KR20100099728A - 글리코겐과 알긴산염의 회합을 기초로 한 서방형 제제 - Google Patents

글리코겐과 알긴산염의 회합을 기초로 한 서방형 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제어 방출 약학적 제제에 관한 것이다.또한 본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제 및 이를 제조하는 방법 및 서방형 약학적 제제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

글리코겐과 알긴산염의 회합을 기초로 한 서방형 제제{A slow-release formulation based on an association of glycogen and alginate}
본 발명은 제어 방출 약학적 제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제어 방출 약학적 제제에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
활성 성분 이외에, 약제들의 투여를 위한 약학적 조성물들은 부형제들로 공지된 보조 물질들을 포함한다.
부형제들은 약학적 제제들의 제조, 보관 및 사용의 과정들에서 중요한 역할을 한다.
이들의 역할에 따라, 부형제들은 충전제 부형제, 제조 부형제, 보존 부형제, 제공 부형제 및 방출 부형제로 분류된다.
충전제로서 역할을 가진 부형제들은 약학적 제제의 부피를 증가시키는데 사용되는 희석제들, 수분을 흡수하고 보유하는데 사용되는 흡수제들 및 기체, 독소 및 박테리아를 흡착하는데 사용되는 흡착제들을 포함한다.
제조 역할을 가진 부형제들은 정제화 장치의 다이들과 펀치들에 분말들이 부착하는 것을 막는 정제들의 제조에 사용된 윤활제, 분말들이 움직이는 능력을 향상시키는 약학적 형태의 활택제에 조밀함을 제공하는 접합제, 가소제 및 점성 변형제이다.
보존 역할을 가진 부형제들은 화학적, 물리적, 미생물학적, 독소학적 및 치료적 특성들의 면에서 약학적 제제의 안정성을 확보하는데 유용하다. 이런 부형제들은 미생물들의 성장을 예방하는 항생제, 활성 성분들의 산화성 분해를 감소시키는 항산화제 및 활성 성분들을 분해하는 반응들을 촉매작용 할 수 있는 금속들과 착물을 이루는 킬레이트화제를 포함한다.
제공 역할을 가진 부형제들은 제형을 환자들에게 더욱 호감이 가도록 만드는데 사용되며 향신료, 스위트너 및 착색제를 포함한다.
활성 성분의 방출에 역할을 가진 부형제들 중에서, 생물학적 유체들과 접촉하여, 제형의 분해를 촉진하는 분해제들 및 시간이 지남에 따라 변하는 활성 성분의 방출을 얻기 위한 코팅 물질들 또는 기질들로 사용된 폴리머들이 있다.
활성 성분의 방출을 조절 또는 제어하는데 주로 사용된 폴리머들은, 예를 들어, 폴리에스터, 카르보머, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 및 가교된 폴리사카라이드이다.
예를 들어, 전분 또는 이의 성분들(아밀로스 및 아밀로펙틴)과 같은 식물 기원의 화학적으로 변형된 폴리사카라이드는 이들의 비 독성과 생분해 특성들 때문에 최근에 크게 성공하였다.
미국특허 5,456,921은 활성 성분 및 에피클로로하이드린 또는 2,3-다이브로모프로판올과 가교되어진 아밀로스로부터 얻은 가교 폴리머의 혼합물을 포함하는 서방형 제형을 기술한다.
특허출원 WO 98/35992는 서방형 부형제를 젤라틴화하는 단계, 가교하는 단계, 탈염하는 단계 및 마지막으로 건조하는 단계를 포함하여, 높은 아밀로스 함량을 가진 전분을 기초로 한 서방형 부형제의 제조를 위한 방법을 기술한다.
미국특허 6,607,748은 가교 단계가 젤라틴화 단계 이전에 수행되는 상기와 유사한 방법을 기술하며 어떻게 더 소량의 시약이 그 방식으로 사용되며 더 우수한 서방형 특성들을 가진 재료를 얻어지는 지를 기술한다.
서방형 경구 제제들의 제조에 사용된 부형제들의 다른 예는 알긴산 유도체 및 특히 알칼리 금속들과 이들의 염들이다. 알긴산은 1-4 글리코시드 결합에 의해 연결된 β-D-만누론산 및 α-L-글루쿠론산을 포함하는 코폴리머이다. 알긴산 나트륨은 다양한 형태의 조류들로부터 추출되며 사슬에서 개개의 모노사카라이드 잔기들과 이들의 서열의 수는 최초 조류의 특성에 의존한다.
특허 GB 1,355,985 및 US 3,640,741은 서방형 제형의 제조를 위한 알긴산 나트륨과 칼슘염들의 혼합물들의 제조를 기술한다.
미국특허 4,842,866은 활성 성분 및 알긴산 나트륨 및 나트륨 및 알긴산 칼슘의 혼합물을 포함하는 고체 서방형 약학적 제제를 기술한다.
특허출원 WO 97/22335는 염기성 성질의 활성 성분의 용해를 지원하기 위해 유기 카복실산의 존재를 포함하는 상기와 유사한 제제를 기술한다.
특허출원 US 2002/0103181은 활성 성분으로서 베타락탐 항생제 및 알긴산 나트륨과 잔탄검의 혼합물을 포함하는 제어 방출 정제를 기술하며 희석제들의 품질에 따라 활성 성분의 더 느리거나 더 빠른 방출을 제공한다.
ll Farmaco 59, 2004, 999-1004는 다양한 비율로 알긴산 나트륨과 염화칼슘 또는 염화알루미늄을 포함하는 제제로부터 테오필린의 방출 방법을 기술한다.
글리코겐은 α-1-6 글리코시드 결합들에 의해 형성된 각각 5-10 글루코스 단위의 가지들을 가진 α-1-4 글리코시드 결합들에 의해 결합된 D-글루코스의 분자들을 주로 포함하는 동물 기원의 폴리사카라이드이다. 글리코겐의 가지의 수와 등급은 글리코겐을 얻은 동물 종들에 따라 변한다. 천연 글리코겐의 분자량은 약 106 - 107 달톤이다. 천연 상태에서, 글리코겐은 단백질, 글리코게닌, 글리코겐 합성의 세포 과정과 관련이 있는 효소에 항상 결합된다. 시판용 글리코겐의 품질은 더 많은 양 또는 더 적은 양의 단백질 잔기들(ppm으로 표현된 질소의 양으로 측정) 및 환원당들의 존재에 의존한다. 특허 EP 654,048은 낮은 질소와 환원당 함량을 가진 고 품질 글리코겐을 기술한다.
