CN1318369A

CN1318369A - 药物颗粒具有包衣层的口服制剂的制备工艺

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Publication number: CN1318369A
Application number: CN 00114205
Authority: CN
Inventors: 鲍长康
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2000-04-17
Publication date: 2001-10-24
Anticipated expiration: 2020-04-17
Also published as: CN1150894C

Abstract

本发明提供了一种药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺,其中药物包括:化学药如布洛芬、阿斯匹林等;抗生素类药如红霉素、罗红霉素、盐酸克林霉素等;中药如穿心莲内脂,黄连素等,其特征是:取药物粉末(40－100目),采用肠溶或胃溶包衣材料,在沸腾干燥制粒机、一步制粒机、多功能制粒机在流化状态下进行喷雾包衣的设备中喷雾包衣,均匀地包上至少一层包衣层,制成包衣颗粒,根据包裹程度和品种,用可溶解药物而不溶解包衣材料的洗脱剂将未包裹的药物洗脱,然后按传统工艺制成口服药物制剂。采用本发明制成的口服药物制剂,进入肠道后随即溶解外面的包衣层,从而显著降低了药物对胃部产生的刺激感,并可以掩盖药物的苦味和不悦气味。

Description

药物颗粒具有包衣层的口服制剂的制备工艺

本发明涉及药物的制备方法，特别是一种药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺。

按传统工艺来说，解决口服药物对胃部的不良反应乃是制成肠溶片或肠溶胶囊，各国药典规定肠溶片(或胶囊)在人工胃液中2小时不得崩解或溶化。进入肠道后，药片(或胶囊)再崩解，然后由小肠壁吸收，进入血液，其达到有效血液浓度的时间比较长。但在传统工艺中，解决药物异味的问题是采用包糖衣或胃溶薄膜衣或者装胶囊，同时加入甜味剂来矫味，这对儿童用药和糖尿病患者用药将带来一个问题。对于儿童用药，当药片和胶囊体积过大时，儿童难以服用，若将药片捣成碎片或将胶囊拆开服用，则无法避免苦味问题，一般的颗粒剂、干糖浆只是用大量的甜味剂来矫味，当苦味太重时，其效果并不好，而对糖尿病患者来说，其每天的日常饮食都应控制糖的摄入，服用含糖高的如糖衣片和颗粒剂，干糖浆之类药物，对其的病情会产生不良影响。

本发明的目的在于克服上述不足，而提供一种采用颗粒包衣技术制成药片或胶囊，使药物颗粒被均匀地包上一层对舌面的味蕾不产生刺激的包衣材料，不会对胃部产生刺激，进入肠道后又能迅速溶解外面的包衣层，释放出药物，达到有效血药浓度的时间大缩短。从而不仅达到了遮蔽物苦味的目的，同时大大减少了药物对胃部的刺激程度。

本发明的目的是通过如下方案实现：实现包衣的药物包括：化学药如布洛芬、阿斯匹林等；抗生索类药如红霉素、罗红霉素、盐酸克林霉索等；中药如穿心莲内脂、黄连索等，其包衣药物的制备为：取药物粉末(40-100目)，采用肠溶或胃溶包衣材料，在沸腾干燥制粒机、一步制粒机、多功能制粒机在流化状态下进行喷雾包衣的设备中喷雾包衣，均匀地包上至少一层包衣层，制成包衣颗粒，根据包裹程度和品种用不可溶解药物而不溶解包衣材料的洗脱剂将未包裹的药物洗脱，然后按传统工艺制成口服药物制剂。该口服制剂包括片剂、硬胶囊、颗粒剂、冲剂、干糖浆和混悬剂。

本发明制成的药片或胶囊，其在胃部崩散成细小的药物颗粒，由于药物颗粒外面包有一层薄膜衣，药物在胃液中并不溶出(或很少溶出)，且细小的颗粒很快通过幽门进入肠道，这样药物就不会对胃部产生刺激(或刺激很小)，而细小的药物颗粒由胃进入肠道的时间比完整的药片(或胶囊)所需的时间要短得多，进入肠道后又迅速溶解外面的包衣层，释放出药物，其达到有效血药浓度的时间大大缩短；另外与那些胃溶制剂相比，胃溶制剂在胃部迅速崩解，将药物释放，药物对胃部的不良反应由此产生，同时由于人体小肠的吸收表面积(由许多绒毛构成)高达70m²，其与胃内表面积之比超过100倍，人体的消化吸收绝大部分在小肠内完成的，由于颗粒包衣只是在药物颗粒外面均匀地包上1-10％(相当于药物本身重量)的包衣材料，与肠溶片或肠溶胶囊相比，包衣层所占的比例(重量比)低于或相当于肠溶片(或肠溶胶囊)，而颗粒的比表面积远远大于片子或胶囊，包衣颗粒的包衣层厚度比肠溶片的包衣层厚度要簿得多，故颗粒包衣后在人体内的吸收不会产生吸收降低的问题。

