CN106456535B - 稳定的孟鲁司特溶液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及溶液，其在5℃至30℃的范围内至少24小时是稳定的，所述溶液包含：(a)水；(b)孟鲁司特钠；(c)用于快速崩解剂型的载体材料；和(d)选自强碱、碳酸氢盐及其混合物的组分。包含孟鲁司特钠的溶液在包含孟鲁司特钠的快速崩解剂型的生产过程的某些阶段通常遇到的条件下是稳定的。所述溶液可用于形成快速崩解剂型片剂。本发明还描述了包括制备这种溶液和形成片剂的制备快速崩解剂型片剂的方法，以及由孟鲁司特钠溶液制备的快速崩解剂型。

Description

稳定的孟鲁司特溶液

技术领域

本发明涉及制备稳定的孟鲁司特钠溶液的方法，以用于制备快速崩解剂型。

背景技术

制备固体剂型的技术涉及包含活性成分的组合物的制备，该组合物足够坚固以用于包装和处理、并以可预测的方式分解。

许多患者发现难以吞咽片剂和硬明胶胶囊，结果，他们不按处方服药。据估计，50%的人口受这个问题的影响，这导致不符合规定和无效治疗的高发。尤其在儿童和老年患者中出现这种困难，但它也适用于生病在床的人和那些忙碌或出差的活动性工作的患者。

已经通过各种方法来处理这些问题，包括Zydis剂型的开发。参见H.Seager,“Drug-Delivery Products and the Zydis Fast-dissolving Dosage Form(药品递送产品和Zydis速溶剂型)”,50 J.Pharm.Pharmacol.375-382(1998)。该Zydis速溶剂型是一种独特的冻干药用片剂。当Zydis单元被放入口中时，冻干结构瞬间分解释放药物，其在唾液中溶解或分散。然后包含溶解的或分散的药剂的唾液被吞下，药物被吸收。

快速崩解剂型的制备通常需要长达48小时的溶液保持期。这种包含孟鲁司特钠的溶液在此保持期间易于沉淀。这种沉淀是不利的，因为在整个生产过程中作为包含活性药物成分和赋形剂的溶液组分应均匀地分散在组合物中，以实现每个快速崩解剂型中均匀的剂量。沉淀的确切机理是不确定的，但认为是由于孟鲁司特钠倾向于形成自相关的聚合体。例如，参见美国专利第7,553,853号。

美国专利第7,553,853号教导由于一段时间后会形成沉淀，孟鲁司特钠在水溶液中是不稳定的。另外，在这样的溶液中，孟鲁司特是表面活性的，即其行为类似于皂，这会导致制备片剂的造粒过程中出现问题。这些缺点对于孟鲁司特生产工艺是成问题的。美国专利第7,553,853号试图通过使用固体形式(结晶或非晶形的固体)的孟鲁司特代替孟鲁司特钠来避免此问题。

US 2006/014782公开了一种在缓冲溶液中包含孟鲁司特或其药学上可接受的盐的口服液体药物制剂。该出版物还讲述了将有机溶剂或乳化剂添加到水中将增加孟鲁司特在水中的溶解度。然而，该出版物发现孟鲁司特或其盐在包含水和有机溶剂的溶液中是不稳定的，尽管通过添加有机溶剂可增加孟鲁司特钠在溶液中的溶解度。该出版物建议将缓冲剂添加到包含水和有机溶剂的孟鲁司特钠溶液中。所述缓冲剂可以是磷酸/氢氧化物、磷酸盐/氢氧化物、硼酸/氯化钾/氢氧化物、四硼酸/无机酸、四硼酸/氢氧化物或碳酸盐/碳酸氢盐。

WO 2013/037708公开了一种包含携带有药物活性成分的开放基质网络的快速溶解药物制剂。所述药物组合物可包含pH调节剂以调节可制备快速溶解制剂的溶液的pH。