글리코겐은 화장품 산업에서 완화제(JP-A-87-178 505에 기술됨) 및 수화제(JP-A-88-290 809에 기술됨)로서, 식품 산업에서 첨가제로 및 안과 용액에서 습윤제 및 윤활제(특허 WO 99/47120에 기술됨)로서 사용된다.
본 출원인은 당업계에 공지된 서방형 제제는 많은 단점을 가진다는 것을 알았다.
첫 번째 단점은 아마도 칼슘 이온들에 대한 알긴산염의 높은 반응성에 의한, 알긴산 나트륨과 칼슘염들의 혼합물을 포함하는 조성물들의 나쁜 안정성과 재생성이다.
두 번째 단점은 1회 하루 복용 약학적 제제(즉, 하루 1회 투여용) 또는 수일 복용(즉, 2일, 3일 이상마다 1회 투여용) 약학적 제제를 제조할 수 없는 비교적 짧은 방출 프로파일을 포함한다.
세 번째 단점은 방출 프로파일이 이상적인 제로 동적 프로파일(즉, 일정한 속도로 방출)과 종종 다르며, 방출 속도는 초기에 매우 높은 후 감소하거나 초기에 매우 낮은 후 증가하거나 가변적이고 예측할 수 없다는 사실을 포함한다.
상세한 설명과 명세서를 위해서, "회합(association)"이란 용어는 성분들 중에서 이온성, 정전기, 친수성, 친유성, 극성 또는 공유성의 결합들이 개별적으로 또는 임의의 조합으로 형성되는 성분들의 혼합물을 의미한다.
놀랍게도, 본 출원인은 하이드로겔의 형성 및 이의 건조를 통해 얻은 알칼리 토금속 염들과 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염의 결합은 활성 성분 및 상기한 단점들을 극복하는 방출 부형제로서 상기 회합을 포함하는 서방형 약학적 제제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제어 방출 약학적 제제에 관한 것이다.
본 출원인은 본 발명에 따른 약학적 제제는 시간이 지나도 안정하고 쉽게 재생할 수 있고 알긴산 칼슘을 포함하는 제제들의 전형적인 단점들을 갖지 않는다는 것을 발견하였다.
본 출원인은 또한 본 발명에 따른 약학적 제제는 실질적으로 제로 등급 즉, 시간에 지나도 일정한 방출 동역학으로 활성 성분을 방출할 수 있다는 것을 관찰하였다.
또한, 본 출원인은 활성 성분의 방출은 12시간 이상의 기간 동안 일어나서, (활성 성분의 생체이용성에 따라) 1회 하루 복용 또는 수회 하루 복용 투여를 가능하게 할 수 있다는 것을 관찰하였다
다른 태양에서, 본 발명은 또한 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 약학적 제제의 제조를 위한 서방형 부형제에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하여 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 서방형 부형제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 친수성 매질에 상기 적어도 하나의 글리코겐 및 상기 적어도 하나의 알긴산염을 용해하는 단계,
(b) 상기 친수성 매질에 용해되는 알칼리 토금속 염을 첨가하는 단계,
(c) 상기 친수성 매질을 교반하여 친수성 매질이 겔화되어 하이드로겔을 형성할 때까지 방치하는 단계, 및
(d) 상기 하이드로겔을 탈수하는 단계.
본 출원인은 본 발명에 따른 제조 방법은 경제적으로 유리하며, 산업적 응용분야에 쉽게 적용할 수 있고, 높은 재생성을 가지며 개선된 서방형 특성들을 가진 제형들을 제조하게 하는 서방형 부형제를 제조하는 것을 관찰하였다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음
도 1은 실시예 2에서 정제 1, 2 및 4 내지 6에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 2는 실시예 3에서 정제 7 내지 10에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 3은 실시예 4에서 정제 11 및 12에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 4는 실시예 5에서 정제 14 내지 21에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 5는 실시예 6에서 정제 22 내지 25에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 6은 실시예 7에서 정제 26 및 27에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제어 방출 약학적 제제에 관한 것이다.
이 이외에, 본 발명은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 약학적 제제들의 제조를 위한 서방형 부형제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 글리코겐은 동물들 또는 곰팡이로부터 추출될 수 있는 천연 글리코겐으로부터 얻는다. 연체 동물, 특히 담치(진주담치(Mytilus edulis) 및 지중해담치(Mytilus gallus provincialis))는 글리코겐의 특히 유용한 원료인데 이는 이들은 저가에 다량으로 구입할 수 있고 상당량의 글리코겐(평균 2.5중량% 내지 3.9중량%)을 함유하기 때문이다. 글리코겐의 다른 천연 원료들은 조개, 굴과 같은 다른 이매패류(bivalve molluscs), 삿갓조개(크레피둘라 포르니카타, 슬리퍼 림펫(Crepidula fornicata, the slipper limpet))와 같은 복족류 동물 또는 골뱅이 일부 종들뿐만 아니라 간과 근육과 같은 글리코겐이 풍부한 척추동물들의 기관을 포함한다.
본 발명에 사용된 글리코겐은 추출 공정들로부터 얻어 사용될 수 있거나 후속 정제 공정들에서 처리될 수 있다. 상기한 대로, 시판용 글리코겐의 품질은 품질은 더 많은 양 또는 더 적은 양의 단백질 잔기들(ppm으로 표현된 질소의 양으로 측정) 및 환원당들의 존재에 의존한다.
본 발명을 위해서, 낮은 환원당들과 질소 함량을 가진 글리코겐을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 바람직하게 사용된 제품들의 예는 시그마 알드리치에 의해 제조되고 판매된 글리코겐들이다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 F.D. Snell and Snell, "Colorimetric methods of analysis", New York, 1954, vol. III, p. 204의 방법에 따라 측정된 1중량% 미만 및 더욱 바람직하게는 0.25중량% 미만의 환원당들을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 Kjeldahl 방법에 의해 측정된 3,000ppm 미만의 질소, 더욱 바람직하게는 1,000ppm 미만 및 더욱더 바람직하게는 100ppm 미만의 질소를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용된 글리코겐은 이탈리아, 로마, A.C.R.A.F. S.p.A.에 의해 제조되고 판매되고 특허 EP 654048B1에 기술된 정제 공정을 사용하여 얻은 탈단백질화된 글리코겐의 상품명, PolglumytTM 글리코겐이다.
