CN115054580A - 大规格冻干口腔崩解片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大规格冻干口腔崩解片，其含有单位剂量大于60mg水溶性活性成分或难溶性活性成分，特定量的明胶，不含常规冻干用支撑剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含大规格药物活性成分的冻干口腔崩解片，其含有单位剂量大于60mg水溶性活性成分或难溶性活性成分，特定量的明胶，不含常规冻干用支撑剂。本发明进一步涉及特定量明胶用于制备含大规格药物活性成分的冻干崩解片的用途。
背景技术
口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。一般适合于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。口崩片在口腔内可迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。
口崩片常采用直接压片和冷冻干燥法制备。
目前上市冻干型口腔崩解片一般来说，水溶性药物的承载剂量较小。由于冷冻过程不充分，水溶性药物可形成低共熔混合物，且有可能当升温时熔化或干燥后因冰结晶支撑结构的去除而导致各种形式的坍塌，造成难以形成稳定的剂型、从而影响崩解、溶出、产品稳定性等质量指标。另外，单剂量过大的药物在制成口腔速崩片时会因片剂过重、片型过大，使患者产生恐惧心理而不利于服用。
大剂量冻干口腔崩解片因固形物成分较高，不利于冻干过程水分的升华，且冻干片本身致密，孔隙较少，不利于冻干口腔崩解片的快速释放。
理论上，水溶性药物制备冻干型口腔崩解片最大剂量为60mg，实际上市品种剂量多在10mg以内。
中国专利CN201110027622涉及一种口腔崩解片及其制备方法，披露了一种口腔崩解片及其制备方法，尤其是一种包含双组分作为粘结剂的口腔崩解片及其制备方法。采用冷冻干燥法制备而得，其组分包括效剂量的药物活性成分、骨架支持剂、粘结剂和助悬剂，其中粘结剂由普鲁兰和辅助粘结剂组成。利用普鲁兰和辅助粘结剂在特定用量范围下的复配使用，尝试解决冻干型口腔崩解片在装载大剂量药物时崩解缓慢、溶出不完全的问题。此技术适用于略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶药物在冻干型口腔崩解片中大载药量尝试，辅料组成复杂。
但是对于水溶性药物活性成分的大规格口腔崩解片目前还没有好的方式解决。而对于难溶性或微溶性药物的大规格口腔崩解片也没有降低辅料种类，进而简化其制备并降低其成本的解决方式。
发明内容
本发明目的是开发大规格单位剂量的药物活性成分口腔崩解片，以解决大规格水溶性药物活性成分的口腔崩解片难以形成或水难溶性药物活性成分在形成大规格口腔崩解片时降低所使用辅料种类和用量进而降低成本问题。本发明人在研究中发现将特定量的明胶用于大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片时，能得到质量稳定的大规格水溶性药物活性成分的口腔崩解片或辅料种类和用量减少且质量稳定的大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片，本发明的目的由此得以实现。
本发明第一方面涉及一种大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片，其含有水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分，2-8.5%（质量）明胶，不含冻干用支撑剂。
本发明第二方面涉及用于大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片的明胶。
本发明再一方面涉及明胶在制备大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片中的用途。
本发明再一方面涉及大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片的制备方法，其包括：
1.将明胶溶解生成明胶水溶液，
2.往1中水溶液中加入水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分，
3.将2中溶液冷冻干燥。
术语说明
根据本发明，所用术语“大规格”是指针对水溶性药物活性成分以冻干工艺制备成口腔崩解片时，其单位剂量中水溶性药物活性成分的量大于60mg, 优选:大于60mg小于200mg, 更优选：75-150mg；针对水难溶性药物活性成分以冻干工艺制备成口腔崩解片时，其单位剂量中水溶性药物活性成分的量大于60mg, 优选:大于60mg小于200mg, 更优选：75-150mg。
根据本发明，“单位剂量”通常是制药领域中本领域技术人员所正常理解的含义，如针对片剂，指每片或一片中活性成分的含量。
根据本发明，“大规格单位剂量”是单位剂量中水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分的量：大于60mg小于200mg, 优选：75-150mg。
根据本发明，“水溶性药物活性成分”一般是指在常温或室温于水中溶解度大于1g/30ml的药物活性成分，举例讲：如磷酸奥司他韦，β-烟酰胺单核苷酸，普瑞巴林；“水难溶性药物活性成分” 一般是指在常温或室温下不溶或微溶于水的药物活性成分，举例讲，如磷脂酰丝氨酸。