WO 2012/064305公开了一种包含孟鲁司特和左西替利嗪的组合的片剂制剂。这种双层片剂制剂倾向于易于降解。所述双层片剂制剂包含药物学上合适的添加剂和赋形剂诸如稳定剂。在一长列稳定剂中，这种稳定剂可用于增加片剂中孟鲁司特的稳定性，并且这种试剂可包含碳酸氢钠或氢氧化钠。

WO 2008/049922公开了一种制备孟鲁司特酸或其药物学上可接受的盐的方法。所述方法涉及多个化学反应。碱可用于这些化学反应中的至少一个。所述出版物列出了几种制剂之一的薄膜包衣片剂，其中使用了孟鲁司特钠。

Okumu等“Dynamic dissolution testing to establish in vitro/in vivocorrelations for montelukast sodium,a poorly soluble drug(建立可溶性差的药物孟鲁司特钠在体外/体内相关性的动态溶解试验)”，25 Pharm Res.,pp.2778-2785(2008)公开了孟鲁司特钠在低pH的水中具有低溶解度，并且随着pH增加其溶解度增大。因此，可以预期，调节孟鲁司特钠水溶液的pH值将影响孟鲁司特钠在水溶液中的溶解度，但此参考并不确定一旦孟鲁司特被溶解，pH值是否影响孟鲁司特钠溶液的稳定性。

因此，需要提供一种包含孟鲁司特钠和快速崩解剂型的组分的溶液，其在溶解状态下至少24小时或48小时是稳定的。

发明内容

概括来说，本发明涉及一种溶液，其在约5℃至约30℃至少24小时或48小时是稳定的，所述溶液包含：水；孟鲁司特钠；至少一种快速崩解剂型的基质构成组分；和选自强碱、碳酸氢盐及其混合物的至少一种组分。

包含孟鲁司特钠的溶液被设计为在生产包含孟鲁司特钠的快速崩解剂型的过程中在某些阶段通常遇到的条件下，在约5℃至约30℃之间至少24小时或48小时是稳定的。例如，所述溶液在可能遇到的温度下例如在生产包含孟鲁司特钠的快速崩解剂型的过程中的保持期间是稳定的。

本发明的溶液是均匀的水溶液，可容易地用于形成快速崩解剂型片剂。

另外，本发明还涉及一种制备快速崩解剂型片剂的方法，其包括制备在约5℃至约30℃至少24小时或48小时是稳定的溶液的步骤，该溶液包含：(a)水；(b)孟鲁司特钠；(c)快速崩解剂型的至少一种基质构成组分；和(d)选自强碱、碳酸氢盐及其混合物的至少一种组分。

另外，本发明涉及一种从含有上述孟鲁司特钠的稳定溶液制备的快速崩解剂型。

发明详述

为了说明的目的，通过引用各种示例性实施方案来描述本公开的原理。虽然在本文中具体地描述了某些实施方案，但本领域的普通技术人员很容易意识到同样的原理也同样地适用于且可使用于其它装置和方法。在详细说明本发明公开的实施例之前，应当理解，本公开并不限于其应用于所示的任何特定实施例的细节。此外，这里使用的术语是为了说明的目的并非为了限制。一个短语或术语的定义可以包括几个示例。这些示例并不是待定义的所述短语或术语的详尽定义。

需要注意的是，如本文和所附权利要求所用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述/该(the)”包括复数引用，除非文中另有明确说明。此外，术语“一个/一种”(“a”或“an”)，“一个或多个”以及“至少一个”在文中可交换地使用。术语“包括”、“包含”、“具有”和“从……构造”也可交换地使用。