본 발명에서 사용된 알긴산염은 해조로부터 추출하여 얻는다.
가장 빈번하게 사용된 해조는 아스코필룸(Ascophyllum), 두빌라에아(Durvillaea), 엑클로니아(Ecklonia), 라미나리아(Laminaria), 레소니아(Lessonia), 마이크로시스티스(Macrocystis) 및 사르가시움(Sargassum) 종들에 속한다.
조류 형태의 선택은 알긴산염 함량과 겔화 능력과 함께 경제적 고려를 기초로 한다. 바람직한 조류들은 쉽게 추출가능한 알긴산염의 더 많은 함량과 우수한 겔화 특성들을 가진 것들이다.
알긴산염은, 일반적으로 탄산나트륨인 뜨거운 알칼리성 용액에 절단된 조류를 분산시킴으로써 추출된다. 2시간 내에 조류에 존재하는 알긴산염은 알긴산 나트륨의 형태로 용해되며 용액은 조류의 비 용해성 부분, 주로 셀룰로오스를 함유하는 펄프가 된다. 점도를 줄이기 위해 희석한 후, 펄프는 규조토를 사용하여 미리 여과한 후 필터 프레스에서 여과한다. 결과로 얻은 용액은 알긴산을 방출하기 위해 산성화되고, 건조되고 알긴산은 탄산나트륨 용액에 다시 용해되고 다시 건조되어 알긴산 나트륨을 형성한다.
본 발명을 수행하는데 주로 사용된 알긴산염은 알긴산 나트륨이나, 수성 매질에서 용해되는 경우, 예를 들어, 알긴산 칼륨 또는 알긴산 암모늄과 같은 임의의 다른 형태의 알긴산염이 사용될 수 있다.
상기한 대로, 알긴산은 β-D-만누론산 및 α-L-글루쿠론산의 단위를 포함하는 코폴리머이다. 그 결과로서, 알긴산 나트륨은 나트륨 β-D-만누론산염 및 나트륨 α-L-글루쿠론산 단위를 포함한다. 본 발명에서 바람직하게 사용된 알긴산 나트륨은 10,000 내지 600,000 달톤의 분자량을 가진다. 본 발명에서 사용된 알긴산 나트륨은 1중량% 수용액의 점도를 특징으로 할 수 있다. 점도는 50 내지 1500cPs로 변할 수 있고, 그 사이에서 50 내지 200cPs 범위의 낮은 점도 알긴산염, 200 내지 500cPs 범위의 중간 점도 알긴산염 및 500 내지 1500cPs 범위의 높은 점도 알긴산염 사이에 식별이 이루어질 수 있다.
낮은/중간 점도 알긴산염들은 본 발명의 목적들에 바람직하다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 시판용 알긴산염들의 예는 Keltone®, Manucol®, Manugel®, Kelcosol®, Kelset®(ISP 제약회사에서 판매), Protanal®(FMC 바이오폴리머에서 판매), Sigma® A2158 및 A2033(시그마 알드리치에서 판매)이다.
본 발명에 따른 회합의 제조에서, 글리코겐과 알긴산염(알긴산 나트륨으로 계산) 사이의 중량비는 바람직하게는 90:10 내지 10:90, 더욱 바람직하게는 90:10 내지 30:70 및 더욱더 바람직하게는 85:15 내지 50:50이다.
본 발명에서 사용된 알칼리 토금속 염들은 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨의 수용성 염들의 그룹으로부터 선택된다. 염의 선택은 특히 제한되지 않는다. 유용한 예들은 할로겐화물, 황산염, 아황산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염 등이다. 알칼리 토금속 염들의 구체적인 예들은 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화스트론튬, 염화바륨, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘, 브롬화바륨, 브롬화스트론튬, 요오드화바륨, 요오드화칼슘, 요오드화스트론튬, 황산마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산마그네슘, 중탄산바륨 또는 인산이수소칼슘이다. 본 발명에서 바람직하게 사용된 염들은 염화칼슘, 브롬화칼슘, 염화바륨, 브롬화바륨, 염화스트론튬 및 브롬화스트론튬이다.
본 발명에 따른 회합에서 사용된 알칼리 토금속 염들의 양은 글리코겐/알긴산염 혼합물의 그램당 바람직하게는 0.050 내지 5.000 밀리몰, 더욱 바람직하게는 0.100 내지 2.000 밀리몰 및 더욱더 바람직하게는 0.100 내지 1.000 밀리몰이다.
본 발명에서 사용된 활성 성분은 경구로 투여될 수 있는 활성 성분들의 그룹으로부터 선택된다. 본 발명은 12시간 이상, 바람직하게는 24시간 또는 그 이상의 시간 동안 제어된 투여를 필요로 하는 활성 성분들과 특히 유용하다.
활성 성분들의 유용한 예들은 진통제(analgesics), 해열제(antipyretics), 항생제(antibiotics), 항히스타민제(antihistamines), 항불안제(anxiolytics), 항염증제(anti-inflammatories), 제산제(antacids), 혈관확장제(vasodilators), 혈관수축제(vasoconstrictors), 흥분제(stimulants), 충혈제거제(decongestants), 항응고제(anticoagulants), 항부정맥제(antiarrhythmics), 혈당강하제(hypoglycaemic agents), 이뇨제(diuretics), 항우울제(antidepressants), 항천식제(antiasthmatics), 항구토제(anti-emetics), 항고혈압제(antihypotensive) 및 진경제(antispasmodic agents)를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 바람직하게 사용된 활성 성분들의 구체적인 예들은 이부프로펜, 파라세타몰, 프루리플록사신, 레보세티리진, 이염산, 로라제팜, 나프로센, 라니티딘, 염산, 아이소스르비드, 나파졸린 질산염, 파이라세탐, 염산 티클로피딘, 염산 프로파페논, 글리메피리드, 푸로세미드, 염산 트라조돈, 플루니솔리드 및 다이메하이드리네이트이다.
본 발명에 따른 제형의 제조에 사용된 활성 성분의 양은 제형의 총중량에 대해 바람직하게는 5중량% 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 10중량% 내지 50중량% 및 더욱더 바람직하게는 20중량% 내지 40중량%이다.
