JPH0572368B2

JPH0572368B2 -

Info

Publication number: JPH0572368B2
Application number: JP25103784A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kinoshita; Jusuke Ito; Saburo Ootsuka; Shoichi Tokuda
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1984-11-27
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1993-10-12
Also published as: JPS61129140A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗
薬（以下、ジヒドロピリジン系薬物という）を含
有する新規医薬組成物に関するものである。＜従来の技術＞カルシウム拮抗薬は、カルシウムの心筋及び血
管平滑筋細胞内への流入抑制作用によつて心筋の
収縮性を低下させ、また、冠血管拡張作用によつ
て冠血流量を増加させることによつて、心筋の酸
素需要バランスを改善するものであり、これらの
作用効果によつて狭心症、心不全、高血圧の治療
及び予防を行うものである。従来、狭心症の治療薬としてはニトログリセリ
ン、硝酸イソソルビト、ニフエジピン等の薬物の
錠剤、細粒剤、軟カプセル剤などの剤型が知られ
ており、近年では外用剤としてのテープ剤も開発
されている。＜発明が解決しようとする問題点＞しかし、テープ剤以外のいずれの剤型も作用の
迅速性はあるが、効果の持続性に問題があり、ま
た外用剤の場合には、血中への吸収が不充分で吸
収性をさらに向上せしめることが要望されてい
る。従つて本発明の目的は、長期間にわたつてジヒ
ドロピリジン系薬物の活性持続性を有し、しかも
血中への吸収性のよい医薬組成物を提供すること
にある。本発明の他の目的は、ジヒドロピリジン系薬物
の経皮または直腸吸収性を高める方法を提供する
ことにある。＜問題点を解決するための手段＞上記本発明の目的は、一般式

