JP6488003B2 - 安定なモンテルカスト溶液 - Google Patents

Description

本発明は、速崩性剤形の調製に使用するための安定なモンテルカストナトリウム溶液を調製する方法に関する。

固形の剤形を調製する技術は、包装および取り扱いのために十分に頑強であり、かつ予測可能に崩壊する、活性成分を含有する組成物を調製するものである。

多くの患者は錠剤および硬ゼラチンカプセルを嚥下するのを困難に感じ、その結果、自らの投薬を処方された通りに行わない。推定によると、人口の５０％がこの問題に見舞われ、服薬不履行の発生率が高く、治療が無効になっている。この困難は、特に小児および老年の患者が経験するものであるが、病床にある人々、および多忙であるかまたは移動している活動的な就労中の患者にも当てはまる。

このような問題は、Ｚｙｄｉｓ剤形の開発を含む種々の方法によって対処されてきた。Ｈ．Ｓｅａｇｅｒ，“Ｄｒｕｇ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｚｙｄｉｓ Ｆａｓｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ”，５０Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５−３８２（１９９８）を参照されたい。Ｚｙｄｉｓ速溶性剤形は、独自の凍結乾燥された医薬錠剤である。Ｚｙｄｉｓ単位量が口内に入れられると、凍結乾燥された構造が瞬時に崩壊して薬物を放出し、薬物は唾液中に溶解または分散する。その後、溶解または分散した薬剤を含有する唾液が嚥下され、薬物が吸収される。

速崩性剤形の調製には、通常、４８時間までの溶液保持時間を必要とする。モンテルカストナトリウムを含むこのような溶液は、この保持時間中に沈殿しやすい。この沈殿は望ましいものではない。なぜなら、医薬活性成分および賦形剤を含む溶液構成成分は、各速崩性剤形中において均一な投与量を実現するために、製造工程を通して組成物中に均質に分散されるべきであるからである。沈殿の正確な機序は不明であるが、モンテルカストナトリウムの、自己会合による凝集体を形成する傾向によるものと考えられている。例えば、米国特許第７，５５３，８５３号明細書を参照されたい。

米国特許第７，５５３，８５３号明細書には、モンテルカストナトリウムは、一定時間後に沈殿物が形成する恐れがあるため、水溶液中で安定でないことが教示されている。また、このような溶液中でモンテルカストは界面活性があり、即ち、その作用は石鹸に似ており、このことは錠剤を作製するための造粒工程において問題を引き起こし得る。これらの欠点は、モンテルカストによる製造工程にとって問題となっている。米国特許第７，５５３，８５３号明細書は、モンテルカストナトリウムではなく、モンテルカストを固体形態（結晶質または非晶質の固体）で使用することによってこの問題を回避しようと試みた。

米国特許出願公開第２００６／０１４７４８２号明細書は、モンテルカストまたはその薬学的に許容される塩を緩衝溶液中に含有する経口液体医薬製剤を開示している。この公開はまた、有機溶媒または乳化剤を水に添加すると、モンテルカストの水中における溶解性が高くなることも教示している。しかしながら、この公開により、モンテルカストナトリウムの溶液中における溶解性は有機溶媒の添加によって高くなるにしても、モンテルカストまたはその塩は、水と有機溶媒との両方を含有する溶液中では安定でないことが判明した。この公開は、水と有機溶媒との両方を含有するモンテルカストナトリウム溶液に緩衝剤を添加することを示唆している。緩衝剤は、リン酸／水酸化物、リン酸塩／水酸化物、ホウ酸／塩化カリウム／水酸化物、テトラボラート／無機酸、テトラボラート／水酸化物または炭酸／炭酸水素としてもよい。

国際公開第２０１３／０３７７０８号パンフレットは、薬学的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含有する速溶性医薬製剤を開示している。この医薬組成物は、速溶性製剤を調製する材料である溶液のｐＨを調整するためのｐＨ調整剤を含有してもよい。