根据本发明，本发明所述的明胶可以作为冻干粘结剂，举例有：牛皮明胶、鱼皮明胶、牛骨胶、猪骨胶、鱼骨胶。
根据本发明，所述的冻干用支撑剂是本领域常用的冻干支撑剂，如糖或糖醇类冻干支撑剂，例如甘露醇、右旋糖酐、乳糖、海藻糖、聚维酮、山梨醇、氨基酸、普鲁兰多糖等。
根据本发明，本发明口腔崩解片还含有矫味剂。
根据本发明，本发明的口腔崩解片具有如下特点：1）针对水溶性药物活性成分，口腔崩解片的单位剂量载药量大，通常大于60mg小于200mg水溶性药物活性成分；2）针对水溶性药物活性成分，所得口腔崩解片表面光滑，无裂痕、粘底现象，可在10s内完全或近乎完全溶解；3）针对水难溶性药物活性成分，口腔崩解片的单位剂量载药量大，通常大于60mg小于200mg水难溶性药物活性成分；4）针对水难溶性药物活性成分，所得口腔崩解片表面光滑，无裂痕、粘底现象，可在30s内完全崩散；5）针对水难溶性药物活性成分，大大降低了所用辅料的种类和使用的量。
发明详细说明
根据本发明，明胶在使用时，首先加热或用温水或热水溶解于水中，其在水溶液中的浓度为0.4%~1.9%，优选使用的浓度为0.7%~1.6%。具体在本发明的口腔崩解片中明胶的含量范围是2.0mg~9.25mg/片。
根据本发明，基于实际需要，本发明口腔崩解片中还可含有矫味剂，其用量优选为0.05mg-0.5mg/片。矫味剂举例讲：可是阿斯巴甜，甜蜜素，糖精钠，蔗糖素。
根据本发明，本发明崩解片的制备方法是：先以温或热水溶解明胶，然后将明胶水溶液降至室温，加入水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分、矫味剂溶解完全。溶液迅速分装至片形模具中，低温冻结，进入真空状态，冻干。
根据本发明，本发明口腔崩解片的单位剂量中包含明胶2.0%~8.5%（质量），优选为3.4%~7.4%（质量）。
根据本发明，本发明中使用的明胶无特别要求，可以是市售的明胶，例如罗赛洛（大安）明胶有限公司型号为150LB8及180LB8的明胶、宁夏鑫浩源生物科技股份有限公司生产的胶囊用明胶以及上海临辰医药科技有限公司生产的牛水解明胶，在不同来源的明胶使用过程中，未发现明胶的厂家及型号的更换对冻干口腔崩解片的片型产生显著影响，均可得到片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象的冻干口腔崩解片。
根据本发明，本发明制得大规格的冻干口腔崩解片片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象，具有一定的韧性和强度。水溶性药物可在10秒内完全或近乎完全溶解，水难溶性药物30秒内完全崩散。
下面的实施例是对本发明进一步的详细说明，但其不意味着对本发明任何限制。
实施例1
仅含明胶和阿斯巴甜的75mg磷酸奥司他韦（以奥司他韦计）口腔崩解片及其理化性能
制备及理化性能
1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。
2、称取处方量阿斯巴甜、磷酸奥司他韦，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。
3、以每片0.4ml溶液加入至泡罩中。
4、-50℃预冻，保持120分钟预冻完全，抽真空至0.15mbar。
5、以4℃/min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 200分钟，再次以4℃/min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 90分钟，再次以4℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。
6、以4℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，再次以4℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 20分钟。
共制得250片磷酸奥司他韦口腔崩解片，规格为75mg/片（以奥司他韦计）。
理化性能：得到磷酸奥司他韦口腔崩解片片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象，可在10s内完全崩散且大部分可完全溶解。
对比例1
含明胶、支撑剂甘露醇、阿斯巴甜的口腔崩解片及其理化性能
制备及理化性能：
1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。
2、称取处方量甘露醇、阿斯巴甜、磷酸奥司他韦，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。
3、以每片0.4ml溶液加入至泡罩中。
4、-50℃预冻完全，抽真空至0.15mbar。
5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 200分钟，再次以1℃/2min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 120分钟，再次以1℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。
6、以4℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟。
共制得250片磷酸奥司他韦口腔崩解片，规格为75mg/片（以奥司他韦计）。
理化性能：得到磷酸奥司他韦口腔崩解片片型完整，但表面出现较多裂痕，冻干口腔崩解片底部出现空洞现象。
