JPS63166838A - 経口投与用液体製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は物質が不快な味を有するかまたは物質が水溶液
中で不安定であるかまたはこれら両方である医薬上活性
な物質の微小球体またはマイクロカプセルを含有する経
口投与用液状製剤に関するものである。

本発明は、また、非−水性液状担体を使用して溶液また
は懸濁液の形態で投与される医薬上活性な物質の不快な
味を遮蔽する方法および溶液または懸濁液の形態で投与
される医薬上活性な物質の安定性を増大する方法に関す
るものである。

多くの医薬上活性な物質は非常に不快な味を有しており
、それ故に溶液または懸濁液の形態で経口投与するのに
適していない。溶液または懸濁液による投与は非常に適
した投与方法であり、そしである場合には（例えば患者
が錠剤またはカプセルを受容することができない場合）
利用できる唯一の経口投与方法であるために１前述の問
題は重大である。従って、子供および年配の人に投与す
るに際しては、経口用の懸濁液または溶液が有利である
。前者の場合においては、味は患者に容易に受容される
ため非常に重要である。

経口投与用の液状使用形態において、物質をマイクロカ
プセル化して、医薬上活性な物質の不快な味を遮蔽する
問題は、種々な方法で解決しようとされている。

欧州特許第６９０９７号においては、そのまま使用され
る水性懸濁液を製造する前の塩基性物質とマイクロカプ
セル化された活性物質との組み合せが記載されている。

欧州特許第１０１４１８号においては、そのまま使用さ
れる水性懸濁液を製造する前の高含量の糖とマイクロカ
プセル化された活性物質との組み合せが記載されている
。

本発明の目的はマイクロカプセル化成分および被包され
た薬剤が実際に不溶性である非−水性液状担体な組み合
わせることによつ【物質の不快な味を遮蔽した経口投与
用医薬上活性な物質のそのまま使用できる溶液または懸
濁液を提供するものである。

多くの医薬上活性な物質は水性または親水性溶媒に溶解
すると分解する。このメカニズムを遅らせるために活性
化合物を使用する前に水で再構成する製剤が処方されて
いる。多くの場合において、ｉ濁液または溶液は冷たい
場所に貯蔵することが必要である。それ故に＃遺業者か
ら活性化合物が既に液状ベヒクル中に懸濁されている安
定な処方物が得られるように大きく改善することが必要
である。しかしながら、物理化学的理由のためにそのま
ま使用される懸濁液を製造することができない場合は固
態安定性を高めるために溌水性マイクロマトリックスま
たは微小球体中で活性化合物をマイクロカプセル化また
は埋込む方法を用いることができる。その結果、また微
小球体またはマイクロカプセルを、在来の再構成のため
の顆粒化よりも安定な系を与える再構成のための顆粒化
によって混合することができる。

それ故に、本発明の他の目的は水性または親水性溶液ま
たは懸濁液中で不安定である医薬上活性な物質の安定性
を増大させるものである。

更に、本発明の他の目的は本発明による製剤に調節性を
与え、さらＫその味を良好にしそして安定性を高めよう
とするものである。

マイクロカプセル化された医薬上活性な物質を使用して
液状経口処方物の不快な味を遮蔽する問題に対処する場
合、従来常に水性懸濁液が用いられてきた。

マイクロマトリックス中にマイクロカプセル化または埋
込まなければならない活性化合物を、被包薬剤が全く溶
解しないかまたは極めて低い溶解度しか示さない製剤上
許容し得る非−水性液体からなるベヒクルと混合する場
合は、溶液または懸濁液の形態で経口的に投与する医薬
上活性な化合物の不快な味を遮蔽することができること
が見出された。従って、それはマイクロカプセル化され
た薬物と本発明に特有の非−水性液状担体な適用するこ
ととの組み合せによるものである。