国際公開第２０１２／０６４３０５号パンフレットは、モンテルカストとレボセチリジンとの組合せを含む錠剤を開示している。この２層錠剤は容易に分解する傾向がある。この２層錠剤は、安定化剤などの薬学的に好適な添加剤および賦形剤を含む。このような安定化剤を使用して、錠剤中のモンテルカストの安定性を高めることができ、このような安定化剤として、多くの安定化剤の中でも炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを挙げることができる。

国際公開第２００８／０４９９２２号パンフレットは、モンテルカスト酸またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を開示している。この方法は複数の化学反応を要する。これらの化学反応のうちの少なくとも１つについて塩基が使用され得る。この公開は、モンテルカストナトリウムが使用され得るいくつかの製剤のうちの１つとしてフィルムコーティング錠剤を挙げている。

Ｏｋｕｍｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｙｎａｍｉｃ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ ｔｏ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ ｓｏｄｉｕｍ，ａ ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ，”２５ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，ｐｐ．２７７８−２７８５（２００８）には、モンテルカストナトリウムは低ｐＨで水中における溶解性が低く、ｐＨが高くなるにつれて溶解性が高くなることが開示されている。したがって、モンテルカストナトリウムの水溶液のｐＨを調整すると、モンテルカストナトリウムの水溶液中における溶解性に影響を及ぼすことが期待されるが、この参照文献は、モンテルカストが溶解した場合に、ｐＨがモンテルカストナトリウム溶液の安定性に影響を及ぼすかどうかについて明確にしていない。

したがって、溶解した状態で少なくとも２４時間または４８時間にわたり安定である、モンテルカストナトリウムおよび速崩性剤形の構成成分を含む溶液を提供する必要がある。

概括的に言えば、本発明は、水と、モンテルカストナトリウムと、速崩性剤形のマトリックスを形成する少なくとも１種の構成成分と、強塩基、炭酸水素およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の構成成分とを含む、約５℃〜約３０℃で少なくとも２４時間または４８時間にわたり安定である溶液を対象とする。

モンテルカストナトリウムを含む溶液は、モンテルカストナトリウムを含有する速崩性剤形を製造する工程の一定の段階中に通常遭遇する条件下で、約５℃〜約３０℃で少なくとも２４時間または４８時間にわたり安定であるように設計される。例えば、溶液は、例えば、モンテルカストナトリウムを含有する速崩性剤形錠剤を製造する工程で使用される保持時間中に遭遇し得る温度で安定である。

本発明の溶液は、速崩性剤形錠剤を形成するために容易に使用することができる均質な水溶液であり得る。

さらに、本発明は、（ａ）水と、（ｂ）モンテルカストナトリウムと、（ｃ）速崩性剤形のマトリックスを形成する少なくとも１種の構成成分と、（ｄ）強塩基、炭酸水素およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の構成成分とを含む、約５℃〜約３０℃で少なくとも２４時間または４８時間にわたり安定である溶液を調製するステップを含む、速崩性剤形錠剤を調製する方法も対象とする。

さらに、本発明は、上記のモンテルカストナトリウムを含有する安定な溶液から調製される速崩性剤形を対象とする。

説明のため、種々の例示的な実施形態を参照することによって本開示の原理を記載する。一定の実施形態を本明細書に具体的に記載しているが、同一の原理が、他のデバイスおよび方法において等しく適用可能であり、使用することができることを当業者は容易に理解するであろう。本開示に開示されている実施形態を詳細に説明する前に、本開示は、その適用において、示されているいずれの特定の実施形態の細部にも限定されるものではないことが理解されるべきである。さらに、本明細書で使用する術語は、説明するためのものであり、限定するためのものではない。語句または用語の定義は、いくつかの例を含む場合がある。このような例は、定義される用語又は語句の網羅的な定義ではない。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明確に否定されない限り、複数の指示内容を含むことに留意する必要がある。さらに、「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」および「から構成される（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｆｒｏｍ）」という用語も、互換的に使用することができる。