本发明涉及一种在室温下稳定的溶液，其包含：(a)水；(b)孟鲁司特钠；(c)用于快速崩解剂型的基质构成剂；和(d)选自强碱、碳酸氢盐及其混合物中的至少一种组分。

包含孟鲁司特钠的溶液被设计为在在生产包含孟鲁司特钠的快速崩解剂型的过程中的某些阶段通常会遇到的条件如温度下是稳定的。在一个实施方案中，本发明的溶液在约5℃至约30℃的温度之间至少24小时是稳定的。在另一个实施方案中，溶液在约5℃至约30℃的温度之间至少48小时是稳定的。在本发明的又一个实施方案中，溶液在约5℃至约30℃的温度之间至少72小时是稳定的。

在另一个实施方案中，本发明的溶液在约20℃至约26℃的温度之间稳定24小时、48小时或72小时。在另一个实施方案中，本发明的溶液在约23℃下稳定24小时、48小时或72小时。

本发明的溶液是容易用于形成快速崩解剂型片剂的均匀水溶液。这种溶液通常呈现为澄清的。所述溶液通常由干燥粉末和含水组分的组合制成，因此组合物的各种组分可添加到干燥粉末、含水组分中或由干燥粉末和含水组分混合制成的预成形的含水组合物中。

文中所用的术语“稳定的”指基本不改变或在经受生产、检测的情况下和在某些方面中为回收、纯化以及用于本文公开的一个或多个目的情况下改变的一种溶液。术语“稳定的”也指不分离或不形成沉淀的溶液。所述溶液的稳定性是通过下面给出的实施例建立的测试方法来确定。

在形成药物活性物质的溶液中使用的溶剂是水。在本发明的一个实施方案中，所述溶液除了水外不包含任何溶剂。本发明的这种实施方案的一个优点是不需要共溶剂(例如醇或有机溶剂)来形成稳定的溶液，其在约5℃至约30℃的温度之间是稳定的。

本发明的溶液包含活性药物成分孟鲁司特钠。所述溶液还包含快速崩解剂型的一种或多种基质构成组分。包含在各单位剂量内的药物活性物质的数量将取决于该药物特性，不过其可达到每单位剂量约20mg，优选每单位剂量4mg、5mg或10mg。依照本发明的方法，在用于制备单位剂量的溶液中，所述孟鲁司特钠的使用水平为所述溶液的多达约10wt%、多达约5wt%或多达约3wt%。

孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐形式。孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂，用于哮喘的维持治疗和季节性过敏症状的缓解。在其纯态时，孟鲁司特是(R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹林-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟丙基-2-基)苯基)丙硫基)甲基)环丙基)乙酸。或者，孟鲁司特是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹林基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸。

本发明的快速崩解剂型的一种组分是快速崩解固体剂型的载体材料。载体材料形成包含药物活性物质的网状物或基质。载体材料可以是药物学上可接受的、对药物活性物质是惰性的、且能够形成快速崩解网状物的任何水溶性或水分散性材料。在实施本发明的方法中，基于溶液的总重量，载体通常按1-6wt%的量、优选1.5-4wt%的量掺入溶液中。

示例性载体材料包含明胶、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米糖浆固体、果胶、角叉菜胶、琼脂、壳聚糖、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、魔芋面粉、米粉、小麦面筋、淀粉羟乙酸钠、大豆纤维蛋白、马铃薯蛋白、木瓜蛋白酶、辣根过氧化物酶、聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、改性淀粉及其混合物。两种或多种载体材料的混合物可用于溶液中。

在本发明的一个实施方案中，载体材料包含聚合物组分。一种优选的聚合物组分是明胶，如普通明胶、部分水解的明胶和药用级明胶。本发明中使用的明胶包含具有7-9的等离子点的A型明胶、具有4.8-5.2的等离子点的B型明胶以及其混合物。另一优选的聚合物组分是支链淀粉(即，由麦芽三糖单元组成的多糖聚合物)。又一优选的聚合物组分是改性淀粉。