本発明は不快な味を有する活性化合物のための改善され
た液状供給系を提供するものである。

それはまた、液状媒質中における活性化合物の分解を防
止するので、在来の懸濁液または溶液に比べて有利であ
る。この現象を支持する機構は第一には活性化合物が溶
解しないかまたは非常に低い程度に溶解する液状担体を
適用することであり第二には活性化合物がマイクロマト
リックス系にマイクロカプセル化または埋込まれている
という事実である。活性化合物はマイクロマトリックス
構造中に埋込まれるかまたはマイクロカプセル化されて
いるので、非−水性液体の稀釈または洗浄によって、日
中で不快な味を感じる可能性は、水性媒質中のマ）　Ｉ
Ｊソックスたはマイクロカプセルからの活性化合物の放
出が遅れるために少なくなる。これらの二つのファクタ
ーの組み合せは前述した性質を得るのに十分根拠となる
ものである。しかしながら、前述したように、マイクロ
マトリックスまたはマイクロカプセルの適用はまた、再
構成前の固態安定性の点から水性再構成用の顆粒にとっ
て有利である。

水性ベヒクルを非−水性ベヒクルで置き換えることによ
り、さらに活性化合物をマトリックス球体にマイクロカ
プセル化または埋込むことによって、次の利点が得られ
る。

して製造することができる。

この徨類の処方物は通常、使用前に水と混合される乾燥
粉末として供給される。このような生成物は品質保持性
の点で幾分劣る。更に１この管理を薬局が行う場合、高
い費用を必要とする。さらに患者自身が水を加える場合
、誤った処理をする危険性をも無視することができない
。

製造の見地から、乾燥粉末の代りに液状生成物を用いる
ことによって製造環境に関連した問題を避ける方が有利
である。

非−水性ベヒクル中のマイクロカプセル化された活性物
質の製剤は不快な味を遮蔽するばかりでなく、安定性を
も強化する。この性質は、液状ベヒクル中で通常不安定
である化合物例えばペニシリンに関して特に価値がある
。

更に、本発明による製剤は、その製剤に対して放出調節
性を与える。

不快な味を有するかまたは溶液中で不安定である医薬上
活性な物質はすべて本発明における使用に適している。

このような活性物質の例は次の通りである。

化学療法薬 バカンピシリン、アンピシリン、フルクロキサシリン、
テトラサイクリン、ジクロキサシリン、クロラムフェニ
コール、ｒンタマイシン、エリスロマイシン、リンコマ
イシン、すファンピシン、スルファジアジン、スル７ア
メトキシピリダジン、グリセオフルビン、ニトロフラン
トイン、ペニシリンＶ　、　（ニジリンＧ１セファロス
Ｉリン誘導体 アｒレナリン作動性およびベーターレセプター刺激薬 エフェドリン、ターブタリン、テオフィリン、エンプロ
フィリン 去痰薬およびせき抑制薬 エチルモルフイン、デキストロメトルファン、ノスカピ
ン、ブロモヘキシン 心グルコシｒおよび抗不整脈薬 ツギトキシン、ジがキシン、ジスピラミド、プロカイニ
Ｐ、トカイニＰ１アルプレノロール、アテノロール、メ
トプロロール、ピンＰロール、プロパノロール 血圧抑制剤 ペタニシン、クロニジン、グアネチジン、メチルＰ−）
ぞ、レゼルピン、トリメタフアン、ヒドロラジン、ペン
ＰロフルメチアジＰ、フロセミド、クロロチアジＰ 抗ヒスタミン プロムフエニラミン、クロルサイクリジン、クロルフェ
ニラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタシン 経口抗糖尿病薬 カルブタミド、クロルプロパミド、トラデミＰ、トルプ
タミｒ 鎮静剤、催眠薬、抗うつ病薬、抗精神病薬メプロパメー
ト、クロルジアゼポキシＰ１ジアゼパム、パスピロン、
フルニトラゼノぞム、ニトラゼパム、オキサゼノにム、
クロロメチアゾール、クロルプロマジン、フルフェナジ
ン、ベルツェナゼイン、フロクロロペラジン、ハロペリ
Ｐ−ル、リチウム、アラブロクレート、ゾメルジン、ア
ミトリブチリン、イミプラミン、ノルトリゾチリン、レ
モキシプリド、ラクロビリＰ 抗てんかん薬 フェニトイン、二トドイン、エトサクシイミＰ１　カル
ノ々マゼビン 鎮痛薬、麻酔薬 コディン、モルフイン、（ンタゾシン、ペラジン、デキ
ストロゾロホキシフエン、メタＰン、アセチルサリチル
酸、ジフルニサル、フェナジン、フェニルブタシン、ア
セトアミノフェン、インＰメタシン、ナゾロキセン、ピ
ロキシカム、すＰカイン、エチＰカインその他 シメチジン、キニジン、ジクマリン、ワルファリン、塩
化カリウム、クロロキン 好適な活性物質はレモキシプリド、ラクロプリＰ１　ペ
ニシリン、セファロス−リン、アラブロクレート、パス
ピロン、ジアゼパムおよび他のベンゾジアゼピンである
。特に好適な化合物はレモキシプリド、アセトアミノフ
ェン、フェノキシメチルペニシリン、）々カンピシリン
、ペンシルペニシリン、フルクロキサシリンおよびセフ
ァロス４リン誘導体である。