本発明は、（ａ）水と、（ｂ）モンテルカストナトリウムと、（ｃ）速崩性剤形用のマトリックス形成剤と、（ｄ）強塩基、炭酸水素およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の構成成分とを含む、室温で安定である溶液を対象とする。

モンテルカストナトリウムを含む溶液は、モンテルカストナトリウムを含有する速崩性剤形の製造工程の一定の段階中に通常遭遇する温度などの条件下で安定であるように設計される。一実施形態では、本発明の溶液は、約５℃〜約３０℃の温度で少なくとも２４時間にわたり安定である。別の実施形態では、溶液は、約５℃〜約３０℃の温度で少なくとも４８時間にわたり安定である。本発明のさらに別の実施形態では、溶液は、約５℃〜約３０℃の温度で少なくとも７２時間にわたり安定である。

別の実施形態では、本発明の溶液は、約２０℃〜約２６℃の温度で２４時間、４８時間または７２時間にわたり安定である。さらに別の実施形態では、本発明の溶液は、約２３℃で２４時間、４８時間または７２時間にわたり安定である。

本発明の溶液は、速崩性剤形錠剤を形成するために容易に使用することができる均質な水溶液とすることができる。このような溶液は、一般に透明に見える。溶液は、通常、乾燥粉末と水性の構成成分との組合せから作製され、したがって、組成物の種々の構成成分を、乾燥粉末、水性の構成成分、または乾燥粉末と水性の構成成分とを混合することによって作製された既成水性組成物に添加してもよい。

「安定な」という用語は、本明細書で使用する場合、製造、検出、ならびに一定の態様では、本明細書に開示されている１つまたは複数の目的のための回収、精製、および使用の条件にさらされたときに、実質的に変化しない、または変化しない溶液を指す。「安定な」という用語はまた、溶液が分離しない、または沈殿物を形成しないことも意味する。溶液の安定性は、以下の実施例に記載する試験方法によって測定することが可能である。

薬学的に活性な物質の溶液を形成する際に使用する溶媒は水である。本発明の一実施形態では、溶液は、水以外のいずれの溶媒も含まない。本発明のこのような実施形態の利点の１つは、約５℃〜約３０℃の温度で安定である、安定な溶液を形成するために、共溶媒（アルコールまたは有機溶媒など）を必要としないことである。

本発明の溶液は、医薬品活性成分モンテルカストナトリウムを含む。溶液はまた、速崩性剤形のマトリックスを形成する１種または複数種の構成成分も含む。各単位投与量中に含有される薬学的に活性な物質の量は、薬物の特性に依存するであろうが、単位投与量当たり約２０ｍｇまで、好ましくは、単位投与量当たり４ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇとすることができる。モンテルカストナトリウムは、本発明の方法に従って単位投与量を調製するのに使用する溶液中、溶液の約１０重量％まで、約５重量％まで、または約３重量％までのレベルで使用することができる。

モンテルカストナトリウムは、モンテルカストのナトリウム塩形態である。モンテルカストは、喘息の維持療法のため、および季節性アレルギーの諸症状を軽減するために使用されるロイコトリエン受容体拮抗薬である。モンテルカストはその純粋な状態において、（Ｒ，Ｅ）−２−（１−（（１−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロピルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸である。あるいは、モンテルカストは、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸である。

本発明の速崩性剤形の１種の構成成分は、速崩性の固形の剤形用の担体材料である。担体材料は、薬学的に活性な物質を含有するネットワークまたはマトリックスを形成する。担体材料は、薬学的に許容され、薬学的に活性な物質に対して不活性であり、急速に崩壊するネットワークを形成することが可能である、任意の水溶性または水分散性の材料とすることができる。本発明の方法を実行する際に、担体は、一般に、溶液の総重量を基準にして、１〜６重量％の量で、好ましくは１．５〜４重量％の量で溶液中に組み入れられる。