본 발명에 따른 제형은 본 발명에 따른 서방형 이외에 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제라는 용어는, 구체적인 제한 없이, 일체를 포함하여 생명체에 투여될 수 있는 약학적 조성물의 제조에 적합한 임의의 물질을 의미한다.
당업자에게 공지된 이런 물질들은, 예를 들어, 부착방지제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너이다.
약학적으로 허용가능한 부형제들의 유용한 예들은 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체, 트라가칸스 검, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 땅콩유, 목화유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터, 아가-아가 등이다.
본 발명에 따른 제형은 현탁액, 에멀젼, 분말, 정제, 과립, 펠렛, 캡슐, 마름모꼴 및 알약과 같은 활성 성분의 제어된 경구 투여에 유용한 임의의 조성물일 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따른 제형은 위 환경에 저항력이 있고 내장에서 활성 성분의 방출의 개시를 촉진하는 장 코팅을 포함한다.
다른 태양에 따라 본 발명은 다음 단계를 포함하여 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 서방형 부형제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 친수성 매질에 상기 적어도 하나의 글리코겐 및 상기 적어도 하나의 알긴산염을 용해하는 단계,
(b) 상기 친수성 매질에 용해되는 알칼리 토금속 염을 첨가하는 단계,
(c) 상기 친수성 매질을 교반하여 친수성 매질이 겔화되어 하이드로겔을 형성할 때까지 방치하는 단계, 및
(d) 상기 하이드로겔을 탈수하는 단계.
하이드로겔 제제에 첨가된 글리코겐과 알긴산염(알긴산 나트륨으로 계산)의 총량은 이들을 용해하는데 사용된 증류수를 포함하는 것이 바람직한 친수성 매질의 부피에 대해 바람직하게는 1중량% 내지 20중량%이다. 더욱 바람직하게는 양은 1% 내지 15%(w/v) 및 더욱더 바람직하게는 1% 내지 10%(w/v)이다.
바람직한 친수성 매질은 증류수, 탈염수 또는 탈이온수이고, 예를 들어, 자외선에 노출시켜 살균하는 것이 바람직하다.
용해는 제조 공정의 스케일에 따라 기계적 또는 자석 교반기에 의해 교반하여 수행하는 것이 바람직하다.
용해 단계(a)는 실온에서 수행하는 것이 편리하다. 바람직하게는 정제된 친수성 매질 또는 증류수의 온도는 용해 속도를 더 알맞게 하기 위해 실온보다 높을 수 있다. 바람직하게는 온도는 어떤 경우에도 50℃ 미만이다.
알칼리 토금속 염을 첨가하는 단계(b)는 고체상에 또는 바람직하게는 수용액에 염을 첨가하는 것을 포함한다. 첨가된 용액에서 알칼리 토금속 염의 농도는 바람직하게는 0.01N 내지 1N, 바람직하게는 0.05 내지 0.5N이다. 단계(a)에서 얻은 글리코겐과 알긴산염 용액에 첨가된 알칼리 토금속 염의 양은 글리코겐/알긴산염 혼합물의 그램당 바람직하게는 0.050 내지 5.000 밀리몰, 더욱 바람직하게는 0.100 내지 2.000 밀리몰 및 더욱더 바람직하게는 0.100 내지 1.000 밀리몰이다.
알칼리토 염은 교반하면서 첨가된다. 첨가 후, 단계(c)에서 일정 시간 동안 교반이 유지된다. 교반 시간은 변할 수 있으나, 바람직하게는 10 내지 120분 또는 바람직하게는 30 내지 60분이다. 교반 후, 단계(c)는, 바람직하게는 6 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 8 내지 16시간의 휴식 시간으로 종료된다. 이 단계 동안, 바람직하게는 칼슘, 바륨 및 스트론튬으로부터 선택된 알칼리 토금속 이온들은 개별적으로 또는 임의의 조합으로 다양한 종류(공유성, 이온성, 전정기, 친수성, 친유성 또는 극성일 수 있음)의 결합에 의한 글리코겐, 알긴산염 및 금속 이온들 자신들 사이에 회합 및 하이드로겔의 형성에 의한 솔-겔 전이의 형성을 촉진한다.
본 발명에 따른 방법의 후속 단계(d)에서 단계(c)의 종료시에 얻은 하이드로겔에 존재하는 물은 본 발명에 따른 서방형 부형제를 포함하고, 바람직한 태양에서 글리코겐 및 알긴산염과 칼슘, 바륨 또는 스트론튬의 염들의 회합을 포함하는 무수 분말이 얻어질 때까지 통상적인 건조 및 탈수 기술들에 의해 제거된다.
본 발명은 또한 상기한 대로, 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
따라서 본 발명은 다음 단계를 포함하여 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제형을 제조하는 방법을 포함한다:
A. 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 준비하는 단계,
B. 상기 활성 성분과 상기 회합을 혼합하는 단계,
C. 선택적으로, 적어도 하나의 추가의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하는 단계, 및
D. 현탁액, 에멀젼, 분말, 정제, 과립, 펠렛, 캡슐, 마름모꼴 및 알약을 포함하는 그룹으로부터 선택된 제형을 제조하는 단계.
단계(A)에 따른 회합의 준비는 상기한 대로 수행되는 것이 바람직하다. 활성 성분을 혼합하는 단계(B)는 균일 분산액이 얻어질 때까지 회합의 형성 후 수행되는 것이 바람직하다.
그러나 활성 성분을 혼합하는 단계(B)는 회합을 준비하는 단계(A) 동안 일어날 수 있다. 이런 경우에 활성 성분은 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 제조하는 방법에서 이미 기술한 단계 (a), (b) 및 (c)의 임의의 것 이전, 동안 또는 이후에 첨가될 수 있다.
특히 활성 성분은 단계(a) 동안, 글리코겐 및 알긴산염의 첨가 이전, 함께 또는 이후에, 단계(b)에서, 알칼리 토금속 염의 첨가 이전, 함께 또는 이후 또는 단계(c)에서 교반하는 동안, 교반 후, 하이드로겔의 형성 이전 또는 이후 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 단계(a)에 첨가될 수 있다.
선택적 단계(C) 동안, 적어도 하나의 다른 약리학적으로 허용가능한 부형제가 얻어진다. 상기한 대로, 이런 재료들은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 부착 방지제, 접합제, 분해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너를 포함한다.
