DE3785167T2 - Eine fluessige verabreichungsform fuer orale verabreichung einer pharmazeutischen substanz. - Google Patents
Eine fluessige verabreichungsform fuer orale verabreichung einer pharmazeutischen substanz.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine flüssige Dosierungsform zur oralen Verabreichung, welche Mikrokügelchen oder Mikrokapseln einer pharmazeutisch aktiven Substanz enthält, welche Substanz entweder einen unangenehmen Geschmack hat, oder welche Substanz in wässeriger Lösung instabil ist, oder beides.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Maskierung des unangenehmen Geschmacks einer pharmazeutisch aktiven Substanz, die in Form einer Lösung oder Suspension verabreicht wird, und zur Verbesserung der Stabilitätseigenschaften einer instabilen, pharmazeutisch aktiven Substanz, die in Form einer Lösung oder einer Suspension unter Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Öls verabreicht wird.
- Viele pharmazeutisch aktive Substanzen haben einen sehr unangenehmen Geschmack und sind daher nicht zur oralen Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen geeignet. Da die Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen sehr zweckmäßig ist und in einigen Fällen der einzig mögliche Weg zur oralen Verabreichung ist (z.B. wenn ein Patient Tabletten oder Kapseln nicht einnehmen kann), ist dies ein ernstes Problem. So können orale Suspensionen oder Lösungen zur Verabreichung an Kinder und alte Menschen vorteilhaft sein. Im ersteren Fall ist der Geschmack sehr wichtig, um eine hochgradige Mitarbeit durch den Patienten zu erreichen.
- Das Problem der Maskierung des unangenehmen Geschmacks einer pharmazeutisch aktiven Substanz bei einer flüssigen Dosierungsform zur oralen Verabreichung unter Mikroeinkapselung der Substanz wurde auf verschiedene Weise in Angriff genommen.
- Im EP 69097 ist die Kombination einer mikroverkapselten aktiven Substanz mit einer Grundsubstanz vor der Herstellung einer gebrauchsfertigen wässerigen Suspension beschrieben.
- Im EP 101418 ist die Kombination einer mikroverkapselten aktiven Substanz mit einem hohen Zuckergehalt vor der Herstellung einer gebrauchsfertigen wässerigen Suspension beschrieben.
- Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer gebrauchsfertigen Suspension einer pharmazeutisch aktiven Substanz, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, wobei der unangenehme Geschmack der Substanz durch die Kombination der Prinzipien der Mikroverkapselung und eines pharmazeutisch akzeptablen Öls, in welchem der eingekapselte Arzneistoff praktisch unlöslich ist, maskiert ist.
- Viele pharmazeutisch aktive Verbindungen zersetzen sich, wenn sie in wässerigen oder hydrophilen Lösungsmitteln gelöst werden. Um diesen Mechanismus zu verzögern, wurden Präparate formuliert, bei welchen die aktive Verbindung vor der Verwendung mit Wasser rekonstituiert wird. In vielen Fällen müssen die Suspensionen oder Lösungen an einem kalten Ort aufbewahrt werden. Es wäre daher eine große Verbesserung, vom Erzeuger eine stabile Formulierung zu erhalten, in welcher die aktive Verbindung bereits in einem flüssigen Träger suspendiert ist. Wenn es jedoch aus physikalisch-chemischem Gründen nicht möglich ist, eine gebrauchsfertige Suspension herzustellen, kann eine Mikroverkapselung in einem wasserabstoßenden Kügelchen verwendet werden, um die Stabilität im festen Zustand zu erhöhen. Daher können die Mikrokügelchen oder Mikrokapseln auch mit einem Granulat zur Rekonstitution gemischt werden, was im Vergleich zu einer herkömmlichen Granulation zur Rekonstitution ein stabileres System ergibt.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist daher die Verbesserung der Stabilität einer pharmazeutisch aktiven Substanz, die in einer wässerigen oder hydrophilen Lösung oder Suspension instabil ist.
- Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, der erfindungsgemäßen Dosierungsform die Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzung zu verleihen und somit eine gesteuerte Freisetzung mit einem guten Geschmack und einer hohen Stabilität zu verbinden.