在优选的实施方案中，本发明的载体材料与填充物或填充剂相结合。基于溶液的总重量，填充物或填充剂通常按1-6wt%的量、优选1.5-4wt%的量掺入溶液中。通常存在于快速崩解剂型中的填充物或填充剂是糖类，其可以是单糖、双塘或多糖。合适的糖类的实例包括右旋糖，例如水解右旋糖、葡萄聚糖、糊精、麦芽糖糊精、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖和果糖。在本发明的一个实施方案中，糖类是甘露糖醇。可以在溶液中使用多于一种的这样的糖类。在本发明的一个优选实施方案中，糖类是甘露糖醇。在具体的实施方案中，载体材料包含明胶和糖类诸如甘露糖醇的组合。

在本发明的一个实施方案中，载体材料是一种聚合物，且溶液还包含糖类。在另一个实施方案中，载体材料是明胶，并且所述溶液也包含糖类。

本发明的溶液还包含帮助保持组合物的均匀性的组分，并防止溶液成分分离。此组分可以是溶解度增强剂。在一个实施方案中，溶解度增强剂有助于保持溶液的所有成分在一种溶液中。

帮助保持溶液的均匀性的组分可以是强碱、碳酸氢盐或其混合物。强碱的实施例包含碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物以及其混合物。碱金属氢氧化物的实施例包含氢氧化钠、氢氧化钾以及其混合物。碱土金属氢氧化物的一个实例是氢氧化镁。将强碱加入到溶液中调节pH至pH大于9.0。或者，将强碱加入到溶液中调节pH至pH大于9.5。一种优选的强碱是氢氧化钠，其可用于结合包含明胶的载体材料和糖类诸如甘露糖醇。

可向溶液提供碳酸氢盐，例如，像由碳酸氢盐和阳离子的组合形成的碳酸氢盐。选择阳离子使得碳酸氢盐和阳离子可溶于溶液。适当的碳酸氢盐的实例包含碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐和碳酸氢铵。可仅使用具有足以形成包含足够的碳酸氢盐的均相溶液以改善溶液的稳定性的溶解度的那些碱土金属碳酸氢盐。一种优选的碳酸氢盐是碳酸氢钠，其可与包括明胶的载体材料和诸如甘露糖醇的糖类组合使用。

在本发明的一个实施方案中，在组合物中帮助保持溶液或溶解度增强剂的均匀性的组分的摩尔浓度比孟鲁司特钠的摩尔浓度高。在该实施方案中，孟鲁司特钠与帮助保持溶液或溶解度增强剂的均匀性的组分的摩尔比在约0.5:1和约10:1之间，或约0.75:1和约6:1之间。

除了上述组分，本发明的溶液可包含这样的附加成分，例如结构助洗剂、基质形成剂、结构形成剂、结构促进剂、流动助剂、填充剂、崩解剂、防腐剂、结合剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、甜味剂、风味剂、pH调节剂、着色剂、填料和渗透压调节剂。

结构助洗剂是提供产品所需的形状和抗张强度的化合物。结构助洗剂的实例包含糖醇诸如甘露糖醇或木糖醇，糖类诸如蔗糖、葡萄糖、乳糖和果糖，以及其混合物。

可以使用的其他成分的实例包含糖醇、糖类、纤维素粉、磷酸二钙、硫酸钙、微晶纤维素、甘氨酸、淀粉、芳香化合物、染料和颜料、固体缓冲剂及类似的化合物。

具有帮助形成冻干物的坚固结构的合适结合性能和特性的粘合剂，例如，明胶、聚维酮、可溶性纤维素醚及类似物。合适的粘合剂选自显出良好粘合特性并且还支持冻干物的结构稳定性的片剂粘合剂，例如水解或非水解明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、预胶化淀粉等。