前述した活性物質は中性または塩形態で使用される。

前述した活性物質の任意の塩、例えば、アセｆ−）、ベ
ンゼンスルホネート、ヘンソエート、パイカーボネート
、パイタートレート、プロマイＰ、カルシウムエデテー
ト、カムシレート、カーボネート、クロライＰ１シトレ
ート、ジヒＰロクロライＰ１エデテート、エジシレート
、ニストレード、ニジレート、フマレート、グルセプテ
ート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサ
ニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒビラバ５ン、ヒ
Ｐロプロミ）＋１１　　ヒＰロクロリＰ１　ヒＰロキシ
ナフトエート、アイオダイド、イセチオネート、ラクテ
ート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マン
デレー・ト、メシレート、メチルプロミド、メチルナイ
トレート、メチルサルフェート、ムケート、ナイトレー
ト、ナイトレート、ノモエート（エムボネート）１．＝
＃ントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリ
ガラクトウロネート、サクシネート、ステアレート、サ
ノ々アセテート、サクシネート、サルフェート、タンネ
ート、タータレート、チオクレート、トリエチオダイト
を使用することができる。

また、更に他の陽イオン性塩を使用することができる。

適当な陽イオン性塩には、アルカリ金属例えばナトリウ
ムおよびカリウムおよびアンモニウム塩および製剤上許
容されることが当該技術分野において知られているアミ
ン、例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデシル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−アミ
ノ−２−プロパノ−ルー２−アミノ−２−（ヒＰ口キシ
メチル）プロノぐジー１．３−ノオールおよび１−　（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−イソプロピルア
ミンエタノールの塩が包含される。

被覆およびマトリックス物質 マイクロカプセル化およびマトリックス物質の形成は当
該技術分野において公知でありそして本発明の何れの部
分をも形成するものではない。任意の被覆物質も使用す
ることができるが被覆の種類は、味遮蔽のみを望むかま
たは放出機能の調節のみを望むかまたは両者の組み合せ
を望むかによって選定される。被覆の選定は何れの場合
においても当該技術に精通した者には明らかである。

使用される被覆およびマトリックス物質は例えば 重合体 、／　ＩＪビニル型の合成重合体および共重合体例えば
ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリＰンＩリエチレン型例えばポリエ
チレン、ポリスチレン アクリル酸またはアクリル酸エステル型例えばメタクリ
ル酸メチルの重合体またはアクリル酸単量体の共重合体 セルロース例エバエチルセルロース、セルロースアセテ
ートフタレート、セルロースアセテート、ヒＰロキシプ
ロビルセルロース、ヒＰロプロビルメチルセルロース、
メチルセルロース、Ｎａ−カルボキシメチルセルロース
の生物高分子物質または変性生物高分子物質 シェラツク ゼラチン 脂肪、油、高級脂肪酸および高級アルコール例えばモノ
ステアリン酸アルミニウム、セチルアルコール、水素添
加牛脂、水素添加ヒマシ油、１２−ヒＰロキシステアリ
ルアルコール、グリセリル七ノーまたはジノ瘤ルミテー
ト、グリセリルモノ−、ジーまたはトリステアレート、
ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアル
コール ポリエチレングリコール ワックス例えばみつろう、カルナウバろう、和ろう、パ
ラフィン、合成ワックス、鯨ろう糖および糖アルコール
例えばマンニトール、ソルビトール、シュクローズ、キ
シリトール、グルコース、マルトース 本発明のための有用なマイクロカプセルまたはマイクロ
マトリックスは、ノぐンコーティング、小球化（ｐｒｉ
ｌｌｉｎｇ）　、押出しおよび球体化、流動床法、噴霧
乾燥、噴霧冷却コアセルベーションお工び他の方法を包
含するいくつかの既知のマイクロカプセル化法または微
小球体またはマトリックス製法の何れかによって製造す
ることができる。