- Wässerige Suspensionen wurden bei allen früheren Versuchen zur Lösung des Problems der Maskierung des unangenehmen Geschmacks einer flüssigen Formulierung zur oralen Verabreichung unter Verwendung einer mikroverkapselten pharmazeutisch aktiven Substanz benützt.
- Man fand nun, daß der unangenehme Geschmack einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, die zur oralen Verabreichung in Form einer Suspension bestimmt ist, maskiert werden kann, wenn die aktive Verbindung, die mikroverkapselt sein muß, mit einem Träger gemischt ist, der aus einem pharmazeutisch akzeptablen Öl besteht, in welchem der verkapselte Arzneistoff keine oder eine extrem geringe Löslichkeit aufweist. Es ist also die Kombination aus einem mikroverkapselten Arzneistoff und der Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Öls, was diese spezielle Erfindung einzigartig macht.
- Die vorliegende Erfindung sieht ein verbessertes flüssiges Abgabesystem für aktive Verbindungen, die einen unangenehmen Geschmack haben, vor. Es ist auch im Vergleich zu herkömmlichen Suspensionen oder Lösungen vorteilhaft, da es verhindert, daß die aktive Verbindung im flüssigen Medium abgebaut wird. Der Mechanismus, der hinter diesem Phänomen steht, ist zuerst die Verwendung eines flüssigen Trägers, in welchem die aktive Verbindung nicht löslich oder in einem sehr geringen Ausmaß löslich ist, und zweitens die Tatsache, daß die aktive Verbindung mikroverkapselt ist. Da die aktive Verbindung mikroverkapselt ist, ist das Risiko, infolge einer Verdünnung oder eines Herauswaschens der nicht-wässerigen Flüssigkeit im Mund einen unangenehmen Geschmack zu erhalten, durch eine verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln in wässerigen Medien verringert. Die Kombination dieser beiden Faktoren ist ein sicherer Grund zum Erhalt der oben erwähnten Eigenschaften. Wie zuvor erwähnt, kann die Verwendung der Mikrokapseln jedoch auch für ein Granulat zur wässerigen Rekonstitution im Hinblick auf seine Stabilität im festen Zustand vor der Rekonstitution vorteilhaft sein.
- Durch Ersetzen des wässerigen Trägers durch ein pharmazeutisch akzeptables Öl und durch die Mikroverkapselung der aktiven Verbindung werden die folgenden Vorteile erhalten:
- - Die aktive Substanz kann in einer flüssigen Formulierung, die gebrauchsfertig ist, hergestellt werden.
- Diese Arten von Formulierungen werden ansonsten normalerweise als trockenes Pulver geliefert, das vor Verwendung mit Wasser gemischt werden muß. Ein solches Produkt hat relativ schlechte Haltbarkeitseigenschaften. Außerdem ist dieser Vorgang in Ländern, in welchen die Apotheken ihn ausführen, teuer. In Ländern, in welchen der Patient selbst das Wasser zugeben muß, konnte das Risiko von Fehlern nicht außer Acht gelassen werden. Vom Standpunkt der Erzeugung her ist es oft vorteilhaft, ein flüssiges Produkt anstelle eines trockenen Pulvers zu handhaben und daher Probleme in Zusammenhang mit der Produktionsumgebung zu vermeiden.
- - Die Formulierung einer mikroverkapselten aktiven Substanz in einem nicht-wässerigen Träger verschafft nicht nur eine Maskierung eines unangenehmen Geschmacks, sondern ergibt auch eine verbesserte Stabilität. Diese Eigenschaft ist besonders im Zusammenhang mit Verbindungen, die normalerweise in flüssigen Trägern instabil sind, z.B. Penizillinen, besonders wertvoll.
- - Außerdem verleiht die erfindungsgemäße Formulierung der Formulierung die Eigenschaften einer gesteuerten Freisetzung.
