CN101909608B - 基于糖原和藻酸盐的结合物的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控制释放药物制剂及其制备方法，所述控制释放药物制剂包括分散在基质中的至少一种活性成分，其中所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。本发明还涉及缓释赋形剂、及其制备方法、及其用于制备缓释药物制剂的用途，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。

Description

基于糖原和藻酸盐的结合物的缓释制剂
发明领域
本发明涉及控制释放的药物制剂及其制备方法。
特别地，本发明涉及包括分散在基质中的至少一种活性成分的控制释放药物制剂及其制备方法，其中所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
更特别地，本发明还涉及缓释赋形剂及其制备方法，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
现有技术
除活性成分之外，用于药物给药的药物组合物包括被称为赋形剂的辅助物质。
赋形剂在药物制剂的生产、保存和使用中起到多种重要的作用。
取决于它们的作用，赋形剂被分类为填料赋形剂、生产赋形剂、防腐剂赋形剂、呈递赋形剂(presentation excipients)和释放赋形剂。
具有作为填料的作用的赋形剂包括：稀释剂，其用于提高药物制剂的体积；吸收剂，其用于吸附和保持湿度；和吸附剂，其用于吸附气体、毒素和细菌。
具有生产赋形剂作用的赋形剂是：用于制备片剂的润滑剂，其防止粉末粘附于压片机的模口和冲头；粘结剂，其赋予药物形式以结构紧凑性；助流剂，其改善粉末运转的能力；以及增塑剂和粘度调节剂。
具有防腐剂作用的赋形剂可用于确保药物制剂在化学、物理、微生物学、毒理学、和治疗学性质方面的稳定性。这些赋形剂包括：预防微生物的生长的抗生素，减少活性成分氧化降解的抗氧化剂，和络合金属的螯合剂，所述金属能够催化使活性成分降解的反应。
具有呈递作用的赋形剂用于使药物形式对于患者来说更宜人，包括调味剂、甜味剂和着色剂。
具有释放活性成分的作用的赋形剂包括：解聚剂，其在接触生物流体时促进药物形式的崩解；和聚合物，其用作包衣物质或用作基质，用以实现随时间变化的活性成分释放。
主要用于修饰或控制活性成分的释放的聚合物是例如聚酯、卡波姆、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、聚氧乙烯和交联的聚糖。
化学修饰的植物来源的聚糖，诸如例如淀粉或其组分(直链淀粉和支链淀粉)由于它们的无毒和生物可降解性质在近年来获得巨大的成功。
美国专利5,456,921描述了缓释药物形式，包括活性成分与交联聚合物的混合物，所述交联聚合物得自直链淀粉，已经用表氯醇或2，3-二溴丙醇进行了交联。
专利申请WO 98/35992描述了以具有高直链淀粉含量的淀粉为基础的缓释赋形剂的制备方法，包括胶凝步骤、交联步骤、脱盐步骤、热处理步骤、和最后的干燥缓释赋形剂的步骤。
美国专利6,607,748描述了与上述类似的方法，其中交联步骤在胶凝步骤之前进行，且描述了如何以该种方式使用更小量的试剂以及得到具有更好缓释性质的材料。
用于制备缓释口服制剂的赋形剂的另一个实例是海藻酸衍生物，特别是它们的碱金属盐。海藻酸是一种共聚物，包括借助于1-4糖苷键连接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡糖醛酸。海藻酸钠提取自各种类型的藻类，且链中的单个单糖残基数目和它们的顺序取决于原始藻类的性质。
专利GB 1,355,985和US 3,640,741描述了用于制备缓释药物制剂的海藻酸钠和钙盐的混合物的制备方法。
美国专利4,842,866描述了固体缓释药物制剂，包括活性成分以及海藻酸钠和海藻酸钠与海藻酸钙的混合物。
专利申请WO 97/22335描述了与上述相似的制剂，还包括有机羧酸来帮助碱性活性成分的溶出。
专利申请US 2002/0103181描述了控制释放片剂，包括作为活性成分的β内酰胺抗生素以及海藻酸钠与黄原胶的混合物，取决于稀释剂的量，所述控制释放片剂提供更慢或更快的活性成分释放。
I1 Farmaco 59，2004，999-1004描述了胺非林(theophilline)从包括不同比例的海藻酸钠和氯化钙或氯化铝的制剂中的释放进程。
糖原是动物来源的聚糖，主要包括通过α-1-4糖苷键结合的D-葡萄糖的分子，带有通过α-1-6糖苷键形成的每5-10个葡萄糖单位的支链。糖原的支链数目和程度根据得到该糖原的动物种类而变化。天然的糖原的分子量为106-107道尔顿的量级。性质上，糖原总是结合于蛋白质(糖原蛋白)，是一种与糖原合成的细胞过程有关的酶。商用糖原的质量取决于蛋白质残基(根据氮的量来测量，表示为ppm)以及还原糖的存在量大小。专利EP 654,048描述了具有低氮含量和还原糖含量的高质量糖原。
糖原在化妆品产业中用作润肤剂(如JP-A-87-178505中所述)和水合剂(如JP-A-88-290809中所述)，在食品工业中用作添加剂，以及在眼用溶液中用作湿润剂和润滑剂(如专利WO 99/47120中所述)。
申请人注意到，现有技术中已知的缓释制剂具有许多缺点。