例示的な担体材料として、ゼラチン、アルギナート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、トウモロコシシロップ固形物、ペクチン、カラギーナン、寒天、キトサン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、トラガント、コンニャク粉、米粉、コムギグルテン、デンプングリコール酸ナトリウム、ダイズ繊維タンパク質、ジャガイモタンパク質、パパイン、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルピロリドン、プルラン、加工デンプンおよびこれらの混合物が挙げられる。２種以上の担体材料の混合物を溶液中に使用してもよい。

本発明の一実施形態では、担体材料はポリマー構成成分を含む。好ましい１種のポリマー構成成分はゼラチンであり、例えば、プレーンゼラチン、部分加水分解ゼラチンおよび医薬品等級ゼラチンである。本発明において使用されるゼラチンには、等イオン点が７〜９であるタイプＡゼラチン、等イオン点が４．８〜５．２であるタイプＢゼラチンおよびこれらの混合物が含まれ得る。別の好ましいポリマー構成成分はプルラン（即ちマルトトリオース単位からなる多糖ポリマー）である。さらに別の好ましいポリマー構成成分は加工デンプンである。

好ましい実施形態では、本発明の担体材料は、充填剤または増量剤と組み合わされる。充填剤または増量剤は、一般に、溶液の総重量を基準にして、１〜６重量％の量で、好ましくは１．５〜４重量％の量で溶液中に組み入れられる。速崩性剤形中に通常存在する充填剤または増量剤は糖類であり、単糖、二糖、または多糖でよい。好適な糖類の例として、加水分解デキストロースなどのデキストロース、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、サッカロース、グルコース、ラクトースおよびフルクトースが挙げられる。本発明の一実施形態では、糖類はマンニトールである。このような糖類を、溶液中に２種以上使用してもよい。本発明の好ましい一実施形態では、糖類はマンニトールである。特定の実施形態では、担体材料は、ゼラチンとマンニトールなどの糖類との組合せを含有してもよい。

本発明の一実施形態では、担体材料はポリマーであり、溶液は糖類も含有する。別の実施形態では、担体材料はゼラチンであり、溶液は糖類も含む。

本発明の溶液はまた、組成物の均質性の維持を補助し、溶液の成分の分離を防止する構成成分も含む。この構成成分は溶解性増進剤としてもよい。一実施形態では、溶解性増進剤は、溶液中で溶液の成分の全てを維持するのを補助する。

溶液の均質性の維持を補助する構成成分は、強塩基、炭酸水素、またはこれらの混合物でよい。強塩基の例として、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物ならびにこれらの混合物が挙げられる。アルカリ金属水酸化物の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびこれらの混合物が挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物の一例は水酸化マグネシウムである。強塩基を溶液に添加して、ｐＨを、９．０を超えるｐＨに調整してもよい。あるいは、強塩基を溶液に添加して、ｐＨを、９．５を超えるｐＨに調整してもよい。１種の好ましい強塩基は水酸化ナトリウムであり、これはゼラチンおよびマンニトールなどの糖類を含む担体材料と組み合わせて使用してもよい。

炭酸水素は、例えば、炭酸水素イオンと陽イオンとの組合せによって形成される炭酸水素塩として溶液に加えることができる。陽イオンは、陽イオンで作られる炭酸水素塩が溶液中において可溶性となるように選択される。好適な炭酸水素塩の例として、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ土類金属の炭酸水素塩および炭酸水素アンモニウムが挙げられる。均質な溶液を形成するのに十分な溶解性を有し、溶液の安定性を向上させるのに十分な炭酸水素を含むアルカリ土類金属の炭酸水素塩のみを使用することができる。１種の好ましい炭酸水素塩は炭酸水素ナトリウムであり、ゼラチンおよびマンニトールなどの糖類を含む担体材料と組み合わせて使用してもよい。

本発明の一実施形態では、溶液の均質性の維持を補助する構成成分または溶解性増進剤は、組成物中で、モンテルカストナトリウムよりモル濃度が高い。この実施形態では、モンテルカストナトリウム対溶液の均質性の維持を補助する構成成分または溶解性増進剤のモル比は、約０．５：１〜約１０：１、または約０．７５：１〜約６：１である。