１０〜１０００ミクロンの範囲内の微小球体、マイクロ
カプセルまたはマトリックスビーズが液状担体中に懸濁
するのに適している。好適には、５０−１５０．ｃｍの
範囲のものが用いられている。

これはこの程度の大きさが特に小児科の処方で重要な日
中での感触を滑らかにするからである。

この範囲の大きさのものは、例えば噴霧冷却または噴霧
乾燥の手段によって容易に得られ、そしてこれらの方法
は、また、同じ範囲の大きさの放出調節性を有するマイ
クロカプセルにするのに適している。また、より大きな
ビーズの場合にあるような投与後、歯の間で球体を押し
つぶすような危険性が低いという点でも、５０〜１５０
島の範囲が好適である。

前述した重合体、脂肪およびワックスのうち、何れの組
み合せも被包目的に使用することができる。即ち、異な
った重合体を混合することができ、または重合体を脂肪
またはワックスなどと混合することもできる。

薬剤の被包はマイクロカプセルの形態で行つことができ
るけれども、被包は微小サイズに制限されることはない
。

マイクロカプセル マイクロカプセルは被膜中に封入された固形または液体
の芯として定義される。被膜はまた壁または殻というこ
ともできる。種々の種類のマイクロカプセル構造例えば
単核球状、多核球状、多核不規則、被包単核カプセル、
二重壁マイクロカプセルなどを各製造方法によって製造
することができる。明確に被膜および芯領域が見られな
い場合は、これらは微小粒子、微小球体、ブイクロマト
リックスまたは微小ビーズ（例えば前述した多核マイク
ロカプセル）となる。

通常、マイクロカプセルは１〜２０００．ｍの間の粒子
サイズを有している。本発明に好適な大きさの範囲は５
０〜１５０μ慣である。本発明において言及されるマイ
クロカプセルは従って、マイクロマトリックス、オーバ
ーコートしたマイクロマトリックスまたはオーバーコー
トした均質な微小球体の芯として企図することができる
。

非−水性ベヒクル 非−水性ベヒクルは製剤上許容し得る油、例えば水素添
加ヤシ油例えば「ミグリオール」０［有］ および「ビスコレオ」　、ヤシ油、落花生油、胡麻油、
玉蜀挙油のような製剤上許容し得る非−水性液体である
。

乳化剤 使用される乳化剤（過活性剤）は例えば胆汁酸塩または
その誘導体 没食子酸プロビル ソルビトン脂肪酸エステル ポリオキシエチレンソルビトン脂肪酸エステルＩリオキ
シエチレンソルビトールエステルポリオキシエチレン酸 ？リオキシエチレンアルコール 分類されないポリオキシエチレン付加物モノ−およびジ
グリセリＰ ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステルフシジン
酸誘導体 硫酸ラウリルナトリウム 好適な実施態様 本発明の好適な具体例としては、レモキシプリドをカル
ナウバろう中で被包しそして水素添加ヤシ油からなるベ
ヒクルと混合する場合があげられる。

もう一つ好適な具体例としては、フェノキシメチルペニ
シリン、バカンピシリン、ペンシルペニシリン、フルク
ロキサシリンまたはアセタミノフエンをカルナウバろう
中で被包しそして水素添加ヤシ油からなるベヒクルと混
合する場合があげられる。

更にもう一つの好適な具体例としては、活性物質なカル
ナウバろうおよびみつろう中でまたはエチルセルローズ
、カルナウバろうとみつろうの混合液中で被包しそして
水素添加ヤシ油からなるベヒクルと混合する場合があげ
られる。