第一个缺点在于包括海藻酸钠和钙盐的混合物的组合物的稳定性和可再现性差，可能是由于高的藻酸盐与钙离子的反应性。
第二个缺点在于相对短的释放特性，这使得不可能制备单个的日剂量药物制剂(也就是，用于每天给药一次)乃至多日剂量(即用于每二天、三天或更多天给药一次)。
第三个缺点在于如下的事实，释放特性经常与理想的零级动力学特征(即，以恒定速率释放)不同：释放速率最初非常高，然后降低；或者释放速率最初非常低，然后升高；或者速率是变化的和不可预见的。
定义
对于说明书和权利要求的目的，术语“结合物”意在表示多组分的混合物，其中分别地或以任何组合形式形成了离子性质、静电性质、亲水性、亲脂性、极性、或共价性质的结合。
发明内容
令人惊讶的是，申请人发现，至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物使得有可能生产克服了上述缺点的、包括活性成分以及作为释放赋形剂的所述结合物的缓释药物制剂，所述结合物是通过形成水凝胶并随后将其干燥得到的。
因此，本发明涉及包括分散在基质中的至少一种活性成分的药物制剂，所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
申请人发现，本发明的药物制剂是随时间稳定的并且可容易地再现，且不具有结合有海藻酸钙的制剂的典型缺点。
申请人还观察到，本发明的药物制剂能够以基本上零级的释放动力学释放活性成分，即所述释放是随时间恒定的。
此外，申请人观察到，活性成分的释放在十二小时或更久的时间段内进行，如此使得可能进行单次的日剂量给药或数天一次的给药(取决于活性成分的生物利用度)。
在另一个方面中，本发明还涉及用于制备药物制剂的缓释赋形剂，包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
在另一个方面中，本发明涉及包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物的缓释赋形剂的生产方法，所述生产方法包括以下步骤：
(a)将所述至少一种糖原和所述至少一种藻酸盐溶解在亲水性介质中，
(b)添加可溶解于所述亲水性介质中的碱土金属盐，
(c)搅拌所述亲水性介质和使其静置，直到亲水性介质随着水凝胶的形成而胶化，和
(d)将所述水凝胶脱水。
申请人观察到，本发明的生产方法是经济学有利的，容易地适合于工业应用，具有高的可再现性，且生产的缓释赋形剂使得有可能制造具有改善的缓释性质的药物形式。
附图简述
图1示出了在实施例2中的片剂1、2和4-6的释放特征。
图2示出了在实施例3中的片剂7-10的释放特征。
图3示出了在实施例4中的片剂11和12的释放特征。
图4示出了在实施例5中的片剂14-21的释放特征。
图5示出了在实施例6中的片剂22-25的释放特征。
图6示出了在实施例7中的片剂26和27的释放特征。
发明详述
因此，本发明涉及药物制剂，所述药物制剂包括分散在基质中的至少一种活性成分，所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
除此之外，本发明还涉及用于制备药物制剂的缓释赋形剂，其包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
用于本发明的糖原得自天然的糖原，其可以提取自动物或真菌。软体动物，特别是贝类(贻贝(紫贻贝)和Mytilus gallusprovincialis)是特别有用的糖原来源，因为它们可以低成本大量得到，且包含合理量的糖原(平均为2.5重量％-3.9重量％)。糖原的其它天然来源包括其它双壳类软体动物，诸如蛤、蚝、一些种类的腹足动物或海螺诸如笠贝类(大西洋舟螺(Crepidula fornicata)、指甲履螺(slipper limpet))、以及富含糖原的脊椎动物动物器官诸如肝脏和肌肉。
用于本发明的糖原可以是直接得自提取过程的形式，或者可以在随后的纯化过程中经过处理。如前所述，商用糖原的质量取决于蛋白质残基(根据氮的量来测量，表示为ppm)以及还原糖的存在量大小。
对于本发明的目的，优选使用具有低还原糖和氮含量的糖原。用于本发明的商用产品的实例优选是由Sigma-Aldrich生产和销售的糖原。
优选地，用于本发明的糖原包括根据F.D.Snell and Snell，″Colorimetric methods of analysis″，New York，1954，vol.III，p.204的方法测量的低于1重量％、更优选低于0.25重量％的还原糖。
优选地，用于本发明的糖原包括通过凯氏法测量的低于3,000ppm的氮，更优选低于1,000、甚至更优选低于100ppm的氮。
优选地，用于本发明的糖原是PolglumytTM糖原，是由A.C.R.A.F.S.p.A.，Rome，Italy生产和销售的脱蛋白糖原的商品名，以及使用专利EP 654048B1中所述的纯化方法得到的。
用于本发明的藻酸盐是通过从海藻提取得到的。
最常使用的海藻属于Ascophyllum、Durvillaea、Ecklonia、海带属、Lessonia、巨藻属和马尾藻属。
藻类类型的选择以其与藻酸盐含量及其胶化能力有关的经济利益为基础。优选的藻类是包含更大含量的、容易提取的、具有更好胶化性质的藻酸盐的那些。