上記の構成成分に加えて、本発明の溶液は、追加の成分、例えば、構造構築剤、マトリックス形成剤、構造形成剤、構造促進剤、流動助剤、増量剤、崩壊剤、防腐剤、結合剤、安定化剤、乳化剤、可溶化剤、甘味剤、香味剤、ｐＨ調節剤、着色剤、充填剤および浸透圧調節剤などを含んでもよい。

構造構築剤は、製品に、必要とされる形状および引っ張り強さを付与する化合物である。構造構築剤の例として、マンニトールまたはキシリトールなどの糖アルコール、サッカロース、グルコース、ラクトースおよびフルクトースなどの糖、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

使用してもよい他の成分の例として、糖アルコール、糖、セルロース粉末、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、グリシン、デンプン、芳香化合物、染料および顔料、固形緩衝剤ならびに類似の化合物が挙げられる。

凍結乾燥物の頑強な構造の形成を支えるのに好適な結合能力および性質を備えた結合剤、例えば、ゼラチン、ポビドンおよび可溶性セルロースエーテルなど。好適な結合剤は、良好な結合性質を示し、およびまた凍結乾燥物の構造の安定性を支える錠剤結合剤、例えば、加水分解ゼラチンまたは非加水分解ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテルおよびアルファ化デンプンなどから選択してもよい。

増量剤は、凍結乾燥ケーキに嵩および構造を付与する。増量剤は不活性である。さらに、増量剤は、凍結乾燥条件下で結晶化することが可能である。好適な増量剤の例として、親水性の構成成分、例えば水溶性ポリマー；糖、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルシトール、ズルシトール、ガラクチトール、イノシトール、アラビニトール、アラビトール、ガラクチトール、イジトール、アリトール、マルチトール、フルクトース、ソルボース、グルコース、キシロース、トレハロース、アロース、デキストロース、アルトロース、ラクトース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、スクロース、マルトース、ラクツロース、フコース、ラムノース、メレジトース、マルトトリオース、ラフィノース、アルトリトール、これらの光学活性型（Ｄ型またはＬ型）および対応するラセミ体；無機塩類、鉱物および有機鉱物（ｍｉｎｅｒａｌ ｏｒｇａｎｉｃ）の両方、例えばカルシウム塩、例えば、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセリルリン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウムおよびリン酸水素カルシウム、コハク酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび酒石酸カルシウム、ならびに同様のアルミニウム塩および同様のマグネシウム塩；炭水化物、例えば、慣用の単糖類ならびに二糖類および対応する多価アルコール；タンパク質、例えばアルブミン；アミノ酸、例えばグリシン；乳化可能な脂肪、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

香味剤は、乾燥粉末もしくは水性液体または両方に、苦味をマスクするため、または市場の要求に合わせるために任意選択で添加してもよい。

甘味剤は、乾燥粉末もしくは水性液体または両方に任意選択で添加してもよい。例示的な甘味剤として、高甘味度甘味剤、例えば、アスパルテーム、アセスルファムＫおよびスクラロースなどが挙げられる。

本発明の溶液中の構成成分の量は、一般に、本発明の溶液を使用して調製される速崩性剤形中に存在する構成成分の所望の量によって導かれる。例えば、速崩性剤形の担体材料は、溶液の１〜２０ｗｔ％、または溶液の１〜１０ｗｔ％、または溶液の１〜６ｗｔ％でよい。同様に、糖類は、速崩性剤形中に、溶液の１〜２０ｗｔ％、または溶液の１〜１０ｗｔ％、または溶液の１〜６ｗｔ％で存在してもよい。モンテルカストナトリウム対糖類の重量比は、１：０．２〜１：１０の範囲としてもよい。