- Alle diese pharmazeutisch aktiven Substanzen, die einen unangenehmen Geschmack haben, oder die in Lösung instabil sind, sind zur Verwendung in Verbindung mit dieser Erfindung gut geeignet. Beispiele für solche aktiven Substanzen sind
- Chemotherapeutika Bacampicillin, Ampicillin, Flucloxacillin, Tetracyclin, Dicloxacillin Chloramphenicol, Gentamicin, Erythromycin, Lincomycin, Rifampicin, Sulphadiazin, Sulphamethoxypyridazin, Griseofulvin, Nitrofurantoin, Penicillin V, Penicillin G, Cephalosporinderivate.
- Adrenergische und Betarezeptorstimulatoren Ephedrin, Terbutalin, Theophyllin, Enprophyllin
- Expektorantien und Hustenunterdrückungsmittel Ethylmorphin, Dextromethorphan, Noscapin, Bromhexin
- Herzglukoside und Antiarrythmika Digitoxin, Digoxin, Dispyramid, Procainid, Tocainid, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Pindolol, Propranolol
- Blutdrucksenkende Mittel Betanidin, Clonidin, Guanetidin, Methyldopa, Reserpin, Trimetaphan, Hydrolazin, Bendrophlumetiazid, Furosemid, Chlorotiazid
- Antihistamine Brompheniramin, Chlorcyclizin, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Prometazin
- Perorale Antidiabetesmittel Carbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid
- Sedativa Hypnotika Anitdepressiva Antipsychotika Meprobamat, Chlordiazepoxid, Diazepam, Buspiron Flunitrazepam, Nitrazepam, Oxazepam Chloromethiazol, Chlorpromazin, Fluphenazin, Perphenazein, Prochloroperazin, Haloperidol, Lithium, Alaproclat, Zimeldin, Amitryptilin, Imipramin, Nortriptylin, Remoxiprid, Racloprid
- Anitepileptika Phenytoin, Ethotoin, Ethosuximid, Carbamazepin
- Analgetika Anästhetika Codein, Morphin, Pentazocin, Petidin, Dextropropoxyphen, Methadon, Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Phenazon, Phenylbutazon, Acetaminophen, Indometazin, Naproxen, Piroxicam, Lidocain, Etidocain
- Andere Cimetidin, Chinidin, Dicoumarin, Warfarin, Kaliumchlorid, Chlorochin
- Bevorzugte aktive Substanzen sind Remoxiprid, Racloprid, Penicilline, Cephalosporine, Alaproclat, Buspiron, Diazepam und andere Benzodiazepine.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind Remoxiprid, Acetaminophen, Phenoxymethylpenicillin, Bacampicillin, Benzylpenicillin, Flucloxacillin und Cephalosporinderivate.
- Die oben erwähnten aktiven Substanzen werden in neutraler oder in Salzform verwendet.
- Alle Salze der oben erwähnten aktiven Substanzen können verwendet werden, beispielsweise
- Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat, (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid.
- Auch die folgenden kationischen Salze können verwendet werden. Geeignete kationische Salze umfassen die alkalimetallz.B. Natrium- und Kalium-, und Ammoniumsalze und Salze von Aminen, von welchen bekannt ist, daß sie pharmazeutisch akzeptabel sind, z.B. Glycin, Ethylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin, Diethylamin, Triethylamin, 1-Amino-2-propanol-2-amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoethanol.
- Zu verwendende Überzugsmaterialien sind Ethylcellulose, Bienenwachs und Carnaubawachs.
- Kobinationen der oben erwähnten Polymere und Wachse können zu Verkapselungszwecken verwendet werden. Insbesondere besteht der Überzug entweder aus einer Einzelwand-Verkapselung, in welchem Fall das Überzugsmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carnaubawachs, Ethylcellulose und einer Kombination aus Carnaubawachs und Bienenwachs, oder einer Doppelwand- Verkapselung, in welchem Fall die pharmazeutisch aktive Substanz in Ethylcellulose, Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt ist.
- Die für die vorliegende Erfindung nützlichen Mikrokapseln können mittels jedes von mehreren anerkannten Mikroverkapselungsverfahren oder Mikrokügelchenproduktionsverfahren hergestellt werden, inklusive Beschichtung in einer Pfanne, Prillen, Extrusion und Kügelchenbildung, Wirbelbettverfahren, Sprühtrocknen, Sprühkühlkoazervierung und andere Verfahren.