如下提取藻酸盐：将切碎的藻类分散在热的碱性溶液(通常是碳酸钠)中。存在于藻类中的藻酸盐在二小时内以海藻酸钠形式溶解，且溶液变为浆料，所述浆料还包含藻类的不溶解部分(主要是纤维素)。在进行稀释以降低粘度之后，将浆料使用硅藻土预过滤，然后在压滤机中过滤。然后将得到的溶液酸化以释放海藻酸，干燥，然后将海藻酸再次溶解于碳酸钠溶液中，并再次干燥，这样形成了海藻酸钠。
主要用于实施本发明的藻酸盐是海藻酸钠，但是可以使用任何其它类型的藻酸盐，条件是它可溶解于含水介质，诸如例如藻酸钾或藻酸铵。
如前所述，海藻酸是一种共聚物，包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡糖醛酸单位。因此，海藻酸钠包括β-D-甘露糖醛酸钠和α-L-葡糖醛酸钠单位。优选用于本发明的海藻酸钠具有10,000-600,000道尔顿的分子量。用于本发明的海藻酸钠可以通过其1重量％水溶液的粘度来表征。所述粘度可以在50-1500cPs的范围内变化，可以在所述范围内加以区分，在50-200cPs范围内是低粘度藻酸盐，在200-500cPs范围内是中粘度藻酸盐，500-1500cPs范围内是高粘度藻酸盐。
对于本发明的目的，优选低/中粘度的藻酸盐。优选用于本发明的商用藻酸盐的实例是
Figure BPA00001168093900072
Figure BPA00001168093900073
Figure BPA00001168093900075
(由ISP Pharmaceuticals销售)、
Figure BPA00001168093900076
(由FMC Bio聚合物销售)、A2158和A2033(由Sigma-Aldrich销售)。
在制备本发明的结合物时，糖原和藻酸盐(以海藻酸钠计算)之间的重量比优选为90∶10到10∶90，更优选为90∶10到30∶70，甚至更优选为85∶15到50∶50。
用于本发明的碱土金属盐选自镁、钙、锶和钡的水溶性盐。对于盐的选择没有特别地限制。有用的实例是卤化物、硫酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐等。碱土金属盐的具体实例是氯化镁、氯化钙、氯化锶、氯化钡、溴化镁、溴化钙、溴化钡、溴化锶、碘化钡、碘化钙、碘化锶、硫酸镁、碳酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢钡、或磷酸二氢钙。优选用于本发明的盐是氯化钙、溴化钙、氯化钡、溴化钡、氯化锶、和溴化锶。
在本发明的结合物中使用的碱土金属盐的量相对于每克糖原/藻酸盐混合物优选为0.050到5.000毫摩尔，更优选为0.100到2.000毫摩尔，甚至更优选为0.100到1.000毫摩尔。
用于本发明的活性成分选自可以经口给药的活性成分。本发明对于需要在超过12小时、优选等于或大于24小时时间段内给药的活性成分特别有用。
有用的活性成分的实例选自镇痛药、清热药、抗生素、抗组胺药、抗焦虑药、抗炎药、抗酸药、血管扩张药、血管收缩药、兴奋药、解充血药、抗凝血药、抗心律失常药、降血糖药(hypoglycaemic agents)、利尿药、抗抑郁药、止喘药、止吐药、和抗高血压和解痉药。
优选用于本发明的活性成分的具体实例是布洛芬、对乙酰氨基酚、普卢利沙星、二盐酸左西替利嗪、劳拉西泮、萘普生、盐酸雷尼替丁、异山梨醇、硝酸萘唑啉、吡拉西坦(pyracetam)、盐酸噻氯匹定、盐酸普罗帕酮(propaphenone hydrochloride)、格列美脲、呋塞米、盐酸曲唑酮、氟尼缩松和茶苯海明(dimehydrinate)。
用于生产本发明的药物形式的活性成分的量相对于药物形式的总重量优选为5重量％到60重量％，更优选为10重量％到50重量％，甚至更优选为20重量％到40重量％。
除了本发明的缓释赋形剂之外，本发明的药物形式还可以包含其它药学可接受的赋形剂。术语药学可接受的赋形剂是指，包含性的而不带有任何特定的限制性，适合于制备必须对生物给药的药物组合物的任何材料。
这种材料，如本领域中已知的，是例如抗粘着剂、粘结剂、崩解剂、填料、稀释剂、调味剂、着色剂、流化剂(fluidiser)、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和甜味剂。
有用的药学可接受的赋形剂的实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠盐、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂；蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，诸如聚丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂水胶体；等等。
根据本发明的药物形式可以是可用于控制活性成分口服给药的任何组合物，诸如例如，悬浮液、乳剂、粉末、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、锭剂和药丸。
优选本发明的药物形式包括肠溶包衣，所述肠溶包衣耐受胃的环境并促进活性成分在肠道中开始释放。
根据另一个方面，本发明涉及生产缓释赋形剂的方法，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述至少一种糖原和所述至少一种藻酸盐溶解在亲水性介质中，