更にまたもう一つの好適な具体例としては、活性物質を
カルナウバろう、みつろう、カルナウバろうとみつろう
の混合物またはエチルセルローズ中で被包しそして水素
添加ヤシ油および適当な乳化剤例えば胆汁酸塩からなる
ベヒクルと混合する場合があげられる。

製剤は好適には、固形粉末（例えばフレーバーおよび糖
）を液体成分に加え、均質な懸濁液が得られるまで混合
することにより製造される。

最後に、マイクロカプセルを加え、おだやかに混合する
。次に、懸濁液をガラスまたはプラスチックびんに加え
ることができる。場合により懸濁粒子の急速すぎる沈降
を防止するのに、濃化剤（例えばモノステアリン酸アル
ミニウム、ステアリン酸、みつろうなど）が好適である
。

例　　１ １０錦より小さい粒子サイズを有するレモキシプリドを
１００℃のカルナウバろう融解物中に懸濁する。このス
ラリーを５０〜１２５趨の直径を有する微小球体に噴霧
冷却する。

レモキシプリｒ微小球体は レモキシプＩ）　）＋１塩酸塩−水化物　　　　　４０
％カルナウバろう　　　　　　　　６０ｅｌｂからなる
。

経口懸濁液の組成は次のとおりである。

レモキシプリドマイクロカプセル　　　　１３．５Ｆ重
炭酸ナトリウム　　　　　　０．８４ｔカラメル風味料
　　　　　　　０．５（１シユクロース粉末　　　　　
　３５．５０？水素添加ヤシ油　　　　　　　６０．０
　Ｏｆビーカー中において、油を加えそしてはげしく攪
拌しながらシュクロース粉末を小量づつ加える。重炭酸
ナトリウムおよびフレーバー成分を加えそして最後にレ
モキシプリドマイクロカプセルを加える。得られた生成
物は、外観のよさを有する自由に流動する懸濁液である
。

この生成物の味を１０人の、ｅネラーによって判定しそ
して同じ濃度のレモキシプ＋）　ｂ％を有する水溶液と
比較する。生成物が何も混入しないレモキシプリｒ溶液
と比較して、風味という点から受容できるものであるか
どうかをノぞネラーに判定させる。

結果 例１による組成物　　　　１０　　　　　　　０レモキ
シプリド水溶液　　　０　　　　　　　１０本発明の生
成物は味遁蔽の行われていない水性生成物より優れてい
る。従って、本発明の生成物は非常に高度カ味遮蔽度を
有している。これに対して何も混入していない溶液は非
常に苦い味を有しているというのがこのテストにたずさ
れった審査員のほとんどの評価であった。

例　　２ レモキシプリドマイクロマトリックス（レモキシプリｒ
４０％および壁物質６０係）を含有する本発明の懸濁液
をＡ１の硬質ゼラチンカプセルに充填する。このカプセ
ルを２匹の雄のピーグル犬に投与しそして血漿を集める
。対照としてレモキシプリドの溶液を使用する。油懸濁
液（本発明の生成物）の投与量はレモキシプリ１’２１
５μｍｏｌであり、そして溶液は２５０ＩＲｒ１０１で
ある。レモキシプリドの血漿濃度を高圧液体゛クロマト
グラフィー法によって分析する。得られた最高血漿濃度
（ＣｍＰｌｘ）および生物学的利用能（ＡＵＧ）の程度
を表に示す。Ｃｆｆ１ａＸは薬物の最高濃度を反映する
。急速に吸収される薬物はそれが徐々に吸収される場合
よりもより高いｃｍａｘ値に達する。血漿濃度対時間曲
線（ＡＵＣ）下の領域は実験期間中に吸収される薬物の
量を反映する。

結果 犬１　犬２　犬１犬２ 本発明の生成物　　　　１０．５　　９．４　　　７２
　　５６レモキシプリド溶液　　１１．９　　１１．２
　　　７２　　５８本発明の生成物がレモキシプリドを
混入していない溶液と生物学的に均等であることを容易
に理解することができる。事実、投与量について補正を
行なった場合、本発明の生成物はそれぞれ２匹の犬にお
いて９および４％の良好な生物学的利用能を有している
。このように、線遮蔽の努力は薬物の生物薬剤学的性質
に対してマイナスの効果を与えるものではない。