- Mikrokügelchen oder Mikrokapseln im Größenbereich von 10- 1000 Mikron sind zur Suspension in einem flüssigen Träger geeignet. Vorzugsweise wird der Größenbereich von 50-150 um verwendet, da dieser Größenbereich klein genug ist, um sich im Mund glatt anzufühlen, was für pädiatrische Formulierungen besonders wichtig ist. Dieser Größenbereich ist mittels beispielsweise Sprühkühlung oder Sprühtrocknung leicht erhältlich, und diese Verfahren sind auch zur Erzeugung von Mikrokapseln desselben Größenbereiches mit gesteuerter Freisetzung geeignet. Der Größenbereich von 50-150 um wird auch wegen des geringen Risikos des Zermahlens der Kügelchen zwischen den Zähnen nach der Verabreichung, wie es bei größeren Perlen sein könnte, bevorzugt.
- Mikrokapseln sind als fester oder flüssiger Kern, der in einem Überzug eingeschlossen ist, definiert. Der Überzug kann auch als Wand oder Schale bezeichnet werden. Verschiedene Arten von Mikrokapselstrukturen können je nach dem Herstellungsverfahren erhalten werden, z.B. einkernige kugelförmige, mehrkernige kugelförmige, mehrkernige unregelmäßige, eingekapselte einkernige Kapseln, doppelwandige Mikrokapseln usw. Wenn kein bestimmter Überzugs- und Kernbereich beobachtet werden kann, sind die analogen Ausdrücke Mikroteilchen, Mikrokügelchen, Mikromatrizen oder Mikroperlen (vgl. mehrkernige Mikrokapseln oben). Die Mikrokapseln haben üblicherweise eine Teilchengröße zwischen 1 und 2000 um. Der bevorzugte Größenbereich beträgt für diese Erfindung 50-150 um.
- Die in der vorliegenden Erfindung angesprochenenen Mikrokapseln können so als Mikromatrizen, überzogene Mikromatrizen oder überzogene homogene Mikrokügelchenkerne gestaltet sein.
- Ein pharmazeutisch akzeptables Öl ist beispielsweise hydriertes Kokosöl, wie Miglyol und Viscoleo , Kokosöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl.
- Verwendbare Emulgatoren (überaktive Mittel) sind beispielsweise:
- - Gallensalze oder Derivate davon
- - Propylgallat
- - Sorbitanfettsäureester
- - Polyoxyethylensorbitanfettsäureester
- - Polyoxyethylensorbitester
- - Polyoxyethylensäuren
- - Polyoxyethylenalkohole
- - Polyoxyethylenaddukte ohne sonstige Klassifikation
- - Mono- und Diglyceride
- - Polyoxyethylenglycerylfettsäureester
- - Fusidinsäurederivate
- - Natriumlaurylsulfat
- Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird erhalten, wenn Remoxiprid in Carnaubawachs eingekapselt und mit einem aus hydriertem Kokosöl bestehenden Träger gemischt wird.
- Andere bevorzugte Ausführungsformen werden erhalten, wenn Phenoxymethylpenicillin, Bacampicillin, Benzylpenicillin, Flucloxacillin oder Acetaminophen in Carnaubawachs eingekapselt und mit einem aus hydriertem Kokosöl bestehenden Träger gemischt werden.
- Noch andere bevorzugte Ausführungsformen werden erhalten, wenn die aktive Substanz entweder in Carnaubawachs und Bienenwachs oder in Ethylcellulose, Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt und mit einem aus hydriertem Kokosöl bestehenden Träger gemischt wird.
- Noch eine andere bevorzugte Ausführungsform wird erhalten, wenn die aktive Substanz entweder in Carnaubawachs, Bienenwachs, Carnaubawachs und Bienenwachs oder Ethylcellulose eingekapselt wird und mit einem aus hydriertem Kokosöl und einem geeigneten Emulgator, beispielsweise Gallensalzen, bestehenden Träger gemischt wird.