(b)添加可溶解于所述亲水性介质中的碱土金属盐，
(c)搅拌所述亲水性介质和使其静置，直到亲水性介质随着水凝胶的形成而胶化，和
(d)将所述水凝胶脱水。
被加入到水凝胶制备物中的糖原和藻酸盐(以海藻酸钠)的总量相对于用于溶解它们的亲水性介质的体积优选为1重量％到20重量％，优选所述亲水性介质包括蒸馏水。更优选所述量为1％-15％(w/v)，更优选为1％-10％(w/v)。
优选的亲水性介质是蒸馏水、去矿质水或去离子水，优选是经过消毒的，例如通过暴露于紫外线进行消毒。
溶解优选在搅拌下进行，借助于机械搅拌器或磁力搅拌器，这取决于生产过程的规模。
溶解步骤(a)方便地在室温下进行。亲水性介质(优选纯化水或蒸馏水)的温度可以高于室温，以便进一步有利于溶解速度。优选所述温度在任何情况中都低于50℃。
添加碱土金属盐的步骤(b)包括添加固相的盐，或优选添加盐的水溶液。所添加的碱土金属盐在溶液中的浓度优选为0.01N-1N，优选0.05-0.5N。被添加到在步骤(a)中得到的糖原和藻酸盐溶液中的碱土金属盐的量相对于每克糖原/藻酸盐混合物优选为0.050-5.000毫摩尔，更优选为0.100-2.000毫摩尔，甚至更优选为0.100-1.000毫摩尔。
碱土金属盐在搅拌下添加。在添加之后，在步骤(c)中保持搅拌一段时间。所述搅拌时间可以变化，但是优选为10-120分钟，或优选30-60分钟。在搅拌之后，以一段静止时间结束步骤(c)，优选静止时间为6-24小时，更优选为8-16小时。在这个步骤过程中，碱土金属离子(优选选自钙、钡和锶)促进糖原、藻酸盐和金属离子之间的结合物的产生，分别地或以任何组合形式形成不同类型的结合(所述结合可以是共价结合、离子结合、静电结合、亲水性结合、亲脂性结合或极性的结合)，以及促进溶胶-凝胶转变，形成水凝胶。
在本发明的方法的随后步骤(d)中，通过常规的干燥和脱水技术除去在步骤(c)结束时得到的水凝胶中所存在的水，直到获得无水的粉末，所述粉末包括本发明的缓释赋形剂，在优选方面中，所述缓释赋形剂包括糖原和藻酸盐与钙、钡或锶的盐的结合物。
本发明还包括生产药物形式的方法，所述药物形式包括分散在基质中的至少一种活性成分，所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物，如前所述。
因此，本发明包括生产药物形式的方法，所述药物形式包括分散在基质中的至少一种活性成分，所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述方法包括以下步骤：
A.制备至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物，
B.将所述活性成分与所述结合物混合，
C.任选地，添加至少一种另外的药理学可接受的赋形剂，和
D.生产药物形式，所述药物形式选自悬浮液、乳剂、粉末、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、锭剂和药丸。
制备结合物的步骤(A)优选如上所述进行。混合活性成分的步骤(B)优选在形成结合物之后进行，直到得到均匀的分散体。
然而，混合活性成分的步骤(B)也可以在制备结合物的步骤(A)过程中进行。在这种情况中，活性成分可以在生产至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物的过程中的前述步骤(a)、(b)、和(c)中的任一步骤之前、过程中或之后添加。
特别地，活性成分可以在第一步骤(a)过程中添加，在添加糖原和藻酸盐之前添加、与糖原和藻酸盐一起添加或在糖原和藻酸盐之后添加；在步骤(b)过程中添加，在添加碱土金属盐之前添加、与碱土金属盐一起添加或在碱土金属盐之后添加；或在步骤(c)过程中添加，在搅拌过程中、搅拌之后、在形成水凝胶之前或之后添加。优选地，活性成分可以在步骤(a)中添加。
在可选步骤(C)过程中添加至少一种另外的药理学可接受的赋形剂。如前所述，这些材料是本领域中已知的，且包括例如抗粘着剂、粘结剂、崩解剂、填料、稀释剂、调味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和甜味剂。
使用用于获得悬浮液、乳剂、粉末、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、锭剂和药丸的常规技术，在步骤(D)中生产最终的药物形式，所述技术可以包括造粒、溶解、干燥、混合、研磨、过筛、灭菌、压缩等步骤。优选地，本发明的药物形式经过用一层耐受胃的环境的肠溶包衣进行包衣的最终处理。
以下实施例用以举例说明本发明，然而并不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1
操作的描述
用于制备片剂的操作描述如下。
操作A(比较例)
在剧烈机械搅拌下在500ml烧杯中制备如下表1-4中所示比例(W/V百分数)的如下表1-4中所示的聚合物成分在蒸馏水中的溶液。
将如此得到的溶液干燥并进行研磨。将如此得到的粉末与活性成分以如下表1-4中所示的比例混合，并在研钵中用蒸馏水造粒。
将如此得到的颗粒在烘干炉中在真空下在大约50-60℃干燥过夜，在研钵中研磨并过筛得到期望的粒径(0.125mm)。
然后获得250mg的等分样品，并使用液压机以2.5吨/cm2的压力持续3分钟转化为片剂。
操作B(比较例)