최종 제형은 과립화, 용해, 건조, 혼합, 분쇄, 체질, 살균, 압축 등의 단계를 포함할 수 있는 현탁액, 에멀젼, 분말, 정제, 과립, 펠렛, 캡슐, 마름모꼴 및 알약을 얻기 위한 통상적인 기술들을 사용하여 단계(D)에서 제조된다. 바람직하게는 본 발명에 따른 제형은 위 환경에 대해 저항력이 있는 장 코팅의 한 층에 의해 최종 코팅 처리된다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 설명하는 역할을 한다.
실시예 1
절차의 설명
정제들의 제조에 사용된 절차는 아래에 기술된다.
절차 A(비교예)
아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 비율로 아래 표 1-4에 나타낸 폴리머 성분들 W/V로 백분율을 함유하는 증류수 용액을 500ml 비커에 제조하고 격렬하게 기계적으로 교반하였다.
이렇게 얻은 용액을 건조하고 분쇄하였다. 이렇게 얻은 분말을 아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 비율로 활성 성분과 혼합하고 막자 사발에서 증류수로 과립화하였다.
이렇게 얻은 과립을 대략 50-60℃의 온도에서 진공하에서 난로에서 밤새 건조하고, 막자 사발에서 분쇄하고 원하는 입자 크기로 체질하였다(0.125mm).
250mg 분취량을 얻었고 3분 동안 2.5tons/cm2의 압력에서 수압 프레스를 사용하여 정제들로 변환시킨다.
절차 B(비교예)
아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 비율로 폴리머 성분들을 아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 비율로 활성 성분과 혼합하였고 막자 사발에서 증류수로 과립화하였다. 이렇게 얻은 과립을 대략 50-60℃의 온도에서 진공하에서 난로에서 밤새 건조하고, 막자 사발에서 분쇄하고 원하는 입자 크기로 체질하였다(0.125mm).
250mg 분취량을 얻었고 3분 동안 2.5tons/cm2의 압력에서 수압 프레스를 사용하여 정제들로 변환시킨다.
절차 C(본 발명)
아래 표 1-4에 나타낸 비율로 아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 폴리머 성분들 W/V로 백분율을 함유하는 증류수 용액을 500ml 비커에 제조하고 격렬하게 기계적으로 교반하였다.
CaCl2(또는 달리 나타내면 BaCl2 또는 SrCl2)의 0.1N 수용액을 아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 양으로 첨가하고, 대략 1시간 동안 교반하였고 밤새 방치하여 하이드로겔을 형성한다.
이렇게 얻은 용액을 건조하고, 분쇄하고, 아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 비율로 활성 성분과 혼합하고 막자 사발에서 증류수로 과립화하였다.
이렇게 얻은 과립을 대략 50-60℃의 온도에서 진공하에서 난로에서 밤새 건조하고, 막자 사발에서 분쇄하고 원하는 입자 크기로 체질하였다(0.125mm).
250mg 분취량을 얻었고 3분 동안 2.5tons/cm2의 압력에서 수압 프레스를 사용하여 정제들로 변환시킨다.
절차 D(비교예)
이렇게 나타낸 비율로 폴리머 성분들을 아래 표 1, 3, 5 및 7에 나타낸 활성 성분과 혼합하였다.
250mg 분취량을 얻었고 3분 동안 2.5tons/cm2의 압력에서 수압 프레스를 사용하여 정제들로 변환시킨다.
실시예 2
정제 1-6의 제조
표 1의 성분들을 함유하는 1 내지 6의 일련의 정제들은 표 1에 나타낸 절차들을 사용하여 제조하였다. 사용된 활성 성분은 염산 트라조돈이었다.
1(C) 2(C) 3(C) 4(C) 5(C) 6(I)
폴리머 Polglumyt Polglumyt 알긴산염 알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염
비 100 100 100 100 90/10 90/10
절차 A B B C B C
0.1N CaCl2 용액(ml/100ml) - - - 15 - 10
% 폴리머 용액(W/V) 2 - - 2 - 8
% 활성 성분(W/V) 23 23 23 23 23 23
(C): 비교예 (I): 본 발명
Polglumyt: EP 654,048에 기술된 절차에 따라 제조된 60ppm 미만의 질소 및 0.25중량%의 환원당들을 포함하는 글리코겐.
알긴산염: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 250 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2158.
정제 1, 2, 4, 5 및 6을 1시간 동안 6.4 및 나머지 23시간 동안 7.4의 pH 값을 유지하는 24시간 동안 인산염 버퍼(USP XXIII)에서 용해 검사를 하였다. 조제 3에서의 과립은 처리가 어렵다고 입증되었고 유사한 정제를 제조할 수 없었다.
결과들은 아래 표 2와 도 1에 도시된다.
1(C) 2(C) 4(C) 5(C) 6(I)
시간(시) 방출된 약제의 %
1 77 81 14 48 14
2 100 100 50 89 30
3 67 100 37
4 72 43
5 51
6 59
7 67
8 75
9 82
10 88
11 93
12 96
13 98
14 100
(C): 비교예 (I): 본 발명
표 2에 있는 데이터는 글리코겐 또는 알긴산염 만 포함하는 정제 1, 2 및 4는 사용된 절차의 형태와 무관하게 서방형 특성들을 보여주지 않는다는 것을 분명히 보여준다. 유사하게, 절차 B를 사용하여 얻은 글리코겐 및 알긴산염의 혼합물을 포함하는 정제 5는 서방형 특성을 보여주지 않았다. 반대로, 본 발명에 따른 글리코겐-염화 칼슘-알긴산염 회합을 포함하는 정제 6은 대략 14시간의 기간 동안 거의 제로 등급의 동역학을 가진 우수한 서방형 특성들을 보여주었다.
실시예 3
정제 7 - 10의 제조
표 3에 있는 성분들을 함유하는 7 내지 10의 일련의 정제들을 표 3에 나타낸 절차에 따라 제조하였다. 사용된 활성 성분은 염산 트라조돈이었다.
7(C) 8(C) 9(I) 10(C)
폴리머 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염
비 80/20 80/20 80/20 80/20
절차 A B C D
0.1N CaCl2
용액(ml/100ml)		 - - 6 -
% 폴리머 용액(W/V) 2 - 2 -
% 활성 성분(W/V) 23 23 23 23
(C): 비교예 (I): 본 발명
Polglumyt: EP 654,048에 기술된 절차에 따라 제조된 60ppm 미만의 질소 및 0.25중량%의 환원당들을 포함하는 글리코겐.