填充剂为冻干块提供大块和结构。填充剂是惰性的。此外，填充剂能够在冻干条件下结晶。合适的填充剂的实例包含亲水性组分，例如水溶性聚合物；糖类，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、纤维醇、阿拉伯糖醇、阿糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、阿洛糖醇、麦芽糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、阿洛糖、右旋糖、阿卓糖、乳糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、蔗糖、麦芽糖、乳果糖、岩藻糖、鼠李糖、松三糖、麦芽三糖、棉子糖、阿卓糖醇，其旋光体(D-或L-型)以及相应的外消旋体；无机盐，矿物盐和矿物有机盐，诸如钙盐，例如乳酸盐、葡萄酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐、磷酸二氢盐和二碱基盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐，以及铝和镁的相同的盐类；碳水化合物，例如，常规的单糖和二糖以及相应的多羟基醇；蛋白质，例如白蛋白；氨基酸，例如甘氨酸；乳化脂肪、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、淀粉、羟基乙基淀粉(羟乙基淀粉)、纤维素、环糊精、甘氨酸及其混合物。

可任选地将风味剂添加到干粉或液体水中或者添加到两者中以遮掩苦味或适应市场需要。

可任选地将甜味剂添加到干粉或液体水中或者添加到两者中。示例性甜味剂包含高强度的甜味剂，例如阿斯巴甜剂、安赛蜜K、三氯蔗糖及类似物。

本发明溶液中组分的量通常由通过使用本发明的溶液来制备的快速崩解剂型中存在的组分的所需量来进行指导。例如，用于快速崩解剂型的载体材料占溶液的1-20wt%，或溶液的1-10wt%或溶液的1-6wt%。类似地，糖类以溶液的1-20wt%，或溶液的1-10wt%或溶液的1-6wt%存在于快速崩解剂型中。孟鲁司特钠与糖类的重量比范围在1:0.2到1:10之间。

本发明还涉及一种制备快速崩解剂型例如片剂的方法，其包括制备在约5℃至约30℃下稳定至少24小时、48小时或72小时的溶液的步骤。所述溶液包含：(a)水；(b)孟鲁司特钠；(c)快速崩解剂型的一种或多种载体材料；和(d)帮助保持选自强碱、碳酸氢盐及其混合物的溶液的均匀性的至少一种组分。

根据本发明的方法制备的溶液优选通过引入优选包含多个凹陷的模具形成离散单元，每个凹陷具有用于口服剂型产品的所需形状和尺寸。所述模具优选包含成形在薄膜材料片中的多个凹陷，其类似于药物的泡罩包装中常用的材料。WO94/12142中描述了用作本发明中的模具的薄膜材料。使用将预定的剂量递送到模具里每个凹陷中的自动填充装置将所需量的溶液填充到模具中。

从填充凹陷的溶液中除去溶剂后，将覆盖材料粘附到凹陷周围的区域中的薄膜材料上。覆盖材料优选是可通过例如热敏材料粘附到凹陷周围的薄膜材料的铝箔或铝箔层压片。覆盖片可按一种方式粘附到薄膜材料上，这样它可被使用者剥掉以揭开模具凹陷中的口服剂型，或可替代地，其适于口服剂型推挤穿过。

从包含药物活性物质的溶液的离散单元中除去水是通过本领域技术人员熟知的技术进行的。当离散单元是液体形式时，它们通常在干燥之前被冷冻或胶凝。

例如通过使气态冷却介质诸如液氮通过模具、或将模具插入进氮气喷雾冷冻室、或使模具通过冷表面上方冷却，来冷冻包含在合适模具的腔(pocket)中的溶液。一旦剂型已经冷冻，可在干燥之前将模具储存在冷库中。根据本领域熟知的技术，通过冷冻干燥来干燥冷冻的离散单元。溶剂在冷冻干燥过程中减压的条件下升华，其从固体溶剂直接转化为蒸气。冷冻干燥过程在通常0.1-1.0毫巴的真空下操作的冷冻干燥室中一般实施达180-500分钟的一段时间。