将如下表1-4中所示比例的聚合物成分与如下表1-4中所示比例的活性成分混合，然后在研钵中用蒸馏水造粒。
将如此得到的颗粒在烘干炉中在真空下在大约50-60℃干燥过夜，在研钵中研磨并过筛得到期望的粒径(0.125mm)。
然后取得250mg的等分样品，并使用液压机以2.5吨/cm2的压力持续3分钟转化为片剂。
操作C(本发明)
在剧烈机械搅拌下在500ml烧杯中制备如下表1-4中所示比例(W/V百分数)的如下表1-4中所示的聚合物成分在蒸馏水中的溶液。
以如下表1-4中所示量添加0.1N的CaCl2(或BaCl2或SrCl2，除非另外说明)水溶液，搅拌大约1小时，然后使其静置过夜，形成水凝胶。
将得到的水凝胶干燥，研磨，与如下表1-4中所示比例的活性成分均匀混合，然后在研钵中用蒸馏水造粒。
将如此得到的颗粒在烘干炉中在真空下在大约50-60℃干燥过夜，在研钵中研磨并过筛得到期望的粒径(0.125mm)。
然后取得250mg的等分样品，并使用液压机以2.5吨/cm2的压力持续3分钟转化为片剂。
操作D(比较例)
将所示比值的聚合物成分与如下表1-4中所示比例的活性成分混合。
然后取得250mg的等分样品，并使用液压机以2.5吨/cm2的压力持续3分钟转化为片剂。
实施例2
制备片剂1-6
使用表1中所示的操作制备包含表1中的各成分的片剂1-6的系列。使用的活性成分是盐酸曲唑酮。
表1
  1(C)   2(C)   3(C)   4(C)   5(C)   6(I)
  聚合物   Polglumyt   Polglymyt   藻酸盐   藻酸盐   Polglumyt/藻酸盐   Polglumyt/藻酸盐
  比例   100   100   100   100   90/10   90/10
  操作   A   B   B   C   B   C
  0.1N CaCl2溶液(ml/100ml)   -   -   -   15   -   10
  溶液中的聚合物％(W/V)   2   -   -   2   -   8
  ％活性成分(W/W)   23   23   23   23   23   23
(c)：比较例(I)：本发明
Polglumyt：根据EP 654,048中所述的操作制备的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的还原糖。
藻酸盐：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约250cPs。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2158。
使片剂1、2、4、5和6经历在磷酸盐缓冲液(USP XXIII)中的溶出试验，持续24小时的时间，在第一小时保持pH值为6.4，在其余的23小时保持pH值为7.4。制备3中的颗粒被证明是难以加工的，不能制备为相应的片剂。
结果如以下表R1中以及在图1中所举例说明的。
表R1
Figure BPA00001168093900131
Figure BPA00001168093900141
(c)：比较例(I)：本发明
表R1中的数据清楚地表明，包括单独的糖原或藻酸盐的片剂1、2和4没有显示出缓释性质，而与使用的操作类型无关。类似地，使用操作B得到的包括糖原和藻酸盐混合物的片剂5显示没有缓释性质。相反地，根据本发明的包括结合物糖原-氯化钙-藻酸盐的片剂6显示出优异的缓释性质，在大约14小时的时间段具有近似零级的动力学。
实施例3
制备片剂7-10
使用表2中所示的操作制备包含表2中的各成分的片剂7-10的系列。使用的活性成分是盐酸曲唑酮。
表2
  7(C)   8(C)   9(I)   10(C)
  聚合物   Polglumyt/藻酸盐   Polglymyt/藻酸盐   Polglumyt/藻酸盐   Polglumyt/藻酸盐
  比例   80/20   80/20   80/20   80/20
  操作   A   B   C   D
  0.1N CaCl2溶液(ml/100ml)   -   -   6   -
  溶液中的聚合物％(W/V)   2   -   2   -
  ％活性成分(W/W)   23   23   23   23
(c)：比较例  (I)：本发明
Polglumyt：根据EP 654,048中所述的操作制备的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的还原糖。
藻酸盐：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约250cPs。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2158。
使片剂7-10经历在磷酸盐缓冲液(USP XXIII)中的溶出试验，持续24小时的时间，在第一小时保持pH值为6.4，在其余的23小时保持pH值为7.4。
结果如以下表R2中以及在图2中所举例说明的。
表R2
Figure BPA00001168093900151
(c)：比较例  (I)：本发明
表R2中的数据清楚地表明，根据操作A制备的包括糖原和藻酸盐混合物的片剂7没有显示出良好的释放动力学，且基质倾向于不将其中存在的所有药物释放出来。除此之外，分别根据操作B和D制备的包括糖原和藻酸盐混合物的片剂8和10显示没有缓释性质。相反地，根据本发明的包括结合物糖原-氯化钙-藻酸盐的片剂9显示出缓释性质，在大约11小时的时间段具有近似零级的动力学。