【式】（式中、R₁は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物（）または一般式

【式】（式中、R₂及びR₃はそれぞれ低級アルキル基
を示す）で表わされる化合物（）から選ばれる少なくと
も一種（以下、Ａ成分という）と、（±）−α−ビ
ザボロールを主成分とする不飽和セスキテルペン
アルコール（以下、Ｂ成分という）とからなる経
皮吸収促進剤と、薬理学的に有効量のジヒドロピ
リジン系薬物とからなる医薬組成物を外皮または
直腸に投与することによつて達成され、当該薬物
の経皮または直腸吸収性が顕著に高められるもの
である。即ち、本発明者らはジヒドロピリジン系薬物の
外皮または直腸からの吸収性を高める組成物につ
いて種々検討した結果、前記薬物とＢ成分を組み
合わせた組成物は、薬物の分散溶解性が劣り、し
かも血中への吸収性が不充分であり、また前記薬
物とＡ成分を組み合わせた組成物では、該薬物と
の相溶性は良好であるが、血中への吸収性は改善
されないものであるにもかかわらず、Ａ成分の少
なくとも一種とＢ成分を併用することによつて、
はじめてジヒドロピリジン系薬物の相溶性及び経
皮及び直腸吸収性効果が画期的に高められること
を見い出した。このような効果はＡ成分が水およびアルコール
類に難溶性であるジヒドロピリジン系薬物に対し
て良好な分散溶解助剤として作用すること、また
Ｂ成分が角質層のバリヤー機能を低減させる作用
することの二つの相乗効果に起因するものと考え
られ、よつて薬理的効果が充分に発揮されうるだ
けの薬物量の経皮吸収を可能とするものであると
推定される。本発明に用いられるジヒドロピリジン系薬物と
しては、ニバジピン、ニフエジピン、ニトレジピ
ン、ニゾルジピン、ニモジピン、ニルジピン、ニ
カルジピンなどが例示され、これらの薬物は二種
以上を併用してもよい。前記一般式（）及び（）の化合物における
R₁，R₂、及びR₃の低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチルなどの炭素数１〜４の
ものが挙げられ、とりわけメチル又エチルが好適
に用いられる。化合物（）としては、例えばＮ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ
−ｎ−プロピル−２−ピロリドンなどのＮ−アル
キル−２−ピロリドン化合物が挙げられる。化合物（）としては、例えば１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジエチル−
２−イミダゾリジノン、１−メチル−３−エチル
−２−イミダゾリジノン誘導体が挙げられる。（±）−α−ビザボロールは主成分とする不飽
和セスキテルペンアルコールは純品で用いること
が好ましいが、副成分（不純物質）としての、α
−フアルネソールまたはβ−フアルネソールが混
入されていてもよい。本発明の医薬組成物中には、さらにジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
トリエチレングリコール、グリセリン、クロタミ
トン、炭酸プロピレンなどを配合してもよく、通
常、本発明の医薬製剤中に30重量％以下の割合で
配合することが出来、当該組成物と後述する基剤
等との相溶性が改善される。本発明の医薬組成物は、製薬上許容される基剤
等を加えて外用製剤、直腸投与製剤として外皮又
は直腸に投与される。外用製剤としては、テープ
剤、パツプ剤、ゲル剤、軟膏剤、リニメント剤、
ローシヨン剤などが例示され、直腸投与製剤とし
ては坐剤等が例示される。なお、ジヒドロピリジン系薬物は、一般に光
（特に、340〜560nmの波長の光）に対して不安定
であるから、本発明の前記組成物を製剤化した後
に遮光することが好ましいものである。その際、
560nm以下の波長の光を遮光する例えば赤橙色フ
イルム、遮光性金属蒸着フイルム、アルミ箔など
の金属箔を使用することが望ましいものである。外用製剤としてのパツプ剤は、例えばゼラチ
ン、セルロースエーテル類、アラビヤゴム、合成
ゴム、ポリアクリル酸又はその金属塩などを基剤
とし、これに本発明の前記組成物を所定量配合
し、必要に応じて水を添加して充分に混和したの
ち、560nm以下の光を遮光する赤橙色フイルム又
は布類などの担持体上に展延することによつて製
造することができる。テープ剤は、例えば実質的に光遮断性のプラス
チツクフイルムの如き担持体上に、常温で粘着性
を有する高分子物質、例えば天然ゴム、合成ゴ
ム、アクリル系、シリコーン系などに前記薬物お
よび当該経皮吸収促進剤を所定量配合し、必要に
応じて他の添加剤を配合した粘着剤層を積層する
ことによつて製造することができる。ゲル剤は、たとえば水溶性高分子であるポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリア
クリル酸およびその塩、無水マレイン酸重合物な
どの如き合成系、デキストラン、プルラン、ゼラ
チンなどの如き天然系、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースの如
き半合成系の高分子化合物に可塑剤（例えば、グ
リセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなど）、必要に応じて既知の架橋剤を
用いてゲル基剤を調製し、これに前記薬物と経皮
吸収促進剤を充分に混和したのち、光遮断性のア
ルミニウム箔などに積層することによつて製造す
ることができる。直腸投与製剤としての坐剤は、本発明の前記組
成物を基剤に分散・溶解させた後、坐剤成形器に
て成形するなどの既知の手段によつて製造するこ
とができる。その際、遮光処理として例えば赤色
系色素を配合したり、赤色系ゼラチンカプセルに
詰め込んだりすることは望ましい方法である。直
腸投与製剤の基剤としては、カカオ脂、鯨脂など
の動植物性油脂、グリセリンエステルなどの油性
基剤、ポリエチレングリコール系のマクロゴール
などの水性基剤を主体とし、必要に応じて界面活
性剤を添加したものが例示される。本発明の医薬組成物の配合比は、好ましくは次
の通りである。即ち、ジヒドロピリジン系薬物１
重量部に対してＡ成分0.1〜30重量部、好ましく
は0.5〜20重量部、Ｂ成分0.1〜５重量部、好まし
くは0.5〜２重量部である。又、本発明組成物と基剤等とを配合した製剤に
おいては、薬物は0.1〜30重量％、好ましくは５
〜20重量％、Ａ成分は0.5〜30重量％、好ましく
は５〜20重量％、Ｂ成分は0.1〜30重量％、好ま
しくは２〜10重量％配合される。＜発明の効果＞本発明の医薬組成物は、ジヒドロピリジン系薬
物の経皮吸収性を高めると共に、長期間にわたつ
て当該薬物の活性を接続しうるという効果を有す
るものである。＜実施例＞以下、実施例を挙げて本発明により詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例によつて制限され
るものではない。なお、実施例中、部とあるのは
重量部を意味する。実施例１（パツプ剤）スチレン−イソプレン−スチレンブロツク共重
合体25部、流動パラフイン15部、ポリブテン10
部、石油系樹脂35部、チタン白15部からなるパツ
プ剤基剤100部に対して、ニトレジピン10部、
（±）−α−ビザボロール（純度87％）５部、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン10部を配合
し、厚さ75μｍのアルミニウム蒸着ポリエチレン
フイルムのアルミニウム面にニトレジピン含量が
１cm²当たり400μｇとなるように転写してパツプ
剤を得た。比較例 1a 実施例１の処方から（±）−α−ビザボロール
（純度87％）を除いたパツプ剤を得た。比較例 1b 実施例１の処方から１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノンを除いたパツプ剤を得た。実施例２（テープ剤）アクリル酸ブチルエステル95部、アクリル酸５
部に重合開始剤としてのアゾビスイソブチロニト
リルを添加してアセトン中で共重合させ、アセト
ン20重量％ベースの粘着性共重合物溶液を得た。前記共重合物溶液の固形分85部に、（±）−α−
ビザボロール（純度87％）、３部、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン７部、ニバジピン５部を配合し
て、乾燥後の糊厚が50μｍとなるように赤色ポリ
エチレンフイルムに転写してテープ剤を得た。ニ
バジピン含量は１cm²当たり250μｇである。比較例 2a 実施例２の処方から（±）−α−ビザボロール
（純度87％）を除いたテープ剤を得た。比較例 2b 実施例２の処方からＮ−メチル−２−ピロリド
ンを除いたテープ剤を得た。実施例３（ゲル剤）グリセリン40ml、水40mlおよび１重量％のクエ
ン酸ナトリウム／クエン酸を加えてPH７に調製す
る。この混合物に、ポリビニルアルコール（重量
平均分子量12万６ｇ、ポリビニルピロリドン（重
量平均分子量４万）４ｇを加え、加熱攪拌する。
この溶液20部に対して、ニフエジピン0.5部、１，
３−ジメチルイミダゾリジノン2.5部、（±）−α
−ビザボロール（純度87％）0.5部を配合し、さ
らに塩化カルシウム0.1部を加え、均一になるま
で攪拌する。均一混合物を厚み500μｍ、直径５
cmの円板型のアルミ鋳型に注入してゲル剤を得
た。ニフエジピン含量は１cm²当たり1000μｇであ
る。比較例 3a 実施例３の処方から（±）−α−ビザボロール
（純度87％）を除いたゲル剤を得た。比較例 3b 実施例３の処方から１，３−ジメチルイミダゾ
リジノンを除いたゲル剤を得た。実施例１上記各実施例及び比較例にて得られた製剤の薬
理評価を以下のようにして行つた。ウサギ（体重２Kg）の背部の毛を剃り、２cmφ
の各サンプルを貼り付けた後、４，８，12及び24
時間後に耳静脈より血液を採血し、ガスクロマト
グラフイーによつて血中濃度を測定した。その結
果は第１表の通りである。但し、実施例３、比較例３においてはゲル剤の
上にアルミ蒸着シートでおおつて実験を行つた。

