CN101198319A - 含有双胍化合物的颗粒制剂 - Google Patents

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Abstract

一种含有双胍化合物和防凝结剂的颗粒制剂，其在贮存过程中不发生凝结，可避免服药困难。

Description

含有双胍化合物的颗粒制剂
技术领域
本发明涉及包含双胍化合物的稳定的颗粒制剂，其在贮存过程中不发生凝结。
背景技术
诸如二甲双胍等双胍化合物能有效治疗非胰岛素依赖型糖尿病等，因其优异的功效而被广泛使用。就制剂而言，日本、欧洲等市场上目前有片剂，美国市场上目前有片剂和溶液剂。
在诸如二甲双胍等双胍化合物中，片剂因高剂量而体积大，这使得老年人、孩子等服用困难。此外，在糖尿病人中，经常需要变化剂量。但是，使用片剂很难根据症状来控制剂量。虽然溶液能够控制剂量，是容易服用的制剂，但它们在化学稳定性、卫生(例如细菌控制等)方面劣于固体制剂。颗粒制剂容易服用，易于控制剂量，由于它们是固体，相比于溶液具有良好的稳定性，卫生问题较少。
作为双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂的例子，专利文献1公开了由双胍化合物和有机酸组成的口服制剂(细粒和颗粒)。
作为防止颗粒或粉末制剂凝结的方法的例子，专利文献2公开一种修复损伤皮肤的粉末制剂，其由蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮碘和水溶性载体聚合物组成，所述载体聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或其盐、出芽短梗霉聚糖(pullulan)、羧乙烯基聚合物、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素或其盐。
众所周知，对颗粒或粉末制剂的防凝结剂的选择取决于所含的药物，这是一个重要问题。但是，上述文献等全然没有公开有关特定水溶性载体聚合物或无机化合物与特定药物(特别是双胍化合物)的组合的防凝结效果的信息。
在药物添加剂用途中，出芽短梗霉聚糖用作基质、粘合剂、包衣材料、糖衣材料或稀释剂；在食品添加剂用途中，出芽短梗霉聚糖用作粘合剂、增稠剂、保湿剂、膜剂等。在药物添加剂用途中，糊精用作吸附剂、粘合剂、粘附剂、增稠剂、稀释剂、分散剂和崩解剂。但是，尚未发现使用出芽短梗霉聚糖或糊精作为颗粒制剂的防凝结剂的实例。
专利文献1：JP-A-2002-512953
专利文献2：JP-A-8-12582
发明内容
本发明要解决的问题是提供包含双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂，其在贮存过程中不发生凝结。
本发明人发现JP-A-2002-512953所公开的包含双胍化合物和有机酸的口服制剂存在着问题，因为主药的性质决定了高含量的二甲双胍颗粒制剂在贮存期间产生凝结，有时不能从容器中取出。在这种情况下，认为口服给药性受到削弱(口服给药困难)。
本发明人进行了深入研究，发现通过在双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂中添加聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化钙、聚丙烯酸钠或轻质无水硅酸，使制剂在贮存期间不发生凝结并可得到稳定的制剂，从而实现本发明。
本发明人还发现，当防凝结剂为出芽短梗霉聚糖或糊精时，适口性(滋味和口感)优异。
因此本发明涉及以下方面：
(1)一种颗粒制剂，其包含双胍化合物和防凝结剂；
(2)根据(1)的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为二甲双胍或其药学上可接受的盐；
(3)根据(1)的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为盐酸二甲双胍；
(4)根据(1)-(3)中任一项的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化钙、聚丙烯酸钠、轻质无水硅酸或它们的混合物；
(5)根据(1)-(3)中任一项的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖或糊精；
(6)根据(1)-(3)中任一项的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖；
(7)根据(1)-(6)中任一项的颗粒制剂，其粒径不超过1700μm；
(8)根据(1)-(7)中任一项的颗粒制剂，其为口腔崩解剂型；
(9)根据(1)-(8)中任一项的颗粒制剂，其进一步包含水溶性糖醇；
(10)根据(9)的颗粒制剂，其中所述水溶性糖醇为赤藓糖醇；
(11)根据(10)的颗粒制剂，其中所述赤藓糖醇的含量为总量的10～90重量％；
(12)根据(1)-(11)中任一项的颗粒制剂，其进一步包含有机酸；
(13)根据(12)的颗粒制剂，其中所述有机酸为柠檬酸或苹果酸；
(14)根据(1)-(13)中任一项的颗粒制剂，其进一步包含高强度甜味剂；或
(15)根据(1)-(14)中任一项的颗粒制剂，其中所述双胍化合物的含量为总量的10～90重量％，防凝结剂的含量为总量的0.1～10重量％。