实施例4
制备片剂11-13
根据操作C制备包含表3中的各成分的片剂11-13的系列。使用的活性成分是盐酸曲唑酮。
表3
  11(I)   12(C)   13(C)
  聚合物   Polglumyt/藻酸盐   支链淀粉/藻酸盐   淀粉/藻酸盐
  比例   80/20   80/20   80/20
  0.1N CaCl2溶液(ml/100ml)   6   6   6
  溶液中的聚合物％(W/V)   2   2   2
  ％活性成分(W/W)   23   23   23
(c)：比较例  (I)：本发明
Polglumyt：根据EP 654,048中所述的操作制备的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的还原糖。
藻酸盐：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约250cPs。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2158。
支链淀粉：玉米支链淀粉，生产商Fluka。生产商的代码为10120。
淀粉：小麦淀粉(经过纯化的)。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA S-2760。
使片剂11-13经历在磷酸盐缓冲液(USP XXIII)中的溶出试验，持续24小时的时间，在第一小时保持pH值为6.4，在其余的23小时保持pH值为7.4。
结果如以下表R3中以及在图3中所举例说明的。
表R3
Figure BPA00001168093900171
(c)：比较例  (I)：本发明
表R3中的数据清楚地证明，即使是根据操作C制备的，包括支链淀粉/淀粉与藻酸盐的混合物的片剂12和13表现出没有缓释性质。相反地，根据本发明的包括结合物糖原-氯化钙-藻酸盐的片剂11再次显示出缓释性质，在大约9小时的时间段具有实质上零级的动力学。
实施例5
制备片剂14-21
根据操作C制备包含表4中的各成分的片剂14-20的系列。使用的活性成分是盐酸曲唑酮。
表4
 14(I)  15(I)  16(I)  17(I)  18(I)  19(I)  20(I)  21(I)
  聚合物  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐  Polglumyt/藻酸盐
  比例  70/30  70/30  60/40  80/20  60/40  50/50  80/20  80/20
  0.1NCaCl2溶液(ml/100ml)  7  9  12  12  12  15  6(BaCl2)  6(SrCl2)
  溶液中的聚合％(W/V)  2  2  2  8  2  2  2  2
  ％活性成分(W/W)  23  23  23  40  40  23  23  23
(I)：本发明
Polglumyt：根据EP 654,048中所述的操作制备的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的还原糖。
藻酸盐：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约250cPs。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2158。
藻酸盐M：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约3500cps。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2033。
使片剂14-21经历在磷酸盐缓冲液(USP XXIII)中的溶出试验，持续24小时的时间，在第一小时保持pH值为6.4，在其余的23小时保持pH值为7.4。
结果如以下表R4中以及在图4中所举例说明的。
表R4
Figure BPA00001168093900181
(c)：比较例  (I)：本发明
表R4中的数据清楚地证明，包括本发明的糖原-盐-藻酸盐结合物的本发明的片剂14-21同样具有缓释性质，在片剂17的情况中在相当于21小时的时间段中具有近似零级的动力学。
证明了本发明的缓释赋形剂的各组分之间和/或本发明的片剂的各组分之间的定性和定量比值的变化并不是关键的。相反地，包括本发明的糖原-盐-藻酸盐结合物的片剂在糖原/藻酸盐比例不同于80/20(例如，片剂18和19)或使用不同盐(片剂20)、或活性成分的量大于23％(例如片剂17和18)时表现出与在前述实施例中评价的片剂相同或优于前述实施例的片剂的缓释性质。
实施例6
制备片剂22-25
使用表5中所示的操作和活性成分制备包含表5的成分的片剂22-25的系列。
表5
  22(C)   23(C)   24(I)   25(I)
  聚合物   Polglumyt   Polglymyt/藻酸盐   Polyglumyt/藻酸盐   Polglumyt/藻酸盐
  比例   100   80/20   80/20   80/20