알긴산염: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 250 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2158.
정제 7 내지 10을 1시간 동안 6.4 및 나머지 23시간 동안 7.4의 pH 값을 유지하는 24시간 동안 인산염 버퍼(USP XXIII)에서 용해 검사를 하였다.
결과들은 아래 표 4와 도 2에 도시된다.
7(C) 8(C) 9(I) 10(C)
시간(시) 방출된 약제의 %
1 20 11 16 48
2 35 21 31 89
3 38 24 40 100
4 41 28 44
5 43 98 49
6 46 100 56
7 49 65
8 51 76
9 53 94
10 55 97
11 57 100
12 59
13 60
14 61
(C): 비교예 (I): 본 발명
표 4에 있는 데이터는 절차 A에 따라 제조된 글리코겐과 알긴산염의 혼합물을 포함하는 정제 7은 사용된 우수한 방출 동역학을 보여주지 않았고 기질은 그 안에 존재하는 약제의 전부를 방출하지 않았다는 것을 명확하게 입증한다. 이 이외에, 각각 절차 B 및 D에 따라 제조된 글리코겐과 알긴산염의 혼합물을 포함하는 정제 8 및 10은 서방형 특성들을 보여주지 않았다. 반대로, 본 발명에 따른 글리코겐-염화 칼슘-알긴산염 회합을 포함하는 정제 9는 대략 11시간의 기간 동안 거의 제로 등급의 동역학을 가진 우수한 서방형 특성들을 보여주었다.
실시예 4
정제 11 - 13의 제조
표 5에 있는 성분들을 함유하는 11 내지 13의 일련의 정제들을 절차 C에 따라 제조하였다. 사용된 활성 성분은 염산 트라조돈이었다.
11(I) 12(C) 13(C)
폴리머 Polglumyt/알긴
산염		 아밀로펙틴/알긴
산염		 전분/알긴
산염
비 80/20 80/20 80/20
0.1N CaCl2
용액(ml/100ml)		 6 6 6
% 폴리머 용액(W/V) 2 2 2
% 활성 성분(W/V) 23 23 23
(C): 비교예 (I): 본 발명
Polglumyt: EP 654,048에 기술된 절차에 따라 제조된 60ppm 미만의 질소 및 0.25중량%의 환원당들을 포함하는 글리코겐.
알긴산염: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 250 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2158.
아밀로펙틴: 옥수수 아밀로펙틴, 제조사 플루카, 제조사 코드 10120.
전분: 밀 전분(정제됨). 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA S-2760.
정제 11 내지 13을 1시간 동안 6.4 및 나머지 23시간 동안 7.4의 pH 값을 유지하는 24시간 동안 인산염 버퍼(USP XXIII)에서 용해 검사를 하였다.
결과들은 아래 표 6과 도 3에 도시된다.
11(I) 12(C) 13(C)
시간(시) 방출된 약제의 %
1 16 41 31
2 31 82 59
3 40 86 71
4 44 88 79
5 49 84
6 56 88
7 65 91
8 76 93
9 94 95
10 97 97
11 100 98
12 100
(C): 비교예 (I): 본 발명
표 6에 있는 데이터는 아밀로펙틴/전분과 알긴산염의 혼합물을 포함하는 정제 12 및 13은 절차 C에 따라 제조되는 경우에도 서방형 특성들을 보여주지 않았다는 것을 분명하게 입증한다. 반대로, 본 발명에 따른 글리코겐-염화 칼슘-알긴산염 회합을 포함하는 정제 11은 대략 9시간의 기간 동안 거의 제로 등급의 동역학을 가진 우수한 서방형 특성들을 보여주었다.
실시예 5
정제 14 - 21의 제조
표 7에 있는 성분들을 함유하는 14 내지 21의 일련의 정제들을 절차 C에 따라 제조하였다. 사용된 활성 성분은 염산 트라조돈이었다.
14(I) 15(I) 16(I) 17(I) 18(I) 19(I) 20(I) 21(I)
폴리머 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염
비 70/30 70/30 60/40 80/20 60/40 50/50 80/20 80/20
0.1N CaCl2
용액(ml/100ml)		 7 9 12 12 12 15 6(BaCl2) 6(SrCl2)
% 폴리머 용액(W/V) 2 2 2 8 2 2 2 2
% 활성 성분(W/V) 23 23 23 40 40 23 23 23
(I): 본 발명
Polglumyt: EP 654,048에 기술된 절차에 따라 제조된 60ppm 미만의 질소 및 0.25중량%의 환원당들을 포함하는 글리코겐.
알긴산염: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 250 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2158.
알긴산염M: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 3500 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2033..
정제 14 내지 21을 1시간 동안 6.4 및 나머지 23시간 동안 7.4의 pH 값을 유지하는 24시간 동안 인산염 버퍼(USP XXIII)에서 용해 검사를 하였다. 조제 3에서의 과립은 처리가 어렵다고 입증되었고 유사한 정제를 제조할 수 없었다.
결과들은 아래 표 8과 도 4에 도시된다.
14(I) 15(I) 16(I) 17(I) 18(I) 19(I) 20(I) 21(I)
시간(시) 방출된 약제의 %
1 11 15 11 11 12 13 17 15
2 36 26 24 20 21 28 33 19
3 42 35 34 28 29 41 38 21
4 48 40 43 34 36 46 41 23
5 53 47 51 38 39 55 44 26
6 59 57 61 43 44 60 46 29
7 65 68 69 48 50 68 50 32
8 73 82 78 54 55 75 53 34
9 80 96 86 59 60 81 55 36
10 88 100 92 65 65 85 56 38
11 94 96 69 70 91 59 40
12 98 99 73 74 97 61 42
13 100 100 76 77 100 44
14 79 80
15 82 83
16 85 86
(C): 비교예 (I): 본 발명
표 8에 있는 데이터는 본 발명에 따른 글리코겐-염-알긴산염의 회합을 포함하는 본 발명에 따른 정제 14-21은 정제 17의 경우에 21시간에 해당하는 시간 동안 거의 제로 등급의 동역학을 가진 서방형 특성을 다시 가진다는 것을 분명하게 입증한다.