例　　３ 放出調節性を有するマイクロカプセルな噴霧冷却によっ
て製造する。粒子はレモキシプリド塩酸塩−水化物１６
チおよびカルナウバろう／みつろう８４チからなる。５
３〜１０６篇のサイズを有する粒子を集め更に実験に使
用する。

３７℃の水中におけるマイクロカプセルからのレモキシ
プリドの放出割合は以下に示す通りである。

放出されたレモキシプリ）’　（％） 放出調節性を有するマイクロカプセルを油性製剤に加え
る。

組成 放出調節性を有する前記レモキシプリｒ　　　　　　＆
ｓｔのマイクロカプセル カラメルフレーバー　　　　　　　　　　０．５９ペパ
ーミント油　　　　　　　　　　０．５？シユクロース
粉末　　　　　　　　　４１．０　？水素添加ヤシ油　
　　　　　　　　６αＯｔカラメルフレーバー、イノ９
−ミント油およびシュクロース粉末を油に加えそしては
げしく攪拌する。次に放出調節性を有するマイクロカプ
セルを加えそしておだやかに混合する。得られた生成物
は放出調節性を有し、またそれは線遮蔽されている。

例　　４ 噴霧乾燥および噴霧冷却によって二重壁の放出調節性を
もつマイクロカプセルを製造する。

マイクロカプセルの芯はレモキシツリＰ塩酸塩−水化物
およびエチルセルローズからなる。次に、芯をカルナウ
バろうおよびみつろうでそれぞれオーバーコートする。

５０〜１５０μｍのサイズ粒子を集めそして更に実験に
使用する。レモキシブリＰ塩酸塩−水化物の最終含量は
１６チであることが判った。

３７℃の水中におけるマイクロカプセルからのレモキシ
プリドの放出割合は以下に示す通りである。

放出されたレモキシプリ）’（１） 放出調節性を有するマイクロカプセルを油性製剤に加え
る。

組成 二重壁のレモキシプリドの放出調節性　　　　　　１５
．６Ｆヲ有するマイクロカプセル カラメルフレーバー　　　　　　　　　　　　α５ｔベ
ノーミント油　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
２シユクロース粉末　　　　　　　　　　　　５５．４
ｆ水素添加ヤシ油　　　　　　　　　　　　　６０．０
ｆカラメルフレーバー、ペパーミント油およびシュクロ
ース粉末を油に加えそしてはげしく攪拌する。次に放出
調節性をもつマイクロカプセルを加えそしておだやかに
混合する。得られた生成物は放出調節性を有しそしてそ
れはまた味遮蔽されている。

例　　５ フェノキシメチルペニシリン−にマイクロカプセルは、 フエノキシメチルペニシＩＪ　７−Ｋ　　　　　　４０
　％カルナウバろう　　　　　　　　　　　６ｏチから
なる。１０μｍより小さな粒子を有するペニシリン粉末
を１０５℃のカルナウバろう融解液中に懸濁させる。こ
のスラリーを直径５０〜１２５綿の微小球体に噴霧冷却
する。

経口用懸濁液の組成 フェノキシメチルペニシリン−にマイクロカプセル　　
１１．６Ｐレモンフレーバー　　　　　　　　　　０．
４２ｆイチゴフレーバー　　　　　　　　　　０．７０
ｆマルトール　　　　　　　　　　　　０．２８？シユ
クロース粉末　　　　　　　　　　５０．４ｆ水素添加
ヤシ油　　　　　　　　　　　５６．５？この生成物の
味を７人のパネリストによって判定しそして同じ使用強
度を有する市販のフェノキシメチルペニシリン−Ｋｓ濁
液（カベベニン５０１Ｑ／ｍｌ）と比較する。下記の表
は得られた味評価得点を要約したものである。表におい
て０は非常に悪い味を示しそして１００は良好な味を示
す 審査員番号　　　　本願懸濁液　　　　市販懸濁液Ｘ　
　　　　　　　　８７．６　　　　　　６五９データは
フェノキシメチルベニシリ７−　Ｋ　（７）新規な懸濁
液に対するノソネラーの非常に高い受容度を示す。つま
り、味に対する評価は市販懸濁液に対してはばらつきが
あり、そして新規な懸濁液に対しては均一であってそし
てこれは新規表懸濁液が一般に非常に良好な味を有して
いることを示す。