  操作   B   B   C   C
  0.1N CaCl2溶液(ml/100ml)   -   -   12   12
  溶液中的聚合物％(W/V)   -   -   8   8
  ％活性成分(W/W)   23PCTML   23PCTML   23PCTML   23NPSSN
(c)：比较例  (I)：本发明
Polglumyt：根据EP 654,048中所述的操作制备的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的还原糖。
藻酸盐：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约250cPs。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2158。
PCTML：对乙酰氨基酚
NPSSN：萘普生钠
使片剂22-25经历在磷酸盐缓冲液(USP XXIII)中的溶出试验，持续24小时的时间，在第一小时保持pH值为6.4，在其余的23小时保持pH值为7.4。
结果如以下表R5中以及在图5中所举例说明的。
表R5
Figure BPA00001168093900201
(c)：比较例  (I)：本发明
表R5中的数据清楚地表明，包括本发明的糖原-盐-藻酸盐结合物的本发明的片剂24和25再次显示出缓释性质，在7-8小时的时间段中表现出近似零级的动力学，即使在药物具有非常高的固有释放速率(诸如对乙酰氨基酚和萘普生钠)的情况中仍是这样。
实施例7
制备片剂26-27
根据操作C制备包含表6中的各成分的片剂26-27的系列。使用的活性成分是盐酸曲唑酮。
表6
  26(I)   27(I)
  聚合物   糖原0/藻酸盐   糖原B/藻酸盐
  比例   80/20   80/20
  0.1N CaCl2溶液(ml/100ml)   6   8
  溶液中的聚合物％(W/V)   2   2
  ％活性成分(W/W)   23   23
(I)：本发明
糖原O：从蚝提取的糖原。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA G8751，包括2600ppm的氮和1027ppm(大约0.1重量％)的还原糖。
糖原B：从牛肝脏提取的糖原。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA G0885，包括626ppm的氮和9373ppm(大约0.9重量％)的还原糖。
藻酸盐：得自褐藻的藻酸钠，2％溶液的在25℃的粘度为大约250cPs。生产商Sigma-Aldrich。生产商的代码为SIGMA A2158。
使片剂26和27经历在磷酸盐缓冲液(USP XXIII)中的溶出试验，持续24小时的时间，在第一小时保持pH值为6.4，在其余的23小时保持pH值为7.4。
结果如以下表R6中以及在图6中所举例说明的。
表R6
Figure BPA00001168093900211
(c)：比较例  (I)：本发明
实施例8
工业制备
根据上述操作C制备260g的本发明的糖原-氯化钙-藻酸盐结合物，使用8％的聚合物量以80∶20的糖原/藻酸盐比例和12ml的0.1NCaCl2溶液与173g的盐酸曲唑酮一起添加到Glatt GCPG1造粒机中，在其中将混合物用水造粒并干燥，以便将含水量降低到低于5重量％。造粒和干燥条件如以下表6中所示。
表6
将如此得到的颗粒排出到搅拌鼓中。为颗粒添加2.1g的
Figure BPA00001168093900222
(一种基于胶态二氧化硅的助流剂，由Degussa AgilentGmbH，Frankfurt，Germany生产)，混合大约2分钟，然后将得到的混合物过筛通过30目筛，然后混合另外的5分钟。为得到的混合物加入6.4g的
Figure BPA00001168093900223
(一种基于硬脂酰醇富马酸钠的润滑剂，由JRSPharma GmbH，Rosemberg，Germany生产)，然后混合另外的5分钟。将如此获得的混合物在具有六个台和自流式供料的AMBS型旋转压片机(rotary tabletter)中压片。

Claims (31)

1.包括分散在基质中的至少一种活性成分的药物制剂，所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物，其中糖原与以藻酸钠计算的藻酸盐之间的重量比为90∶10到10∶90，所述结合物包括的所述碱土金属盐的量相对于每克的糖原/藻酸盐混合物为0.050-5.000毫摩尔。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述糖原包括低于1重量％的还原糖。
3.权利要求2的药物制剂，其中所述糖原包括低于0.25重量％的还原糖。
4.权利要求1的药物制剂，其中所述糖原包括低于3,000ppm的氮。
5.权利要求4的药物制剂，其中所述糖原包括低于1,000ppm的氮。
6.权利要求4的药物制剂，其中所述糖原包括低于100ppm的氮。
7.权利要求1中的药物制剂，其中所述藻酸盐的1重量％水溶液具有50-1500 cPs范围内的粘度。
8.权利要求7的药物制剂，其中所述藻酸盐的所述1重量％水溶液具有50-500 cPs范围内的粘度。