- Das Präparat wird vorzugsweise durch Zugabe der festen Pulver (d.h. Geschmacksstoffe und Zucker) zur Fluidkomponente durch Mischen bis zum Erhalt einer homogenen Suspension hergestellt. Schließlich werden die Mikrokapseln zugegeben und sanft gemischt. Die Suspension kann dann in Glas- oder Kunststoffflaschen gegeben werden. In einigen Fällen ist ein Verdickungsmittel vorzuziehen, um eine zu rasche Sedimentation der suspendierten Teilchen zu verhindern (z.B. Aluminiummonostearat, Stearinsäure, Bienenwachs usw.).
- Remoxipridsubstanz mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in Carnaubawachsschmelze bei 100ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokügelchen mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Die Remoxipridmikrokügelchen bestehen aus:
- Remoxipridhydrochloridmonohydrat 40%
- Carnaubawachs 60%
- Remoxipridmikrokapseln 13,5 g
- Natriumbicarbonat 0,84 g
- Karamelgeschmack 0,50 g
- Saccharosepulver 35,50 g
- Hydriertes Kokosöl 60,00 g
- In einem Becherglas wurde das Öl zugegeben, und das Saccharosepulver wurde unter heftigem Rühren in kleinen Portionen zugegeben. Natriumbicarbonat und die Geschmackskomponente wurden zugegeben, und schließlich wurden die Remoxipridmikrokapseln zugegeben. Das resultierende Produkt war eine freifließende Suspension, die ansehnlich war.
- Der Geschmack dieses Produkts wurde von 10 Personen beurteilt und wurde mit einer wässerigen Lösung mit derselben Remoxiprid-Konzentration verglichen. Die Personen wurden ersucht, zu beurteilen, ob das Produkt vom Geschmack her im Vergleich zur einfachen Remoxipridlösung akzeptabel sei. Ergebnisse: Akzeptabel Unakzeptabel Zusammensetzung nach Bsp. 1 Wässerige Remoxipridlösung
- Das erfundene Produkt war einem wässerigen Produkt ohne Geschmacksmaskierung überlegen. Somit hatte das erfundene Produkt eine sehr hochgradige Geschmacksmaskierung, da die einfache Lösung einen sehr bitteren Geschmack hat, was der Hauptkommentar der Testgruppe zur einfachen Remoxipridlösung war.
- Eine Suspension gemäß der vorliegenden Erfindung, die Remoxipridmikromatrizen (40% Remoxiprid und 60% Wandmaterial) enthielt, wurde in harte Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt. Die Kapseln wurden zwei männlichen Beagle-Hunden verabreicht, und Plasma wurde abgenommen. Als Referenz wurde eine Remoxipridlösung verwendet. Die Dosis der Ölsuspension (das erfundene Produkt) betrug 215 uMol, und die Lösung enthielt 250 uMol Remoxiprid. Die Remoxiprid-Plasmakonzentrationen wurden mittels eines Hochdruckflüssigkeitschromatographieverfahrens analysiert.
- Die maximale Plasmakonzentration, die erhalten wurde (Cmax) und das Ausmaß der Bioverfügbarkeit (AUC) sind in der Tabelle gezeigt.
- Das Cmax gibt die höchste Konzentration des Arzneistoffs wieder. Ein Arzneistoff, der rasch absorbiert wird, erreicht einen höheren Cmax-Wert, als wenn er langsam absorbiert wird. Die Fläche unter der Plasmakonzentration gegen die Zeitkurve (AUC) gibt die Menge des Arzneistoffs, die während der Versuchsperiode absorbiert worden ist, wieder. Ergebnisse: Hund Erfundenes Produkt Remoxipridlösung
- Es ist leicht ersichtlich, daß das erfundene Produkt mit einer einfachen Remoxipridlösung bioäquivalent ist. Tatsächlich hat, wenn für die Dosierungsdifferenz Korrekturen vorgenommen werden, das erfundene Produkt eine um 9 bzw. 4 Prozent bessere Bioverfügbarkeit bei beiden Hunden. Somit haben die Geschmacksmaskierungsbemühungen keine negative Auswirkung auf die biopharmazeutischen Eigenschaften des Arzneistoffs.