本発明はまた、約５℃〜約３０℃で少なくとも２４時間、４８時間または７２時間にわたり安定である溶液を調製するステップを含む、錠剤などの速崩性剤形を調製する方法も対象とする。溶液は、（ａ）水と、（ｂ）モンテルカストナトリウムと、（ｃ）速崩性剤形の１種または複数種の担体材料と、（ｄ）強塩基、炭酸水素およびこれらの混合物とから選択される、溶液の均質性の維持を補助する少なくとも１種の構成成分を含む。

本発明の方法に従って調製される溶液は、各くぼみが経口剤形製品に望ましい形状およびサイズである、複数のくぼみを含むのが好ましい型内に導入することによって、個別の単位に形成されるのが好ましい。型は、医薬品のブリスター包装に慣用的に使用されている材料と同様であってもよいフィルム材料のシート中に形成された複数のくぼみを含むのが好ましい。本発明において型として使用するためのフィルム材料は、ＷＯ９４／１２１４２に記載されている。所望の量の溶液は、所定の用量を型のくぼみの各々の中に供給する自動充填手段を使用して、型内に充填されてもよい。

くぼみを満たしている溶液から溶媒を除去した後、被覆材料をフィルム材料のくぼみの周辺領域に接着してもよい。被覆シートはアルミニウム箔またはアルミニウム箔積層体が好ましく、これらをフィルム材料のくぼみの周辺に、例えば感熱材料によって接着してもよい。被覆シートは、ユーザーが型のくぼみ内の経口剤形を取り出すために剥がすことができるようにフィルム材料に接着されてもよく、または経口剤形が押し出されるようになされていてもよい。

薬学的に活性な物質を含む溶液の個別の単位からの水の除去は、当業者に周知の技術によって実行される。個別の単位が液体形態である場合、それは一般に、凍結またはゲル化され、その後乾燥される。

好適な型のポケット内に含有されていてもよい溶液は、例えば、液体窒素などのガス冷却媒体を型の上を通過させることによって、または型を窒素噴霧凍結室に挿入することによって、または型を冷表面の上を通過させて冷却することによって、凍結される。剤形が凍結すると、型は冷蔵庫に保管され、その後乾燥することができる。凍結した個別の単位は、当技術分野において周知の技術による凍結乾燥によって乾燥することができる。溶媒は減圧下での凍結乾燥工程で昇華し、これにより固体溶媒が直接蒸気に変わる。凍結乾燥工程は、一般に、通常０．１〜１．０ｍｂａｒの真空下で運転する凍結乾燥室内で１８０〜５００分間にわたり実行される。

本発明はまた、安定なモンテルカストナトリウム組成物から調製される速崩性剤形錠剤も対象とする。速崩性剤形錠剤は、（ａ）水と、（ｂ）モンテルカストナトリウムと、（ｃ）速崩性剤形の少なくとも１種の担体材料と、（ｄ）強塩基、炭酸水素およびこれらの混合物とから選択される、溶液の均質性の維持を補助する少なくとも１種の構成成分を含む、約５℃〜約３０℃で少なくとも２４時間、４８時間または７２時間にわたり安定である溶液を調製することによって調製することができる。

「速崩性剤形（ｆａｓｔ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」という語句またはＦＤＤＦとは、水に曝露すると急速に崩壊する固形の剤形中の活性成分を送達することが可能な剤形を指す。「崩壊」という用語、その形容詞形、例えば「崩壊の」、およびその動詞形、例えば「崩壊する」は、水もしくは水溶液、または粘膜上に見られることがあるような流体中での剤形の物理的反応に関連する。剤形の崩壊とは、剤形の構造が固体または固体様から分解して、不均質な混合物、溶液、懸濁液またはコロイドを形成することを意味する。剤形の各構成成分の性質が異なるため、溶液、懸濁液、コロイドまたは不均質な組成物の形成は崩壊後に起こる。