本发明还涉及由稳定的孟鲁司特钠组合物制备的快速崩解剂型片剂。该快速崩解剂型片剂通过制备在约5℃至约30℃下稳定至少24小时、48小时或72小时的溶液来制备，该溶液包含：(a)水；(b)孟鲁司特钠；(c)快速崩解剂型的至少一种载体材料；和(d)帮助保持选自强碱、碳酸氢盐及其混合物的溶液的均匀性的至少一种组分。

表述“快速崩解剂型”，或FDDF，指的是能够递送固体剂型中的活性成分且其在暴露于水时快速崩解的剂型。术语“崩解”，其形容词形式，如“崩解的”，及其动词形式，如“崩解”，都与在水中、或水溶液中、或粘膜上发现的液体中的剂型的物理反应有关。剂型的崩解意味着剂型的结构从固体或类似固体分解形成不均匀混合物、溶液、悬浮液或胶质。由于剂型组分性质的差异，崩解后，形成了溶液、悬浮液、胶质或不均匀组合物。

快速崩解剂型的一个实例是剂型在舌头上崩解，帮助活性药物成分的口服。快速崩解剂型的另一个实例是口溶片剂，也称为MDT。快速崩解剂型的另一个实例是口服崩解片剂，也成为ODT。一种口服崩解片剂是含有当放置在舌头上通常在几秒钟内快速崩解的药物的固体剂型。

在本发明的一个实施方案中，快速崩解剂型是重量小于500mg的口服崩解片剂。通过体外崩解测试测定，本发明的口服崩解片剂在30秒内崩解。这种崩解测试的实例是美国药典，<701>崩解。

快速崩解剂型的另一个实例是口分散片剂。口分散片剂是用于放置在口中的未包衣片剂，其在吞咽之前快速分散。在本发明的一个实施方案中，快速崩解剂型是当进行上述崩解试验时在3分钟内崩解的口分散片剂。

实施例

以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不意图限制本发明所要求保护的范围。

将明胶/EP/USNF/JP(Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess AG)、甘露糖醇EP/USP和孟鲁司特钠按表1所示的量溶解在水中。测量所得组合物的pH。然后加入缓冲剂，再次测量pH。摇动各组合物，直到得获得澄清的均匀溶液。将六种组合物在22℃下搅拌48小时。在混合所述溶液后立即测定，表1给出24小时后和48小时后各组合物的视觉外观。

表1：实施例1-6

在加入缓冲剂期间注意到，每种组合物的pH值保持大致相同或少量降低。例外的是含有氢氧化钠的组合物，其pH增加了约一个单位。

具有磷酸氢二钠、柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠二水合物和氢氧化钠的每种组合物在混合时是澄清的。在每种情况下，组合物为淡黄色或浅黄色。24小时后，具有磷酸氢二钠、柠檬酸钾、乙酸钠和柠檬酸钠二水合物的组合物是浑浊的，而具有碳酸氢钠和氢氧化钠的组合物仍然澄清。再过24小时后，具有磷酸氢二钠、柠檬酸钾、乙酸钠和柠檬酸钠二水合物的组合物为灰白色的悬浊液，而具有碳酸氢钠和氢氧化钠的组合物仍然澄清。又过24小时(总共72小时)后，含有氢氧化钠的组合物开始显示轻微浑浊的迹象。

基于实施例4和实施例6的配方制备含有5.00mg孟鲁司特的快速崩解剂型片剂。使用加速稳定性条件，在60℃的恒温下测试两种配方中的每一种的两批片剂的稳定性为期12周。

两种配方的测定结果显示孟鲁司特的分析值为约4.91-4.99mg/片。这些结果显示快速崩解剂型片剂在60℃的恒温下12周内是稳定的，这表明这种片剂应当足够稳定以满足相对于活性药物成分的调节稳定性的要求。