对比例2
含支撑剂甘露醇、阿斯巴甜但不含明胶的75mg磷酸奥司他韦（以奥司他韦计）口腔崩解片及其理化性能
制备及所得崩解片的理化性能：
1、量取约80ml水备用。
2、称取处方量甘露醇、阿斯巴甜、磷酸奥司他韦，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。
3、以每片0.4ml溶液加入至泡罩中。
4、-50℃预冻完全，，抽真空至0.15mbar。
5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃200分钟，再次以1℃/2min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 120分钟，再次以1℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。
6、以4℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，。
共制得250片磷酸奥司他韦口腔崩解片，规格为75mg/片（以奥司他韦计）。
理化性能：得到磷酸奥司他韦口腔崩解片片型完整，但表面出现较多裂痕，表面略有斑点，口腔崩解片底部出现粘底现象，底部略有颗粒状物质。
实施例2
仅含明胶和甜蜜素的75mg普瑞巴林口腔崩解片及其理化性能
制备及理化性能：
1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。
2、称取处方量甜蜜素、普瑞巴林，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。
3、以每片0.4ml溶液加入至泡罩中。
4、-50℃预冻完全，抽真空至0.15mbar。
5、以1℃/4min的速度升温至-30℃，保持-30℃ 180分钟，再次以1℃/2min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 90分钟，再次以1℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。
6、以1℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 30分钟。
共制得250片普瑞巴林口腔崩解片，规格为75mg/片。
理化性质：得到普瑞巴林口腔崩解片片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象，可在8s内完全崩散且大部分可完全溶解。
实施例3
仅含不同量的明胶和阿巴斯甜的100mg β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片及其理化性能
制备量
| 组分 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 处方8 |
| β-烟酰胺单核苷酸 | 20g | 20g | 20g | 20g | 20g | 20g | 20g | 20g |
| 明胶 | 0.35g | 0.4g | 0.7g | 1g | 1.3g | 1.6g | 1.85g | 2g |
| 阿斯巴甜 | 0.03g | 0.03g | 0.03g | 0.03g | 0.03g | 0.03g | 0.03g | 0.03g |
| 水（升华） | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml | 加至100ml |
单位剂量
| 组分 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 处方8 |
| β-烟酰胺单核苷酸 | 100mg | 100mg | 100mg | 100mg | 100mg | 100mg | 100mg | 100mg |
| 明胶 | 1.75mg | 2mg | 3.5mg | 5mg | 6.5mg | 8mg | 9.25mg | 10mg |
| 阿斯巴甜 | 0.15mg | 0.15mg | 0.15mg | 0.15mg | 0.15mg | 0.15mg | 0.15mg | 0.15mg |
制备及其理化性能；
1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。
2、称取处方量阿斯巴甜、β-烟酰胺单核苷酸，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。
3、以每片0.5ml溶液加入至泡罩中。
4、-55℃预冻完全，，抽真空至0.15mbar。
5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 200分钟，再次以1℃/4min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 90分钟，再次以1℃/min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。
6、以1℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，再次以1℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 20分钟。
共制得200片β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片，规格为100mg/片。