根据本发明，可提供一种在贮存期间不发生凝结的双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂，从而可提供容易服用，易于控制剂量，具有良好的稳定性，卫生问题较少的制剂。
具体实施方式
本发明中，双胍化合物表示具有双胍结构的药物，包括诸如盐酸盐等的药学上可接受的盐的形式。具体例子包括二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍或其药学上可接受的盐。优选的双胍药物的例子包括二甲双胍及其药学上可接受的盐，其中更优选盐酸二甲双胍。
本发明中，诸如盐酸二甲双胍等双胍化合物的浓度不受特别限制。其优选为10～90重量％，更优选为20～90重量％，进一步优选为20～80重量％，特别优选为30～70重量％。
本发明中，防凝结剂例如可列举为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化钙、聚丙烯酸钠或轻质无水硅酸等。优选为出芽短梗霉聚糖、糊精、氯化钙或轻质无水硅酸，更优选为出芽短梗霉聚糖或糊精，特别优选为出芽短梗霉聚糖。
本发明中，出芽短梗霉聚糖通常是其中麦芽三糖规则地以α-1，6键合的天然多糖，其以淀粉为原料，通过培养出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)(短梗霉属的一种)得到。优选未经修饰的出芽短梗霉聚糖，所述修饰例如可列举为通过化学反应引入取代基等。不对出芽短梗霉聚糖进行特别限制，只要在药学使用上可接受即可，其平均分子量优选为1万～100万，更优选为5万～50万，进一步优选为10万～30万。
本发明中，糊精是直至麦芽糖的中间产物的通用术语，其一般通过热处理干淀粉获得，是式(C6H10O5)n·xH2O表示的多糖。糊精不受特别限制，只要在药学使用上可接受即可，其平均分子量优选为1000～20000，更优选为2000～10000，进一步优选为3000～6000。
本发明中添加防凝结剂方法的例子包括：包括在双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂中添加粉末形式的防凝结剂的方法；包括通过已知的制备方法在双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂上喷雾防凝结剂溶液的方法；包括在双胍化合物(例如二甲双胍等)上喷雾防凝结剂溶液，对化合物进行制粒以得到颗粒制剂的方法；包括将双胍化合物(例如二甲双胍等)与防凝结剂混合，然后用已知的制粒方法制备颗粒制剂的方法等等。
优选的颗粒制剂例如可列举为含有双胍化合物(例如二甲双胍等)的颗粒制剂与防凝结剂的颗粒制剂。
获得本发明颗粒制剂的方法包括已知的制粒方法，例如可列举为挤出制粒法、流化床制粒法、转鼓制粒法(rotor granulation)等。
本发明中，虽然不特别限制防凝结剂的浓度，其一般为0.1～10重量％，优选为0.5～9重量％，更优选为1～8重量％，特别更优选为2～7重量％。
本发明中，颗粒制剂还可以含有制剂领域常用的无毒且非活性的添加剂。此类添加剂包括实质上不影响本发明效果，常用于口服制剂的添加剂。优选用于口腔崩解剂型的添加剂，所述口腔崩解剂型服用后在口腔中迅速溶解。此类添加剂的例子为水溶性糖醇，例如可列举为甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇或山梨糖醇等。特别地，赤藓糖醇的使用使得制剂具有更好的适口性(滋味和口感)。
此外，可添加矫味剂，例如有机酸(抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸等)等；高强度甜味剂(例如甘草酸二钾、糖精、糖精钠、天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖等)；或加香剂香料(柠檬、柠檬酸橙、葡萄、李子、酸奶等)等，在这种情况下，得到更佳的适口性。
优选的有机酸可列举为柠檬酸或苹果酸。代表性的有机酸可列举为柠檬酸。其它代表性的有机酸可列举为苹果酸。
本发明中的赤藓糖醇一般为分子量为122的四糖，其以酶水解淀粉得到的葡萄糖为原料，通过酵母发酵法得到。不特别限制赤藓糖醇的浓度，优选为10～90重量％，更优选为10～80重量％，进一步优选为20～80重量％，特别优选为20～70重量％。
优选将本发明颗粒制剂制成粒径不超过1700μm的颗粒。当粒径超过1700μm时，颗粒制剂不能经常显示良好的适口性。粒径不超过850μm且不小于500μm的颗粒的含量不超过总量的5％的制剂称为散剂，而粒径不超过75μm的颗粒的含量不超过10％的制剂称为细粒，它们具有较佳的适口性。
颗粒制剂的剂型例子还包括口腔崩解剂型等。口腔崩解剂型的特征在于，例如，30秒内总服药量在口腔中溶解或崩解至200μm以下等。15秒内其总服药量溶解或崩解至75μm以下的细粒或散剂具有更佳的适口性。
本发明口腔崩解剂型的平均粒径优选为75～1700μm，更优选为75～850μm，进一步优选为75～500μm，特别优选为75～300μm。
当口腔崩解剂型中含有出芽短梗霉聚糖和糊精作为防凝结剂时，制剂在口腔中特别迅速地溶解，不影响滋味，适口性好。