본 발명에 따른 서방형 부형제의 다양한 성분들 및/또는 본 발명에 따른 정제들의 다양한 성분들 사이의 정성적 및 정량적 비의 차이는 중요하지 않은 것으로 입증되었다. 반대로, 80/20(정제 18 및 19의 경우) 이외의 글리코겐/알긴산염 비를 갖거나, 다른 염(정제 20)을 갖거나 23% 이상의 활성 성분의 양(예를 들어, 정제 17 및 18)를 가진 본 발명에 따른 글리코겐-염-알긴산염의 회합을 포함하는 정제들은 이전 실시예들에서 평가한 정제들의 서방형 특성들과 동일하거나 뛰어난 서방형 특성을 보여준다.
실시예 6
정제 22-25의 제조
표 9에 있는 성분들을 함유하는 7 내지 10의 일련의 정제들을 표 9에 나타낸 절차에 따라 제조하였다. 사용된 활성 성분은 염산 트라조돈이었다.
22(C) 23(C) 24(I) 25(I)
폴리머 Polglumyt Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염 Polglumyt/알긴산염
비 100 80/20 80/20 80/20
절차 B B C C
0.1N CaCl2
용액(ml/100ml)		 - - 12 12
% 폴리머 용액(W/V) 2 - 8 8
% 활성 성분(W/V) 23
PCTML		 23
PCTML		 23
PCTML		 23
NPSSN
(C): 비교예 (I): 본 발명
Polglumyt: EP 654,048에 기술된 절차에 따라 제조된 60ppm 미만의 질소 및 0.25중량%의 환원당들을 포함하는 글리코겐.
알긴산염: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 250 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2158.
PCTML: 파라세타몰
NPSSN: 소듐 나프록센
정제 22 내지 25를 1시간 동안 6.4 및 나머지 23시간 동안 7.4의 pH 값을 유지하는 24시간 동안 인산염 버퍼(USP XXIII)에서 용해 검사를 하였다.
결과들은 아래 표 10과 도 5에 도시된다.
22(C) 23(C) 24(I) 25(i)
시간(시) 방출된 약제의 %
1 100 41 19 26
2 94 42 50
3 99 62 67
4 100 79 78
5 94 87
6 97 92
7 100 96
8 100
(C): 비교예 (I): 본 발명
표 10에 있는 데이터는 본 발명에 따른 글리코겐-염-알긴산염의 회합을 포함하는 본 발명에 따른 정제 24 및 25는 파라세타몰과 소듐 나프록센과 같은 매우 높은 고유 방출 속도를 가진 약제들의 경우에 7-8시간 동안 거의 제로 등급의 동역학을 가진 서방형 특성들을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 7
정제 26 - 27의 제조
표 11에 있는 성분들을 함유하는 26 내지 27의 일련의 정제들을 절차 C에 따라 제조하였다. 사용된 활성 성분은 염산 트라조돈이었다.
26(I) 27(I)
폴리머 글리코겐 O/알긴산염 글리코겐 B/알긴산염
비 80/20 80/20
0.1N CaCl2 용액(ml/100ml) 6 8
% 폴리머 용액(W/V) 2 2
% 활성 성분(W/W) 23 23
(I): 본 발명
글리코겐 O: 굴로부터 추출한 글리코겐. 제조사 시그마 알드리치. 제조사 코드 SIGMA G8751, 2600ppm의 질소 및 1027ppm(대략 0.1중량%)의 환원 당들을 포함.
글리코겐 B: 소 간으로부터 추출한 글리코겐. 제조사 시그마 알드리치. 제조사 코드 SIGMA G0885, 626ppm의 질소 및 9373ppm(대략 0.9중량%)의 환원 당들을 포함.
알긴산염: 갈색 조류로부터의 알긴산 나트륨, 25℃에서 2% 용액 대략 250 cPs의 점도. 제조사 시그마-알드리치. 제조사 코드 SIGMA A2158.
정제 26 및 27을 1시간 동안 6.4 및 나머지 23시간 동안 7.4의 pH 값을 유지하는 24시간 동안 인산염 버퍼(USP XXIII)에서 용해 검사를 하였다.
결과들은 아래 표 12와 도 6에 도시된다.
26(I) 27(I)
시간(시) 방출된 약물의 %
1 17 15
2 25 22
3 31 29
4 38 37
5 47 42
6 57 50
7 67 56
8 77 64
9 86 69
10 92 74
11 100 82
12 91
13 96
14 100
(C): 비교예 (I): 본 발명
실시예 8
산업적 제조
본 발명에 따른 글리코겐-염화칼슘-알긴산염의 회합의 260g을 80:20의 글리코겐/알긴산염 비와 0.1N CaCl2 용액의 12ml를 가진 8%와 동일한 폴리머의 양을 사용하고 Glatt GCPG1 과립기 속에 173g의 염산 트라조돈과 함께 채워서 상기한 절차 C에 따라 제조하였고, 혼합기에서 혼합물은 물로 과립화되고 건조되어 수분 함량을 5중량% 미만으로 줄였다. 과립화 및 건조 조건들은 아래 표 13에 도시된다.
혼합
혼합 시간 7분
플랩 구멍 10%
입구 공기 온도 65℃
습윤
습윤 시간 10분
물의 양 300g
펌프 속도 10-15rpm
입구 공기 온도 65℃
과립화/건조
가공 시간 10분
입구 공기 온도 65℃-55℃
플랩 구멍 20%-25%
과립 최종 온도 45℃
최종 수분 함량 <5%
이렇게 얻은 과립을 혼합 드럼 속에 배출하였다. 2.1g의 Aerosil®(독일, 프랑크푸르트, 데구사 에질렌트 쥐엠비에 의해 제조된 콜로이드성 실리카를 기초로 한 활택제)를 과립에 첨가하고, 대략 2분 동안 혼합한 후 최종 혼합물을 30 메시 체를 통해 거르고 추가로 5분 동안 혼합하였다. 6.4g의 PRUV®(독일, 로젬베르그, JRS 파마 쥐엠비에 의해 제조된 푸마르산 스테아릴 나트륨을 기초로 한 윤활제)를 최종 혼합물에 첨가하고 추가로 5분 동안 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 6개 스테이션과 중력 공급장치를 가진 모델 AMBS 회전 정제기에서 압축하였다.