【表】実施例４（坐剤）日局記載のマクロゴール1000を85部と、マクロ
ゴール4000を15部を混合して得られた基剤85部対
してニフエジピン５部、（±）−α−ビザボロール
（純度87％）３部、Ｎ−エチル−２−ピロリドン
７部を配合し、さらに食品添加物である食用赤色
102号0.1部を加え、１カプセル当たりニフエジピ
ン含有量が50mgとなるように調整した坐剤を得
た。比較例 4a 実施例４の処方から（±）−α−ビザボロール
（純度87％）を除いた坐剤を得た。比較例 4b 実施例４の処方からＮ−エチル−２−ピロリド
ンを除いた坐剤を得た。実施例２ウサギ（体重２Kg）の直腸内に実施例４、比較
例4aおよび比較例4bで得たニフエジピン坐剤を
挿入し、漏出を防ぐために外科用接着剤にて肛門
部を接着し、３時間後アセトンにて除去した。挿入後、４，８，12および24時間後に耳静脈よ
り血液を採血し、ガスクロマトグラフイーによつ
て血中濃度を測定した。結果は第２表に示す通りである。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】（式中、R₁は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物（）または一般式【式】（式中、R₂及びR₃はそれぞれ低級アルキル基
を示す）で表わされる化合物（）から選ばれる
少なくとも一種と、（±）−α−ビザボロールを主
成分とする不飽和セスキテルペンアルコールとか
らなる経皮吸収促進剤と、薬理学的に有効量のジ
ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬を含有してな
る医薬組成物。２ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬がニバ
ジピン、ニフエジピン、ニトレジピン、ニゾルジ
ピン、ニモジピン、ニルジピン、ニカルジピンよ
りなる群から選ばれた少なくとも一種である特許
請求の範囲第１項記載の医薬組成物。