速崩性剤形の例は、舌に触れると崩壊して、医薬品活性成分の経口投与を補助する固形の剤形である。速溶性剤形の別の例は、口腔内溶解錠（ｍｏｕｔｈ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ）、別称ＭＤＴである。速溶性剤形の別の例は、口腔内崩壊錠、別称ＯＤＴである。口腔内崩壊錠とは、舌に載せると急速に、通常わずか数秒で崩壊する、薬物を含有する固形の剤形のことである。

本発明の一実施形態では、速溶性剤形は、５００ｍｇ未満の重量の口腔内崩壊錠である。本発明の口腔内崩壊錠は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ崩壊試験によって測定すると、３０秒未満で崩壊することができる。このような崩壊試験の例は、米国薬局方＜７０１＞崩壊試験（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）である。

速溶性剤形の別の例は、口腔内分散性錠（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）である。口腔内分散性錠とは、これが口内に入れられて、嚥下される前に急速に分散することを目的とする素錠である。本発明の一実施形態では、速溶性剤形は上記の崩壊試験に供すると３分以内に崩壊する口腔内分散性錠である。

本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例は請求項に記載の本発明の範囲を限定するものではない。

ゼラチンＥＰ／ＵＳＮＦ／ＪＰ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｇｅｌａｔｉｎｅ−Ｆａｂｒｉｋｅｎ Ｓｔｏｅｓｓ ＡＧ）、マンニトールＥＰ／ＵＳＰおよびモンテルカストナトリウムを表１に示す量で水に溶解させた。得られた組成物のｐＨを測定した。次いで緩衝剤を添加し、ｐＨを再度測定した。各組成物を、透明で均質な溶液が得られるまで振盪させた。６種の組成物を２２℃で４８時間にわたり撹拌するようにした。溶液の混合直後、２４時間後および４８時間後に判定した各組成物の外観を表１に示す。

緩衝剤の添加中、各組成物のｐＨ値はほぼ同じままであるか、わずかに減少したことが確認された。例外は水酸化ナトリウムを使用した組成物であり、ｐＨが約１単位増加した。

リン酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物および水酸化ナトリウムを使用した各組成物は、混合直後には透明であった。いずれの場合にも、組成物は帯黄色または淡黄色であった。２４時間後、リン酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を使用した組成物は混濁したが、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを使用した組成物は透明のままであった。さらに２４時間後、リン酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を使用した組成物はオフホワイトに懸濁したが、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを使用した組成物は透明のままであった。さらに２４時間（合計７２時間）後、水酸化ナトリウムを含有する組成物はわずかな混濁の徴候を示し始めた。

モンテルカスト５．００ｍｇを含む速崩性剤形錠剤を、実施例４および６の製剤を基にして調製した。２種の製剤の各々について、錠剤２バッチの安定性を、促進安定性条件を使用して６０℃の一定温度で１２週間試験した。

両製剤のアッセイの結果は、モンテルカスト約４．９１〜４．９９ｍｇ／錠の平均アッセイ値を示す。これらの結果は、速崩性剤形錠剤が６０℃の一定温度で１２週間にわたり安定であることを示し、このような錠剤は、医薬品活性成分に関する安定性の規制上の要件を満たすのに十分に安定であろうことを示すものである。

水酸化ナトリウムを含むモンテルカストナトリウムの安定性は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ ５ｍｇモンテルカストとして販売されている市販のモンテルカストナトリウムより優れていた。表２において、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒの５ｍｇ錠剤の２５℃／６０％ＲＨでの安定性データが、モンテルカストナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む速崩性剤形錠剤と対比される。表３において、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒの５ｍｇ錠剤の４０℃／７５％ＲＨでの安定性データが、モンテルカストナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む速崩性剤形錠剤と対比される。

２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでの安定性の結果は、モンテルカストナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含むモンテルカストナトリウム速崩性剤形の方が、現在市販されている製品Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ ５ｍｇモンテルカストより安定性が高いことを示した。モンテルカストナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含むモンテルカストナトリウム速崩性剤形は、試験したＳｉｎｇｕｌａｉｒ ５ｍｇモンテルカスト製剤と比較して、主な不純物のスルホキシドの量が有意に低く、全不純物の量もおよそ５５％〜７０％低かった。