Claims (34)

  1. 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제어 방출 약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 1중량% 미만의 환원 당들을 포함하는 약학적 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 0.25중량% 미만의 환원 당들을 포함하는 약학적 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 3,000ppm 미만의 질소를 포함하는 약학적 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 글리코겐은 1,000ppm 미만의 질소를 포함하는 약학적 제제.
  6. 상기 글리코겐은 100ppm 미만의 질소를 포함하는 약학적 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알긴산염의 1중량% 수용액은 50 내지 1500cPs 범위 내의 점도를 갖는 약학적 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 알긴산염의 1중량% 수용액은 50 내지 500cPs 범위 내의 점도를 갖는 약학적 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리코겐 및 알긴산 나트륨으로 계산한 알긴산염의 비는 90:10 내지 10:90인 약학적 제제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    글리코겐 및 알긴산 나트륨으로 계산한 알긴산염의 비는 90:10 내지 10:90인 약학적 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제의 총중량에 대해 95중량% 내지 50중량%의 상기 회합의 양을 포함하는 약학적 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 알칼리 토금속 염은 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨의 수용성 염들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 알칼리 토금속 염은 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화스트론튬, 염화바륨, 브롬화마그네슘, 브롬화칼슘, 브롬화바륨, 브롬화스트론튬, 요오드화바륨, 요오드화칼슘, 요오드화스트론튬, 황산마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산마그네슘, 중탄산바륨 또는 인산이수소칼슘을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 알칼리 토금속 염은 염화칼슘, 브롬화칼슘, 염화바륨, 브롬화바륨, 염화스트론튬 및 브롬화스트론튬을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 회합은 글리코겐/알긴산염 혼합물의 그램당 0.050 내지 5.000 밀리몰의 상기 알칼리 토금속 염의 양을 포함하는 약학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 회합은 글리코겐/알긴산염 혼합물의 그램당 0.100 내지 2.000 밀리몰의 상기 알칼리 토금속 염의 양을 포함하는 약학적 제제.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 회합은 글리코겐/알긴산염 혼합물의 그램당 0.100 내지 1.000 밀리몰의 상기 알칼리 토금속 염의 양을 포함하는 약학적 제제.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분은 진통제(analgesics), 해열제(antipyretics), 항생제(antibiotics), 항히스타민제(antihistamines), 항불안제(anxiolytics), 항염증제(anti-inflammatories), 제산제(antacids), 혈관확장제(vasodilators), 혈관수축제(vasoconstrictors), 흥분제(stimulants), 충혈제거제(decongestants), 항응고제(anticoagulants), 항부정맥제(antiarrhythmics), 혈당강하제(hypoglycaemic agents), 이뇨제(diuretics), 항우울제(antidepressants), 항천식제(antiasthmatics), 항구토제(anti-emetics), 항고혈압제(antihypotensive) 및 진경제(antispasmodic agents)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 활성 성분은 이부프로펜, 파라세타몰, 프루리플록사신, 레보세티리진, 이염산, 로라제팜, 나프로센, 라니티딘, 염산, 아이소스르비드, 나파졸린 질산염, 파이라세탐, 염산 티클로피딘, 염산 프로파페논, 글리메피리드, 푸로세미드, 염산 트라조돈, 플루니솔리드 및 다이메하이드리네이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제의 총중량에 대해 바람직하게는 5중량% 내지 50중량%의 활성 성분의 양을 포함하는 약학적 제제.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    부착방지제, 접합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 향신료, 착색제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 습윤제, 흡수제 및 스위트너를 포함하는
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제제는 현탁액, 에멀젼, 분말, 정제, 과립, 펠렛, 캡슐, 마름모꼴 및 알약을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약학적 제제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 제형은 장 코팅을 포함하는 약학적 제제.
  24. 제 2 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하며, 서방형 약학적 제제의 제조를 위한 부형제.
  25. (a) 친수성 매질에 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염을 용해하는 단계,
    (b) 상기 친수성 매질에 용해되는 알칼리 토금속 염을 첨가하는 단계,
    (c) 상기 친수성 매질을 교반하여 친수성 매질이 겔화되어 하이드로겔을 형성할 때까지 방치하는 단계, 및
    (d) 상기 하이드로겔을 탈수하는 단계를 포함하여 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 서방형 부형제의 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 친수성 매질은 증류수, 탈염수 및 탈이온수를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 서방형 부형제의 제조 방법.
  27. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 친수성 매질에 용해된 상기 글리코겐과 알긴산 나트륨으로 계산된 상기 알긴산염의 총량은 사용된 친수성 매질의 부피에 대해 1중량% 내지 20중량%인 서방형 부형제의 제조 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 친수성 매질에 용해된 상기 글리코겐과 알긴산 나트륨으로 계산된 상기 알긴산염의 총량은 1% 내지 15%(w/v)인 서방형 부형제의 제조 방법.
  29. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리코겐과 알긴산 나트륨으로 계산된 알긴산염의 비는 90:10 내지 10:90인 서방형 부형제의 제조 방법.
  30. 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(a)에서 얻은 글리코겐과 알긴산염 용액에 첨가된 상기 알칼리 토금속 염의 양은 글리코겐/알긴산염 혼합물의 그램당 0.050 내지 5.000 밀리몰인 서방형 부형제의 제조 방법.
  31. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(c)에서 교반하는 기간은 10 내지 20분의 기간 동안 유지되는 서방형 부형제의 제조 방법.
  32. 제 25 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계(c)에서 방치하는 기간은 6 내지 24시간의 기간 동안 유지되는 서방형 부형제의 제조 방법.
  33. A. 제 25 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 준비하는 단계,
    B. 활성 성분과 상기 회합을 혼합하는 단계,
    C. 선택적으로, 적어도 하나의 추가의 약리학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하는 단계, 및
    D. 현탁액, 에멀젼, 분말, 정제, 과립, 펠렛, 캡슐, 마름모꼴 및 알약을 포함하는 그룹으로부터 선택된 제형을 제조하는 단계를 포함하여 적어도 하나의 서방형 부형제를 포함하는 기질에 분산된 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 제형을 제조하는 방법.
  34. 서방형 약학적 제제의 제조를 위한 제 2 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 글리코겐 및 적어도 하나의 알긴산염과 알칼리 토금속 염들의 회합을 포함하는 부형제의 용도.
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