包含氢氧化钠的孟鲁司特钠的稳定性优于如Singulair 5mg孟鲁司特销售的市售孟鲁司特钠。对于Singulair 5mg片剂，在25℃/60%RH下的稳定性数据与表2中包含孟鲁司特钠和氢氧化钠的快速崩解剂型片剂形成对比。Singulair 5mg片剂在40℃/75%RH下的稳定性数据与表3中包含孟鲁司特钠和氢氧化钠的快速崩解剂型片剂形成对比。

表2：25℃/60%RH下6个月的稳定性数据

表3：40℃/75%RH下6个月的稳定性数据

在25℃/60%RH和40℃/75%RH下的稳定性结果表明，包含孟鲁司特钠和氢氧化钠的孟鲁司特钠快速崩解剂型比目前市售的产品Singulair 5mg孟鲁司特具有更好的稳定性。包含孟鲁司特钠和氢氧化钠的孟鲁司特钠快速崩解剂型显示主要杂质亚砜的量显著降低，而且与所测试的Singulair 5mg孟鲁司特剂型相比总杂质量降低约55%至70%。

与具有氢氧化钠的孟鲁司特钠剂型相比，具有碳酸氢钠的孟鲁司特钠剂型在60℃持续4周的加速稳定性条件下表现出稳定性得到提高。基于这些结果，与具有氢氧化钠的孟鲁司特钠快速崩解剂型片剂5mg制剂相比，具有碳酸氢钠的孟鲁司特钠快速崩解剂型片剂可能具有改善的长期稳定性，因此预期显示在稳定性上比目前市售的产品Singulair 5mg孟鲁司特有着显著的改善。

然而，应当理解，尽管在前面的描述中已经阐述了本发明的许多特征和优点以及本发明的结构和功能的细节，但是本公开仅是说明性的，可以在由所附权利要求所表达的术语的宽泛一般含义所指示的全部范围内，尤其是对本发明的原理内的部件的形状、尺寸和部件的布置进行细节上的改变。

Claims (15)

1.溶液，其在5℃至30℃的温度之间至少24小时是稳定的，其包含：

(a)水；

(b)孟鲁司特钠；

(c)用于快速崩解剂型的载体材料，所述载体材料选自明胶、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米糖浆固体、果胶、角叉菜胶、琼脂、壳聚糖、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、魔芋粉、米粉、小麦面筋、淀粉羟乙酸钠、支链淀粉、改性淀粉、大豆纤维蛋白、马铃薯蛋白、木瓜蛋白酶、辣根过氧化物酶、聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮及它们的混合物；和

(d)选自强碱、碳酸氢盐及它们的混合物的组分，所述强碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物及它们的混合物，所述碳酸氢盐选自碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碳酸氢铵及它们的混合物；以及

(e)糖类，

其中所述溶液除了水以外不包含溶剂并且组分(b)与组分(d)的摩尔比为0.5:1至10:1。

2.根据权利要求1所述的溶液，其中，组分(e)包含甘露糖醇。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的溶液，其中，组分(e)为甘露糖醇。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的溶液，其中，组分(b)与组分(d)的摩尔比为0.75:1至6:1。

5.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述组分(d)为氢氧化钠。

6.根据权利要求1-2中任一项所述的溶液，其pH至少为9.0。

7.根据权利要求1-2中任一项所述的溶液，其pH至少为9.5。

8.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述组分(d)为碳酸氢钠。

9.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述组分(c)包含明胶。

10.根据权利要求1所述的溶液，其中，所述组分(c)为明胶。

11.根据权利要求1所述的溶液，其中，基于所述溶液的总重量，组分(c)和组分(e)各自以1-6wt％的量存在。

12.根据权利要求1-2中任一项所述的溶液，其在5℃至30℃的温度之间至少48小时是稳定的。

13.制备快速崩解剂型片剂的方法，其包括以下步骤：

制备如权利要求1-12中任一项所述的溶液，和

由所述溶液形成片剂。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述形成片剂的步骤包括冷冻干燥。

15.快速崩解剂型片剂，其通过权利要求13-14中任一项所述的方法制备。