例　　６ １０篇より小さい粒子サイズを有するパカンピシリン塩
酸塩物質を１００℃のカルナウバろう融解物に懸濁する
。このスラリーを５０〜１２５篇の間の直径を有するマ
イクロカプセルＫ１１に霧冷却する。

パカンピシリン塩酸塩マイクロカプセルはバカンピシリ
ン塩酸塩　　　　　　　２５チカルナウパろう　　　　
　　　　　７５％からなる。

経口用懸濁液の組成 パカンピシリンマイクロカプセル　　　　　１４．１４
Ｆイチゴフレーバー　　　　　　　　１．３０？レモン
フレーバー　　　　　　　　０．６９ｔマルトール　　
　　　　　　　　　α２９９シユクロース粉末　　　　
　　　２５．０８？水素添加ヤシ油　　　　　　　　５
８．５１ｆ例　　７ １０μ渦より小さい粒子サイズを有するパカンピシリン
塩酸塩物質を、１００℃のカルナウバろう融解物中に懸
濁する。このスラリーを５０〜１２５都の間の直径を有
するマイクロカプセルに噴霧冷却する。

バカンピシリン塩酸塩微小カプセルは バカンピシリン塩酸塩　　　　　　　　４０チカルナウ
パろう　　　　　　　　　６０％からなる。

経口用懸濁液の組成 バカンピシリン微小カプセル　　　　　８．８１？イチ
がフレーバー　　　　　　　　１．５０　？レモンフレ
ーノ々−０，６９ｔ シユクロース粉末　　　　　　　　２０．０１水素添加
ヤシ油　　　　　　　　　５８．５１ｆ例８ １０屑より小さい粒子サイズを有するフェノキシメチル
ペニシリン−に物質を、１００℃のカルナウバろう融解
物中に懸濁する。このスラリーを５０〜１２５μｍの間
の直径を有するマイクロカプセルに噴霧冷却する。

フェノキシメチル（ニジリン−にマイクロカプセルは フェノキシメチルペニシリン−Ｋ　　　　　　４０％カ
ルナウバろう　　　　　　　　　　　６０％からなる。

経口用懸濁液の組成 フェノキシメチルペニシリンマイクロカプセル　　１５
．６３Ｐイチゴフレーバー　　　　　　　　　０．３５
Ｆレモンフレーバー　　　　　　　　　　０．１５？シ
ユクロース粉末　　　　　　　　　　６１．９１を水素
添加ヤシ油　　　　　　　　　　　７０．００ｆこの生
成物の安定性を２５℃および３７℃で４ケ月の貯蔵中調
査する。次の表は分解生成物の試験量（懸濁液１２当り
のベニシロ酸のｔ）を示す。

貯蔵期間　　　　　２５℃　　　　　３７℃０　　　　
　０．２０岬／ｆ　　　　Ｏ，２０Ｗ／ｆ４ケ月　　　
　　０．４５呼／ｆ　　　　　　Ｏ，ｉダ／ｆ表中の結
果は本発明のフェノキシメチルペニシリン−に製剤が非
常に安定であることを示す。

また３７℃の貯蔵条件では４ケ月後にはベニシロ酸０．
４１９７　ｔのわずかな増加が得られるだけである。こ
れは懸濁液中のフェノキシメチルペニシリン−に濃度に
関して約１１に相当するにすぎない。

例９ １０綿より小さい粒子サイズを有するペンシルペニシリ
ン−に物質を、１００℃のカルナウバろう融解物中に懸
濁する。このスラリーを５０〜１２５μ情の間の直径を
有するマイクロカプセルに噴霧冷却する。