以下通过参照实施例对本发明进行更详细的描述，实施例并不解释为对本发明的限制。
实施例1
以下表示实施例1-14以及比较例1-16的配方和制备方法。
表1
  组成   实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6  实施例7
  盐酸二甲双胍赤藓糖醇三氯蔗糖柠檬酸玉米淀粉聚乙烯吡咯烷酮甲基纤维素出芽短梗霉聚糖糊精海藻酸钠氯化钙硬脂酸镁   1000mg3000mg100mg40mg25mg219mg------  1000mg3000mg100mg40mg25mg-219mg-----  1000mg3000mg100mg40mg25mg--219mg----  1000mg3000mg100mg40mg25mg---219mg---  1000mg3000mg100mg40mg25mg----219mg--  1000mg3000mg100mg40mg25mg-----219mg-  1000mg3000mg100mg40mg25mg------219mg
表2
    组成  实施例8  实施例9   实施例10   实施例11
    盐酸二甲双胍赤藓糖醇三氯蔗糖柠檬酸玉米淀粉聚丙烯酸钠轻质无水硅酸出芽短梗霉聚糖  1000mg3000mg100mg40mg25mg219mg--  1000mg3000mg100mg40mg25mg-85mg-   1000mg1700mg70mg30mg9.3mg--148mg   1000mg800mg15mg50mg10mg--99mg
表3
    组成     实施例12     实施例13     实施例14
    盐酸二甲双胍赤藓糖醇三氯蔗糖苹果酸玉米淀粉氯化钙糊精出芽短梗霉聚糖     1000mg1750mg30mg40mg15mg149mg--     1000mg1750mg30mg40mg15mg-149mg-     1000mg1750mg30mg40mg15mg--149mg
表4
  组成  比较例1  比较例2  比较例3  比较例4  比较例5  比较例6  比较例7
  盐酸二甲双胍赤藓糖醇三氯蔗糖柠檬酸玉米淀粉聚乙烯醇羧乙烯基聚合物羟丙基纤维素羟丙基甲基纤维素乳糖碳酸钙无水磷酸氢钙  1000mg3000mg100mg40mg25mg219mg-------  1000mg3000mg100mg40mg25mg-219mg------  1000mg3000mg100mg40mg25mg--219mg------  1000mg3000mg100mg40mg25mg----219mg----  1000mg3000mg100mg40mg25mg------219mg--  1000mg3000mg100mg40mg25mg-------219mg-  1000mg3000mg100mg40mg25mg-------219mg
表5
  组成  比较例8  比较例9  比较例10  比较例11  比较例12  比较例13  比较例14
  盐酸二甲双胍赤藓糖醇三氯蔗糖柠檬酸玉米淀粉硬脂酸钙聚丙烯酸羧甲基纤维素羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钙  1000mg3000mg100mg40mg25mg219mg----  1000mg3000mg100mg40mg25mg-219mg---  1000mg3000mg100mg40mg25mg--219mg--  1000mg3000mg100mg40mg25mg---219mg-  1000mg3000mg100mg40mg25mg----219mg  1000mg3000mg100mg40mg25mg-----  1000mg1700mg70mg30mg9.3mg-----
表6
    组成     比较例15     比较例16
    盐酸二甲双胍赤藓糖醇三氯蔗糖柠檬酸苹果酸玉米淀粉     1000mg800mg15mg50mg-10mg     1000mg1750mg30mg-40mg15mg
实施例1-8
混合盐酸二甲双胍(200g)、柠檬酸(8g)、三氯蔗糖(20g)和赤藓糖醇(600g)。将玉米淀粉(5g)溶解于纯净水(495g)中，加热至95℃，冷却至室温，加入纯净水至总重量为500g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、出芽短梗霉聚糖、糊精、海藻酸钠、氯化钙、硬脂酸镁或聚丙烯酸钠(各5g)混合。
实施例9
按实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。混合该细粒(98g)和轻质无水硅酸(2g)。
实施例10
混合盐酸二甲双胍(300g)、柠檬酸(9g)、三氯蔗糖(21g)和赤藓糖醇(510g)。将玉米淀粉(2.8g)溶解于纯净水(277.2g)中，加热至95℃，冷却至室温，加入纯净水至总重量为280g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。混合该细粒(95g)与出芽短梗霉聚糖(5g)。
实施例11