9.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中糖原与以藻酸钠计算的藻酸盐之间的重量比为90∶10到30∶70。
10.权利要求1-8中任一项的药物制剂，包括的所述结合物的量相对于所述药物制剂的总重量为95重量％-50重量％。
11.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述碱土金属盐选自镁、钙、锶和钡的水溶性盐。
12.权利要求11的药物制剂，其中所述碱土金属盐选自氯化镁、氯化钙、氯化锶、氯化钡、溴化镁、溴化钙、溴化钡、溴化锶、碘化钡、碘化钙、碘化锶、硫酸镁、碳酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢镁、碳酸氢钡、或磷酸二氢钙。
13.权利要求11的药物制剂，其中所述碱土金属盐选自氯化钙、溴化钙、氯化钡、溴化钡、氯化锶和溴化锶。
14.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述结合物包括的所述碱土金属盐的量相对于每克的糖原/藻酸盐混合物为0.100-2.000毫摩尔。
15.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述结合物包括的所述碱土金属盐的量相对于每克的糖原/藻酸盐混合物为0.100-1.000毫摩尔。
16.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述活性成分选自镇痛药、清热药、抗生素、抗组胺药、抗焦虑药、抗炎药、抗酸药、血管扩张药、血管收缩药、兴奋药、解充血药、抗凝血药、抗心律失常药、降血糖药、利尿药、抗抑郁药、止喘药、止吐药、和抗高血压和解痉药。
17.权利要求16的药物制剂，其中所述活性成分选自布洛芬、对乙酰氨基酚、普卢利沙星、二盐酸左西替利嗪、劳拉西泮、萘普生、盐酸雷尼替丁、异山梨醇、硝酸萘唑啉、吡拉西坦、盐酸噻氯匹定、盐酸普罗帕酮、格列美脲、呋塞米、盐酸曲唑酮、氟尼缩松和茶苯海明。
18.权利要求1-8中任一项的药物制剂，包括的所述活性成分的量相对于所述药物制剂的总重量为5重量％-50重量％。
19.权利要求1-8中任一项的药物制剂，包括至少一种选自抗粘着剂、粘结剂、崩解剂、填料、稀释剂、调味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂和吸收剂的赋形剂。
20.权利要求19的药物制剂，其中所述调味剂选自甜味剂。
21.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述药物制剂选自悬浮液、乳剂、粉末、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊和锭剂。
22.权利要求21的药物制剂，其中所述丸剂选自药丸。
23.权利要求21的药物制剂，其中所述药物形式包括肠溶包衣。
24.用于制备缓释药物制剂的赋形剂的方法，所述赋形剂如权利要求1-8中任一项定义的包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物。
25.生产缓释赋形剂的方法，所述缓释赋形剂包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述至少一种糖原和所述至少一种藻酸盐溶解在亲水性介质中，
(b)向所述亲水性介质添加可溶性的碱土金属盐，
(c)搅拌所述亲水性介质并使其静置，直到亲水性介质随着水凝胶的形成而胶化，和
(d)将所述水凝胶脱水，
其中在所述亲水性介质中溶解的所述糖原和以藻酸钠计算的藻酸盐的总量相对于所使用的亲水性介质的体积为1重量％到20重量％，糖原与以藻酸钠计算的藻酸盐之间的重量比为90∶10到10∶90，且被添加到在步骤(a)中得到的糖原和藻酸盐溶液中的所述碱土金属盐的量相对于每克的糖原/藻酸盐混合物为0.050-5.000毫摩尔。
26.权利要求25的生产方法，其中所述亲水性介质选自蒸馏水、去矿质水和去离子水。
27.权利要求25的生产方法，其中在所述亲水性介质中溶解的所述糖原和以藻酸钠计算的藻酸盐的总量为1％到15％(w/v)。
28.权利要求25-27中任一项的生产方法，其中在步骤(c)中的搅拌时间保持10-120分钟的一段时间。
29.权利要求25-27中任一项的生产方法，其中在步骤(c)中的静置时间保持6-24小时的一段时间。
30.生产药物形式的方法，所述药物形式包括分散在基质中的至少一种活性成分，所述基质包括至少一种缓释赋形剂，所述方法包括以下步骤：
A.制备权利要求25-27中任一项的至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物，
B.将所述活性成分与所述结合物混合，
C.任选地添加至少一种另外的药理学可接受的赋形剂，和
D.生产药物形式，所述药物形式选自悬浮液、乳剂、粉末、片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、锭剂和药丸。
31.如权利要求1-8中定义的包括至少一种糖原和至少一种藻酸盐与碱土金属盐的结合物的赋形剂用于制备缓释药物制剂的用途。
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