- Mikrokapseln mit gesteuerter Freisetzung wurden mittels Sprühkühlung hergestellt. Die Teilchen bestanden aus 16% Remoxipridhydrochloridmonohydrat und 84% Carnaubawachs/Bienenwachs. Teilchen mit einer Größe zwischen 53 und 106 um wurden gesammelt und für weitere Versuche verwendet.
- Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Remoxiprid aus den Mikrokapseln in Wasser bei 37ºC ist nachstehend angeführt: Prozent (%) freigesetztes Remoxiprid
- Die Mikrokapseln mit gesteuerter Freisetzung wurden zu einer Ölformulierung zugegeben.
- Die oben beschriebenen Remoxipridmikrokapseln
- mit gesteuerter Freisetzung 8,3 g
- Karamelgeschmack 0,5 g
- Pfefferminzöl 0,5 g
- Saccharosepulver 41,0 g
- Hydriertes Kokosöl 60,0 g
- Karamelgeschmack, Pfefferminzöl und Saccharosepulver wurden zum Öl zugegeben und heftig gemischt. Danach wurden die Mikrokapseln mit gesteuerter Freisetzung zugegeben und sanft gemischt. Das resultierende Produkt hatte somit Eigenschaften der gesteuerten Freisetzung und auch einen maskierten Geschmack. Beispiel 4 Doppelwandige Mikrokapseln mit gesteuerter Freisetzung wurden mittels Sprühtrocknung und Sprühkühlen hergestellt. Der Mikrokapselkern bestand aus Remoxipridhydrochloridmonohydrat und Ethylcellulose. Die Kerne wurden dann mit Carnaubawachs bzw. Bienenwachs überzogen. Teilchen mit einer Größe zwischen 50 und 150 um wurden gesammelt und für weitere Versuche verwendet. Es zeigte sich, daß der Endgehalt an Remoxipridhydrochloridmonohydrat 16% war.
- Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Remoxiprid aus den Mikrokapseln in Wasser bei 37ºC ist nachstehend angeführt: Prozent (%) freigesetztes Remoxiprid
- Die Mikrokapseln mit gesteuerter Freisetzung wurden zu einer Ölformulierung zugegeben.
- Doppelwandige Remoxiprid-Mikrokapseln mit
- gesteuerter Freisetzung 15,6 g
- Karamelgeschmack 0,5 g
- Pfefferminzöl 0,5 g
- Saccharosepulver 35,4 g
- Hydriertes Kokosöl 60,0 g
- Karamelgeschmack, Pfefferminzöl und Saccharosepulver wurden zum Öl zugegeben und kräftig gemischt. Danach wurden die Mirkokapseln mit gesteuerter Freisetzung zugegeben und sanft gemischt. Das resultierende Produkt hatte die Eigenschaften gesteuerter Freisetzung und auch einen maskierten Geschmack.
- Phenoxymethylpenicillin-K-Mikrokapseln bestehen aus
- Phenoxymethylpenicillin-K 40 %
- Carnaubawachs 60 %
- Das Penicillinpulver mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in einer Carnaubawachsschmelze bei 105ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokügelchen mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Phenoxymethylpenicillin-K-Mikrokapseln 11,6 g
- Zitronengeschmack 0,42 g
- Erdbeergeschmack 0,70 g
- Maltol 0,28 g
- Saccharosepulver 30,4 g
- Hydriertes Kokosöl 56,5 g
- Der Geschmack dieses Produkts wurde von sieben Personen beurteilt und mit einer auf dem Markt befindlichen Phenoxymethylpenicilllin-K-Suspension derselben Dosierungsstärke (KÅVEPENIN 50 mg/ml) verglichen. In der Tabelle sind die für den Geschmack erhaltenen Noten zusammengefaßt, wobei 0 einen sehr schlechten Geschmack und 100 einen perfekten Geschmack bedeuten. Proband Nr. neue Suspension auf d.Markt befindl.Suspension
- Die Daten zeigen eine viel bessere Akzeptanz für den neuen Typ der Phenoxymethylpenicillin-K-Suspension. Außerdem ist das Geschmacksprofil für die auf dem Markt befindliche Suspension unregelmäßiger und für die neue Suspension regelmäßiger, was zeigt, daß die neue Suspension im allgemeinen einen viel besseren Geschmack hat.