混合盐酸二甲双胍(700g)、柠檬酸(35g)、三氯蔗糖(10.5g)和赤藓糖醇(560g)。将玉米淀粉(7g)溶解于纯净水(630g)中，加热至95℃，冷却至室温，加入纯净水至总重量为700g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。混合该细粒(95g)与出芽短梗霉聚糖(5g)。
实施例12-14
混合盐酸二甲双胍(460g)、苹果酸(18.4g)、三氯蔗糖(13.8g)和赤藓糖醇(805g)。将玉米淀粉(7g)溶解于纯净水(630g)中，加热至95℃，冷却至室温，加入纯净水至总重量为700g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与氯化钙以及出芽短梗霉聚糖或糊精(各5g)混合。
比较例1-12
按实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、碳酸钙、无水磷酸氢钙、硬脂酸钙、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙(各5g)混合。
比较例13
按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。
比较例14
按照实施例10中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。
比较例15
按照实施例11中的相同方法制备盐酸二甲双胍细粒。
比较例16
按照实施例12-14中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。
试验例1
稳定性
对实施例1-14以及比较例1-16所得到的细粒进行稳定性试验。将细粒(5g)各自放置于玻璃容器中，密封该容器并在40℃下贮存1周。
盐酸二甲双胍细粒在40℃下贮存1周后的外观。
表7
    样品     有机酸     添加剂     结果
    实施例1     柠檬酸     聚乙烯吡咯烷酮     ○
    实施例2     甲基纤维素     ○
    实施例3     出芽短梗霉聚糖     ○
    实施例4     糊精     ○
    实施例5     海藻酸钠     ○
    实施例6     氯化钙     ○
    实施例7     硬脂酸镁     ○
    实施例8     聚丙烯酸钠     ○
    实施例9     轻质无水硅酸     ○
    实施例10     出芽短梗霉聚糖     ○
    实施例11     出芽短梗霉聚糖     ○
    实施例12     苹果酸     氯化钙     ○
    实施例13     糊精     ○
    实施例14     出芽短梗霉聚糖     ○
    比较例1     柠檬酸     聚乙烯醇     ×
    比较例2     羧乙烯基聚合物     ×
    比较例3     羟丙基纤维素     ×
    比较例4     羟丙基甲基纤维素     ×
    比较例5     乳糖     ×
    比较例6     碳酸钙     ×
    比较例7     无水磷酸氢钙     ×
    比较例8     硬脂酸钙     ×
    比较例9     聚丙烯酸     ×
    比较例10     羧甲基纤维素     ×
    比较例11     羧甲基纤维素钠     ×
    比较例12     羧甲基纤维素钙     ×
    比较例13     无     ×
    比较例14     无     ×
    比较例15     无     ×
    比较例16     苹果酸     无     ×
外观
○：当将小容器转向180度时，内容物流动，或者轻度的物理刺激使流动性恢复。
×：当将小容器转向180度时，内容物完全不流动，或者存在块，其在物理刺激下不崩解。
在细粒中加入聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、糊精、硬脂酸镁、氯化钙、聚丙烯酸钠或轻质无水硅酸时，40℃下观察到防止凝结的效果。聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、碳酸钙、无水磷酸氢钙、硬脂酸钙、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙不显示防止凝结的效果。
试验例2
适口性
实施例15-16
按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(Yogurt Micron H-85180，由Takasago International Corporation生产)(0.1g)及出芽短梗霉聚糖或糊精(5g)混合。
实施例17
按照实施例10中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(Lemon Micron H-80661，由Takasago International Corporation生产)(0.1g)和出芽短梗霉聚糖(5g)混合。
实施例18-19
按照实施例12-14中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(Lemon Micron H-80661，由Takasago International Corporation生产)(0.1g)和出芽短梗霉聚糖或糊精(5g)混合。