ペンシル（ニジリン−にマイクロカプセルはペンシル（
ニジリン−Ｋ　　　　　　　　　４０％カルナウバろう
　　　　　　　　　　６０嗟からなる。

経口用懸濁液の組成 ペンシルペニシリン−にマイクロカプセル　　　１１．
６Ｆレモンフレーバー　　　　　　　　　２．２ｔイチ
コ９フレーバー　　　　　　　　　２．８ｆシユクロー
ス粉末　　　　　　　　　４１．１　？水素添加ヤシ油
　　　　　　　　　　５４．７ｆ例　　１０ １０μ毒より小さな粒子サイズを有するフルクロキサ７
リンーＮａ物質を、１００℃のカルナウバろう融解物中
に懸濁する。このスラリーを５０〜１２５綿の間の直径
を有するマイクロカプセルに噴霧冷却する。

フルクロキサシリン−Ｎａマイクロカプセルはフルクロ
キサシリン−Ｎａ　　　　　　　　　　３６チカルナウ
バろう　　　　　　　　　　　６４チからなる。

経口用Ｗ！Ａ濁液の組成 フルクロキサシリン−Ｎａマイクロカプセル　　　６．
４１ｔイチコ９フレーバー　　　　　　　　　　１．３
２　Ｐレモンフレーバー　　　　　　　　　　０．７Ｏ
ｆマルトール　　　　　　　　　　　　　［１，２６Ｐ
シュクロース粉末　　　　　　　　　　５１．９５　？
水素添加ヤシ油　　　　　　　　　　５９．３４９例　
　１１ ポリイソブチレン１．Ｏｆを攪拌下でシクロヘキサン２
００−に溶解しそして８０℃まで加熱する。ポリイソブ
チレンが溶解した後、エチルセルロース１．Ｏｆを溶解
スる。シクロヘキサン溶液にレモキ７ゾリｒ塩酸塩−水
化物粉末２．０１を懸濁する。攪拌し、そし【調節しな
がら冷却し、得られた被覆した粒子を集めそして枦去す
る。被覆した粒子またはマイクロカプセルを冷シクロヘ
キサンで洗浄し次に空気乾燥する。

組成 前述したマイクロカプセル　　　　２．０ｔバタースコ
ツチフレーバー　　　　０．１９重炭酸ナトリウム　　
　　　　α１ｔ シユクロース粉末　　　　　　３．Ｏｆ落花生油　　　
　　　　　　　８．０？マイクロカプセル、フレーバー
、重炭酸ナトリウムおよびシュクロースを落花生油に加
えそしておだやかに混合する。得られた経口用懸濁液は
レモキシプリｒのもつ苦味を全く有しない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）製剤上許容し得る非−水性液体中に被包されたまた
   は埋込まれた医薬上活性な物質を含有することを特徴と
   する経口投与用医薬製剤。 ２）非−水性液体が製剤上許容し得る油である前記第１
   項記載の医薬製剤。 ３）非−水性液体が水素添加ヤシ油である前記第１項記
   載の医薬製剤。 ４）医薬上活性な物質がカルナウバろう中に被包または
   埋込まれている前記第１項記載の医薬製剤。 ５）医薬上活性な物質がカルナウバろうおよびみつろう
   中に被包または埋込まれている前記第１項記載の医薬製
   剤。 ６）医薬上活性な物質がエチルセルロース、カルナウバ
   ろうおよびみつろう中に被包または埋込まれている前記
   第１項記載の医薬製剤。 ７）活性物質がレモキシプリドである前記第１項記載の
   医薬製剤。 ８）活性物質がバカンピシリン、ペニシリンＶ、ペンシ
   ルペニシリンおよびフルクロキサシリンからなる群から
   選択される前記第１項記載の医薬製剤。 ９）固形補助剤を非−水性液体に加えそして均質な懸濁
   液が得られるまで混合し、その後マイクロカプセル化ま
   たは埋込まれた形態の医薬上活性な物質を加えそして懸
   濁液と一緒におだやかに混合することを特徴とする経口
   投与用の医薬製剤の製法。 １０）マイクロカプセル化または埋込まれた形態の医薬
   上活性な物質を非−水性液体からなるベヒクルに加える
   ことを特徴とする味遮蔽、放出調節性を有し、安定性が
   改善された液状経口製剤。