- Eine Bacmapicillinhydrochlorid-Substanz mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in einer Carnaubawachsschmelze bei 100ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Die Bacampicillinhydrochlorid-Mikrokapseln bestehen aus
- Bacampicillinhydrochlorid 25 %
- Carnaubawachs 75 %
- Bacampicillin-Mikrokapseln 14, l4 g
- Erdbeergeschmack 1,30 g
- Zitronengeschmack 0,69 g
- Maltol 0,29 g
- Saccharosepulver 25,08 g
- Hydriertes Kokosöl 58,51 g
- Eine Bacampicillinhydrochlorid-Substanz mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in einer Carnaubawachsschmelze bei 100ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Die Bacampicillinhydrochlorid-Mikrokapseln bestehen aus
- Bacampicillinhydrochlorid 40 %
- Carnaubawachs 60 %
- Bacampicillin-Mikrokapseln 8,81 g
- Erdbeergeschmack 1,30 g
- Zitronengeschmack 0,69 g
- Saccharosepulver 20,00 g
- Hydriertes Kokosöl 58,51 g
- Phenoxymethylpenicillin-K-Substanz mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in einer Carnaubawachsschmelze bei 100ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Die Phenoxymethylpenicillin-K-Mikrokapseln bestehen aus
- Phenoxymethylpenicillin-K 40 %
- Carnaubawachs 60 %
- Phenoxymethylpenicillin-Mikrokapseln 15,63 g
- Erdbeergeschmack 0,35 g
- Zitronengeschmack 0,15 g
- Saccharosepulver 61,91 g
- Hydriertes Kokosöl 70,00 g
- Die Stabilität dieses Produkts wurde während der Lagerung bei 25ºC und 37ºC vier Monate lang untersucht. Die Tabelle zeigt die nachgewiesene Menge des Abbauprodukts (mg Penicilloinsäure/g Suspension). Lagerzeit Monate
- Das Ergebnis in der Tabelle zeigt, daß die erfundene Phenoxymethylpenicillin-K-Formulierung sehr stabil ist. Eine Zunahme von nur 0,4 mg/g Penicilloinsäure wird nach einer Lagerzeit von 4 Monaten bei beschleunigter Lagerbedingung (37ºC) erhalten. Dies entspricht nur etwa 1% in bezug auf die Phenoxymethylpenicillin-K-Konzentration in der Suspension.
- Eine Benzylpenicillin-K-Substanz mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in einer Carnaubawachsschmelze bei 100ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Die Benzylpenicillin-K-Mikrokapseln bestehen aus
- Benzylpenicillin-K 40 %
- Carnaubawachs 60 %
- Benzylpenicillin-K-Mikrokapseln 11,6 g
- Zitronengeschmack 2,2 g
- Erdbeergeschmack 2,8 g
- Saccharosepulver 41,1 g
- Hydriertes Kokosöl 54,7 g
- Flucloxacillin-Na-Substanz mit einer Teilchengröße von weniger als 10 um wurde in einer Carnaubawachsschmelze bei 100 ºC suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zu Mikrokapseln mit einem Durchmesser zwischen 50 und 125 um sprühgekühlt.