下面结合工艺流程图对本发明进一步说明：

图1为实施例1的工艺流程图；

图2为实施例2的工艺流程图。

药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺是：将40-100目的药物粉末，放入沸腾干燥制粒机、一步制粒机、多功能制粒机等流化状态下进行喷雾包衣的设备中，打开进风开关，调节进风量，使药物颗粒呈沸腾状，调节进风温度40-60℃，打开喷雾开关，将配制好的包衣液(占药物重量1-10％的包衣材料用适当的溶剂溶解制成)以均匀的雾状喷入药物中，进行喷雾包衣，包衣液喷完后，继续通风30分钟，使颗粒干燥(根据品种，可更换包衣液，或用同样的包衣液进行二次甚至多次包衣，直至最后)，将颗粒取出，根据包裹程度，可用洗脱剂将包衣颗粒进行洗脱，将未包住的药物洗去。

实施例1：

如图1所示；以盐酸克林霉索粉末为例，将盐酸克林霉素原料过筛，取60-100目之间的盐酸克林霉素粉末，放入沸腾干燥制粒机、一步制粒机、多功能制粒机等喷雾包衣的设备中，在流化状态下用药物重量3％的丙烯酸Ⅱ号树脂的5％酒精溶液喷雾包衣，均匀地包上至少一层包衣层，制得包衣颗粒，然后与乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，填后、抛光，铝塑包装或装瓶，然后包装成成品。按上述工艺生产的克林霉素胶囊，我们称之为万可宁。

普通的克林霉素胶囊与本发明制得的万克宁的疗效情况对照如下表所示：疗效情况

	万可宁组(52例)	克林霉索组(50例)
	万可宁组(52例)	克林霉索组(50例)	急性上呼吸道感染急性支气管炎肺炎慢性支气管炎急性发作治愈好转无变化总有效率	171911545/2212/521/5298.1％	10305542/5012/501/5098％

结论：1、两组有效率无显著性差异(P＞0.01)。

普通的盐酸克林霉索胶囊与本发明制得的万可宁的不良反应发生率和不良反应症状统计如下：

不良反应发生率和不良反应症状的计分

疾病	万可宁组(n=52)		克林霉素组(n=50)
	万可宁组(n=52)		克林霉素组(n=50)		恶心或上腹不适当发生率％	呕吐发生率％	恶心或上腹不适当发生率％	呕吐发生率％
	急性上呼吸道感染急性支气管炎慢性支气管炎急性发作肺炎	5.9(0.06％)47.4(4.26)0(0)9.1(0.09)	0(0)0(0)0(0)0(0)	50.0(3.50)70.0(17.50)60.0(1.80)60.0(3.00)	恶心或上腹不适当发生率％	呕吐发生率％	恶心或上腹不适当发生率％	呕吐发生率％	20.0(0.40)13.3(0.53)0(0)0(0)

结论2：克林霉素治疗呼吸道感染时不良反应发生率明显高于万可宁组。

针对上述比较，笔者还观察了原有胃十二指肠溃疡或慢性胃炎的呼吸道感染患者5例，应用克林霉素口服后胃肠道不良反应明显，改为口服万可宁仍能坚持治疗，表明经工艺改良后的万可宁更适用于门诊呼吸道感染患者的治疗。

典型病例：

例1：女性46岁，因急性支气管炎入院，既往有慢性胃炎病史，给予口服克林霉素0.3每日三次，同时生理盐水250ml+丁胺卡那霉素0.4静滴，于用药的第二天下午出现上腹部隐痛不适、恶心、纳差，次日晨起，改为万可宁0.3口服，每日三次，其余治疗不变当日下午，上述症状明显减轻，仅有轻度上腹部不适，能忍受，并坚持口服万可宁8天。

例2：男性37岁，因急性上呼吸道感染入院，既往有十二指肠溃疡的病史，给予口服克林霉索0.3每日三次，同时10％葡萄糖500ml+双黄连3.0静滴，于口服当天晚餐时出现上腹部不适、恶心、伴呕吐3次，给予马叮啉10mg口服后，呕吐好转，次日上午再次口服克林霉素0.3后，再次出现呕吐1次，给予改万可宁0.3每日三次口服，坚持治疗5天，自觉有口苦、纳差，无恶心、呕吐。

例3：男性19岁，因急性化脓性扁桃体炎入院，既往有慢性胃炎病史，入院后给予口服克林霉素0.3每日三次，同时10％葡萄糖500ml+双黄连3.0静滴，于口服的第二天下午出现上腹部疼痛、恶心明显，病人要求停止口服药治疗，后经说服，改给予万可宁0.3每日三次口服，上述症状消退，坚持治疗5天。