炭酸水素ナトリウムを使用するモンテルカストナトリウム製剤は、水酸化ナトリウムを使用するモンテルカストナトリウム製剤と比較して、６０℃の促進安定性条件で４週間にわたり高い安定性を示した。これらの結果に基づくと、炭酸水素ナトリウムを使用するモンテルカストナトリウム速崩性剤形錠剤は、水酸化ナトリウムを使用するモンテルカストナトリウム速崩性剤形錠剤５ｍｇ製剤と比較して、長期安定性が改善されている可能性があり、したがって、現在市販されている製品Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ ５ｍｇモンテルカストより安定性において有意な改善を示すことが期待されるであろう。

しかし、本発明の多くの特性および利点が本発明の構造および機能の詳細とともに上記の説明に記載されてきたが、当然のことながら、本開示は説明するためのものに過ぎず、詳細において、特に形状、サイズおよび部品の配列に関して、本発明の原理内で、添付の特許請求の範囲を表現している用語の広範で一般的な意味が示す最大限度まで変更形態がなされ得る。

Claims (20)

1. （ａ）水と、
   （ｂ）モンテルカストナトリウムと、
   （ｃ）速崩性剤形の担体材料と、
   （ｄ）強塩基、炭酸水素塩およびこれらの混合物から選択される構成成分と
   を含む、約５℃〜約３０℃の温度で少なくとも２４時間にわたり安定である、溶液。
2. （ｅ）糖類
   をさらに含む、請求項１に記載の溶液。
3. 構成成分（ｅ）がマンニトールを含む、請求項１または２に記載の溶液。
4. 構成成分（ｅ）がマンニトールである、請求項１または２に記載の溶液。
5. 構成成分（ｄ）に対する構成成分（ｂ）のモル比が約０．５：１〜約１０：１である、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の溶液。
6. 構成成分（ｄ）に対する構成成分（ｂ）のモル比が約０．７５：１〜約６：１である、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の溶液。
7. 前記構成成分（ｄ）が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物ならびにこれらの混合物から選択される強塩基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の溶液。
8. 前記構成成分（ｄ）が水酸化ナトリウムである、請求項７に記載の溶液。
9. ｐＨが少なくとも９．０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の溶液。
10. ｐＨが少なくとも９．５である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の溶液。
11. 前記構成成分（ｄ）が、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸水素アンモニウムおよびこれらの混合物から選択される炭酸水素塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の溶液。
12. 構成成分（ｄ）が炭酸水素ナトリウムである、請求項１１に記載の溶液。
13. 前記構成成分（ｃ）が、ゼラチン、アルギナート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、トウモロコシシロップ固形物、ペクチン、カラギーナン、寒天、キトサン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、トラガント、コンニャク粉、米粉、コムギグルテン、デンプングリコール酸ナトリウム、プルラン、加工デンプン、ダイズ繊維タンパク質、ジャガイモタンパク質、パパイン、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ポリ（ビニルアルコール）、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合物から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の溶液。
14. 前記構成成分（ｃ）がゼラチンを含む、請求項１３に記載の溶液。
15. 前記構成成分（ｃ）がゼラチンである、請求項１３に記載の溶液。
16. 構成成分（ｃ）および（ｅ）が、前記溶液の総重量を基準にして、それぞれ１〜６ｗｔ％の量で存在する、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の溶液。
17. 約５℃〜約３０℃の温度で少なくとも２４時間にわたり安定である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の溶液。
18. 約５℃〜約３０℃の温度で少なくとも４８時間にわたり安定である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の溶液。
19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の溶液を調製するステップと、
    前記溶液から錠剤を形成するステップと
    を含む、速崩性剤形錠剤を調製する方法。
20. 錠剤を形成する前記ステップが凍結乾燥を含む、請求項１９に記載の方法。