- Die Flucloxacillin-Na-Mikrokapseln bestehen aus
- Flucloxacillin-Na 36 %
- Carnaubawachs 64 %
- Flucloxacillin-Na-Mikrokapseln 6, 41 g
- Erdbeergeschmack 1,32 g
- Zitronengeschmack 0,70 g
- Maltol 0,26 g
- Saccharosepulver 31,95 g
- Hydriertes Kokosöl 59,34 g
- 1,0 g Polyisobutylen wurde in 200 ml Cyclohexan unter Rühren und Erhitzen bis auf 80ºC gelöst. Nachdem das Polyisobutylen aufgelöst war, wurden 1,0 g Ethylcellulose gelöst. In der Cyclohexanlösung wurden 2,0 g Remoxipridhydrochloridmonohydratpulver suspendiert. Unter Rühren und gesteuerter Abkühlung wurden die resultierenden überzogenen Teilchen gesammelt und abfiltriert. Die Überzogenen Teilchen, oder Mikrokapseln, wurden mit kühlem Cyclohexan gewaschen und danach luftgetrocknet.
- Mikrokapseln, oben beschrieben 2,0 g
- Buttertoffeegeschmack 0,1 g
- Natriumbicarbonat 0,1 g
- Saccharosepulver 3,0 g
- Erdnußöl 8,0 g
- Die Mikrokapseln, Geschmacksstoffe, Natriumbicarbonat und Saccharose wurden zum Erdnußöl zugegeben und sanft gemischt. Die resultierende orale Suspension hatte keinen bitteren Remoxiprid- Geschmack.
Claims (9)
1. Flüssige Dosierungsform zur oralen Verabreichung einer
pharmazeutisch aktiven Substanz umfassend eine in einem
pharmazeutisch akzeptablen Öl suspendierte pharmazeutisch aktive
Substanz, wobei die aktive Substanz
(a) von einer einzigen Wand kapselförmig umgeben ist, wobei
das Überzugsmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Carnaubawachs, Ethylcellulose und einer Kombination aus
Carnaubawachs und Bienenwachs, oder
(b) von einer Doppelwand kapselförmig umgeben ist, wobei
die pharmazeutisch aktive Substanz in Ethylcellulose,
Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt ist.
2. Flüssige Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch akzeptable Öl hydriertes
Kokosöl ist.
3. Flüssige Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktive Substanz in
Carnaubawachs eingekapselt ist.
4. Flüssige Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktive Substanz in
Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt ist.
5. Flüssige Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktive Substanz in
Ethylcellulose, Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt ist.
6. Flüssige Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive Substanz Remoxipride ist.
7. Flüssige Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive Substanz ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Bacampicillin, Penicillin V,
Benzylpenicillin und Flucloxacillin.
8. Verfahren zur Herstellung einer flüssigen Dosierungsform
zur oralen Verabreichung einer pharmazeutisch aktiven Substanz
umfassend eine in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl
suspendierte pharmazeutisch aktive Substanz, wobei die aktive
Substanz
(a) von einer einzigen Wand kapselförmige umgeben ist,
wobei das Überzugsmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus Carnaubawachs, Ethylcellulose und einer
Kombination aus Carnaubawachs und Bienenwachs, oder
(b) von einer Doppelwand kapselförmig umgeben ist, wobei
die pharmazeutisch aktive Substanz in Ethylcellulose,
Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt ist,
dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls feste Adjuvantien zu
einem pharmazeutisch akzeptablen Öl zugegeben und mit diesem bis
zum Erhalt einer homogenen Suspension gemischt werden, wonach
die pharmazeutisch aktive Substanz in eingekapselter Form
zugegeben und mit der Suspension vorsichtig gemischt wird.
9. Verfahren zur Erreichung von
Geschmacksmaskierung/gesteuerter Freisetzung/verbesserter Stabilität bei einer
flüssigen oralen Formulierung einer pharmazeutisch aktiven
Substanz, gekennzeichnet durch die Zugabe der pharmazeutisch
aktiven Substanz in mikroverkapselter Form zu einem Träger
bestehend aus einem pharmazeutisch akzeptablen Öl, worin die
aktive Substanz
(a) von einer einzigen Wand kapselförmig umgeben ist, wobei
das Überzugsmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Carnaubawachs, Ethylcellulose und einer Kombination aus
Carnaubawachs und Bienenwachs, oder
(b) von einer Doppelwand kapselförmig umgeben ist, wobei
die pharmazeutisch aktive Substanz in Ethylcellulose,
Carnaubawachs und Bienenwachs eingekapselt ist.
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