实施例2：

如图2所示，以罗红霉索颗粒剂为例，将罗红霉索原料过筛，取60-100目罗红霉素粉末，用12％聚丙烯酸树脂Ⅳ号的酸深液，在沸腾干燥制粒机、一步制粒机、多功能制粒机等喷雾包衣的设备中，在流化状态下喷雾包衣，包衣量为药物重量的3-4％，接着用5％聚丙烯酸树脂Ⅱ号的醇溶液(或Ⅱ、Ⅲ号合用)进行第二次包衣，包裹量为3-4％的药物重量，然后将此包裹颗粒用乙醚(或用其他对药物溶解，而不溶Ⅱ号树脂的溶液)将颗粒淹没搅开，用布氏漏斗抽滤洗脱，用55-60°下温度干燥两小时，制得药物包衣颗粒，加入蔗糖、蛋白糖、CMC-Na糊精、淀粉，用糖浆或HPMC的醇水溶液制粒，最后用颗粒分装机内包，包装成成品。

以此工艺制得的罗红霉素颗粒剂，经十余名儿童尝比较，其苦味基本被遮盖了，比国内其它几家药厂生产的罗红霉素颗粒剂的口感都要好。具体见下表：

罗红霉索颗粒剂口味比较结果统计表

姓名	年龄	性别	产品1	产品2	产品3
姓名	年龄	性别	产品1	产品2	产品3	罗文陶泽东董晓司子涵孙路陈毅陈操彭小渝罗黎光汪江陵	88522889912	男男男男女男男女男男	-------+--	+++---+-+-	+++++++++++++++++

试验采用双盲对照进行。

-表示口感苦；+表示不确定；++表示口感好，甜。

产品1和产品2是从药店买来的罗红霉素颗粒剂，产品3是用包衣颗粒制成的罗红霉素颗粒剂。

试验结果表明，用包衣颗粒制成的罗红霉颗粒剂，其口味较其它两种罗红霉素颗粒剂的口味要好得多。

Claims

1、一种药物颗粒具有包衣层的口服制剂的制备工艺，其中药物包括：化学药如布洛芬、阿斯匹林等；抗生素类药如红霉素、罗红霉素、盐酸克林霉索等；中药如穿心莲内脂、黄连素等，其特征在于：取药物粉末(40-100目)，采用肠溶或胃溶包衣材料，在沸腾干燥制粒机、一步制粒机，多功能制粒机在流化状态下进行喷雾包衣的设备中喷雾包衣，均匀地包上至少一层包衣层，制成包衣颗粒，根据包裹程度和品种，用可溶解药物而不溶解包衣材料的洗脱剂将未包裹的药物洗脱，然后按传统工艺制成口服药物制剂。

2、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：所说口服制剂包括片剂、硬胼囊、颗粒剂、冲剂、干糖浆和混悬剂。

3、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：包衣材料的成膜材料为：聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维索、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酯、邻苯二甲酸醋酸纤维索、明胶、虫胶、玉米。采用的增塑剂：丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油。采用的溶剂：水、乙醇、乙、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲亚砜、四氢呋喃或它们的混合物；采用的洗脱剂：水、乙醇、乙、丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲亚砜、四氢呋喃或它们的混合物。

4、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：其包衣量(包衣层的重量占药物量的比例)优选为1-10％，更优选为3-10％，当采用一次包衣时，以药物重量计，包衣量通常为3-10％，当采用多次包衣时，包衣量通常为3-10％，其中第一次包衣量为1-4％，且第一次所用的包衣材料和后面所用包衣材料，可以相同，也可以不同。

5、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：采用包衣颗粒制成片剂的工艺为：首先将原料药或浸膏粉碎过筛，将40-100目的药物粉末进行喷雾包衣，制成包衣颗粒，将包衣颗粒和处方中的其它药物和辅料混合，加入粘合剂制粒，干燥整粒，加入辅助混合后，压片，然后包装成成品。

6、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：采用包衣颗粒制成胶囊的工艺为：首先将原料药或浸膏粉碎过筛，将40-100目的药物粉末进行喷雾包衣，制成包衣颗粒，将包衣颗粒和处方中的其它药物和辅料混合，加入粘合剂制粒，干燥整粒，加入辅助混合(或不须制粒)后，填充成胶囊，然后包装成成品。

7、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：采用包衣颗粒制成颗粒剂的工艺为：首先将原料药或浸膏粉碎过筛，将40-100目的药物粉末进行喷雾包衣，制成包衣颗粒，将包衣颗粒和处方中的其它药物和辅料混合，加入粘合剂制粒，干燥整粒，加入辅助混合(或不须制粒)后，进行颗粒分装，然后包装成成品。

8、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：采用包衣颗粒制成冲剂、干糖浆的工艺为：首先将原料药或浸膏粉碎过筛，将40-100目的药物粉末进行喷雾包衣，制成包衣颗粒，将包衣颗粒和处方中的其它药物和糖粉等辅料混合，加入粘合剂制粒，干燥整粒，加入辅助混合(或不须制粒)后，分装，然后包装成成品。

9、根据权利要求1所述的药物颗粒具有包衣层的口服剂的制备工艺，其特征在于：采用包衣颗粒制成混悬剂的工艺为：首先将原料药或浸膏粉碎过筛，将40-100目的药物粉末进行喷雾包衣，制成包衣颗粒，将包衣颗粒和处方中的其它药物和辅料混合，加入纯化水溶解成混悬液，消毒后灌装，然后包装成成品。