比较例17-21
按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(Yogurt Micron H-85180，由Takasago International Corporation生产)(0.1g)及聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、海藻酸钠、氯化钙或硬脂酸镁(5g)混合。
比较例22
按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(98g)与香料(Yogurt Micron H-85180，由Takasago International Corporation生产)(0.1g)及轻质无水硅酸(2g)混合。
比较例23
按照实施例12-14中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(Lemon Micron H-80661，由Takasago International Corporation生产)(0.1g)和氯化钙(5g)混合。
将实施例15-19以及比较例17-23中所得到的口腔崩解细粒剂(1g)放入口中，测定其溶解时间。此外，在滋味和适口性(滋味与口感，特别在溶解时)方面，将它们与不含防凝结剂的对照细粒剂进行比较。试验完成后，吐出细粒剂，用水彻底嗽洗口腔。
溶解时间、滋味和适口性
表8
  样品     添加剂     有机酸   溶解时间   适口性
  实施例15     出芽短梗霉聚糖     柠檬酸   5-10秒   好
  实施例16     糊精   5-10秒   好
  实施例17     出芽短梗霉聚糖   5-10秒   好
  实施例18     糊精 苹果酸   5-10秒   好
  实施例19     出芽短梗霉聚糖   5-10秒   好
  比较例17     聚乙烯吡咯烷酮 柠檬酸   5-10秒   较差
  比较例18     甲基纤维素   5-10秒   差
  比较例19     海藻酸钠   5-10秒   差
  比较例20     氯化钙   5-10秒   差
  比较例21     硬脂酸镁   5-10秒   差
  比较例22     轻质无水硅酸   5-10秒   差
  比较例23     氯化钙     苹果酸   5-10秒   差
对照 无     柠檬酸   5-10秒   好
    苹果酸   5-10秒   好
实施例15-19的细粒剂在口腔中在5-10秒内迅速溶解，防凝结剂不影响滋味，适口性好。比较例17-23中，虽然溶解性质良好，但防凝结剂影响适口性(滋味和口感)。
从适口性方面，可以了解到出芽短梗霉聚糖和糊精是用于口腔崩解细粒剂的特别优异的防凝结剂。
工业实用性
本发明能提供在贮存期间不发生凝结的双胍化合物的稳定颗粒制剂，例如盐酸二甲双胍颗粒制剂等。此外，本发明能提供容易服用，易于控制剂量，具有良好稳定性，卫生问题较少的制剂。

Claims (15)

1.一种颗粒制剂，其包含双胍化合物和防凝结剂。
2.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为二甲双胍或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为盐酸二甲双胍。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化钙、聚丙烯酸钠、轻质无水硅酸或它们的混合物。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖或糊精。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的颗粒制剂，其粒径不超过1700μm。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的颗粒制剂，其为口腔崩解剂型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的颗粒制剂，其进一步包含水溶性糖醇。
10.根据权利要求9所述的颗粒制剂，其中所述水溶性糖醇为赤藓糖醇。
11.根据权利要求10所述的颗粒制剂，其中所述赤藓糖醇的含量为总量的10～90重量％。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的颗粒制剂，其进一步包含有机酸。
13.根据权利要求12所述的颗粒制剂，其中所述有机酸为柠檬酸或苹果酸。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的颗粒制剂，其进一步包含高强度甜味剂。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的颗粒制剂，其中所述双胍化合物的含量为总量的10～90重量％，防凝结剂的含量为总量的0.1～10重量％。
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