a pesar de las mismas condiciones experimentales que en los ejemplos 2-6. Por tanto, se puede concluir que las formulaciones en capsula de los ejemplos 7 a 11 son diffciles de producir en un ambiente o epoca muy humedos y, por tanto, el uso de talco como lubricante sena mas deseable.
Ejemplo de prueba 7: Medida de las distribuciones del tamano de partfcula
Las distribuciones del tamano de partfcula de las formulaciones producidas en los ejemplos 2-6 se midieron usando tamices estandar de malla 40, 60, 70, 80, 120, 140, 200 y 270 segun el metodo de clasificacion de tamices (metodo II) descrito en los metodos de prueba estandar para tamano de partfcula de la Farmacopea Coreana. Los resultados se muestran en la figura 10.
Como se muestra en la figura 10, las distribuciones del tamano de partfcula variaron mucho dependiendo del tipo de diluyente y lubricante usados.
En particular, la formulacion del ejemplo 2 producida usando celulosa microcristalina silicificada 50 como diluyente mostro una distribucion de tamano de partfcula uniforme en el intervalo de diametro de partfcula de menos de 125 pm, lo que indica alta uniformidad de mezclado. La celulosa microcristalina silicificada 50 sena mas adecuada para uso en la composicion de la presente invencion debido a su alto flujo, efectos lubricantes mejorados, y facilidad de mezcla comparada con los otros diluyentes.
Ejemplo de prueba 8: Analisis de la uniformidad de la formulacion
Se probaron las formulaciones en capsula producidas en los ejemplos 2-6 para uniformidad segun el metodo de prueba para uniformidad de contenido descrito en los metodos de prueba estandar para uniformidad de formulacion de la Farmacopea Coreana. Se tomaron seis muestras de cada formulacion en capsula. Se midieron los contenidos del ingrediente principal en las muestras para determinar el contenido medio, desviacion estandar y valor estimado (AV). Los resultados experimentales se muestran en la tabla 11
Tabla 11
'Tabla 111
Contenido medio (%) Desviacion estandar Valor estimado (AV)
Ejemplo 2
99,2 1,2 2,8
Ejemplo 3
92,9 4,9 9,2
Ejemplo 4
99,1 2,2 5,3
Ejemplo 5
90,9 5,2 12,1
Ejemplo 6
101,1 2,0 4,7
Como se puede ver de los resultados en la tabla 11, se encontro que las formulaciones teman buena uniformidad. En particular, la formulacion del ejemplo 2 tema el menor valor estimado (AV), lo que indica la mejor uniformidad.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica antiinflamatoria que comprende (i) el compuesto de formula 1:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene un diametro de partfcula de volumen del 50% (d(0,5)) de 3 pm a 9 pm medido por difraccion laser, (ii) un diluyente farmaceuticamente aceptable, y (iii) un lubricante farmaceuticamente aceptable,
    en donde el compuesto de formula 1 existe en la forma cristalina A que tiene los resultados de analisis por difraccion de rayos X con radiacion de Cu mostrados en la tabla 1 y un perfil de calorimetna diferencial de barrido (DSC) obtenible calentando a una velocidad de 10°C/min desde 25°C a 220°C, teniendo dicho perfil de DSC un pico en un intervalo desde 175,62°C a 178,35°C:
    TABLA 1
    20
    Intensidad (cps)
    8,40
    7125
    13,26
    10050
    14,02
    2612
    17,70
    12200
    18,48
    10388
    19,14
    7400
    19,84
    5150
    20,54
    11750
    22,72
    2788
    23,56
    3100
    27,62
    3088
    o
    en donde el compuesto de formula 1 existe en la forma cristalina G que tiene los resultados de analisis por difraccion de rayos X con radiacion de Cu mostrados en la tabla 2 y un perfil de calorimetna diferencial de barrido (DSC) obtenible calentando a una velocidad de 10°C/min desde 25°C a 220°C, teniendo dicho perfil de DSC un pico en un intervalo desde 181,06°C a 186,16°C:
    TABLA 2
    20
    Intensidad (cps)
    11,10
    3112
    12,66
    8762
    16,92
    7812
    18,26
    18038
    19,48
    8288
    20,80
    9775
    22,46
    4775
    24,02
    5350
    25,42
    17138
    27,76
    4700
    o
    en donde el compuesto de formula 1 existe en una mezcla de la forma cristalina A y la forma cristalina G.
  2. 2. La composicion farmaceutica antiinflamatoria segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula 1 tiene un diametro de partfcula de volumen del 90% (d(0,9)) de 10 pm a 100 pm medido por difraccion laser.
    5 3. La composicion farmaceutica antiinflamatoria segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto de formula
    1 comprende al menos el 50% en peso de la forma cristalina A.
  3. 4. La composicion farmaceutica antiinflamatoria segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el diluyente se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina,
    10 celulosa, lactosa, y combinaciones de las mismas.
  4. 5. La composicion farmaceutica antiinflamatoria segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el lubricante es talco o acido estearico.
    15 6. La composicion farmaceutica antiinflamatoria segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la
    composicion farmaceutica comprende del 0,5 al 20% en peso del compuesto de formula 1, del 75 al 99% en peso del diluyente, y del 0,1 al 5% en peso del lubricante.
  5. 7.
    20
    La composicion farmaceutica antiinflamatoria segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica comprende el 1% en peso del compuesto de formula 1, el 98% en peso del diluyente, y el 1% en peso del lubricante.
  6. 8.
    25
    Una formulacion en capsula que comprende la composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7
ES15742755.0T 2014-01-29 2015-01-29 Composición farmacéutica que incluye 5-{4-(aminosulfonil)fenil}-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)-furanona y formulación en cápsula que incluye la composición farmacéutica Active ES2694050T3 (es)

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