理化性能：
处方1 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片略疏松，不致密，拿取容易出现碎裂现象。
处方2-7 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片均片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象。
处方8 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片片型完整，但表面出现裂痕现象，冻干片底部与泡罩出现粘连现象。
实施例4
仅含不同来源的明胶、阿巴斯甜的100mg β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片及其理化性能
制备及其理化性能：
1、量取约80ml水备用，加入处方量明胶，60℃水浴搅拌至完全溶清，冷却至室温。
2、称取处方量阿斯巴甜、β-烟酰胺单核苷酸，加入步骤1溶液中，搅拌至完全溶清。加水至100ml，搅匀。
3、以每片0.5ml溶液加入至泡罩中。
4、-50℃预冻完全，抽真空至0.15mbar。
5、以1℃/4min的速度升温至-35℃，保持-35℃ 200分钟，再次以1℃/4min的速度升温至-15℃，保持-15℃ 90分钟，再次以1℃/2min的速度升温至0℃，保持0℃ 30分钟。
6、以4℃/min的速度升温至20℃，保持20℃ 30分钟，再次以4℃/min的速度升温至35℃，保持35℃ 20分钟。
共制得200片β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片，规格为100mg/片。
理化性能：得到处方9-12 β-烟酰胺单核苷酸口腔崩解片均片型完整，表面光滑，无裂痕、粘底现象。
实施例5
实施例1-4崩解片的模拟口腔溶化实验
根据USP标准，考察口腔崩解片的溶化性实验用以模拟其在口腔中的释放。
溶化性实验：将样品放入37℃的2ml水中静止观察现象。
由实验可知，实施例中口腔崩解片在少量水中即可很快分散溶解，更利于喉颈部手术、无意识、没有自理能力人群，提高了顺应性，同时可加快吸收速率。
Claims (10)
1.一种大规格冻干口腔崩解片，其含有水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分，2-8.5明胶%（质量），不含有常规冻干支撑剂大规格指在口腔崩解片的单位剂量中水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分的量大于60mg小于200mg。
2.用于大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片的明胶，其中明胶在口腔崩解片中含量为：2-8.5%（质量），大规格指在口腔崩解片的单位剂量中水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分的量大于60mg小于200mg。
3.明胶在制备大规格水溶性药物活性成分或大规格水难溶性药物活性成分的口腔崩解片中的用途，其中明胶在口腔崩解片中含量为：2-8.5%（质量），大规格指在口腔崩解片的单位剂量中水溶性药物活性成分或水难溶性药物活性成分的量大于60mg小于200mg。
4.权利要求1或2或3中口腔崩解片，所述口腔崩解片进一步含有矫味剂。
5.权利要求4的口腔崩解片，其中矫味剂选自阿巴斯甜或甜蜜素。
6.权利要求1或2或3中口腔崩解片，其中口腔崩解片的单位剂量中明胶的量为3.4%~7.4%（质量）。
7.权利要求1或2或3中的大规格口腔崩解片，指活性成分选自磷酸奥司他韦，普瑞巴林或β-烟酰胺单核苷酸。
8.权利要求7所述的大规格口腔崩解片，其中口腔崩解片的单位剂量为75mg磷酸奥司他韦（以奥司他韦计）口腔崩解片。
9.权利要求7所述的大规格口腔崩解片，其中口腔崩解片的单位剂量为75mg普瑞巴林口腔崩解片。
10.大规格水溶性药物活性成分或大规格难溶性药物活性成分的口腔崩解片的制备方法，其包括：
（1）将明胶溶解生成明胶水溶液，
（2）往（1）中水溶液中加入水溶性药物活性成分或大规格难溶性药物活性成分，
（3）将（2）中溶液冷冻干燥。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110222616.3A CN115054580A (zh) | 2021-02-27 | 2021-02-27 | 大规格冻干口腔崩解片 |
| PCT/CN2022/078130 WO2022179634A1 (zh) | 2021-02-27 | 2022-02-27 | 一种冻干口服制剂 |
| PCT/CN2022/078131 WO2022179635A1 (zh) | 2021-02-27 | 2022-02-27 | 一种β-烟酰胺单核苷酸冻干口服制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110222616.3A CN115054580A (zh) | 2021-02-27 | 2021-02-27 | 大规格冻干口腔崩解片 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| CN202110222616.3A Pending CN115054580A (zh) | 2021-02-27 | 2021-02-27 | 大规格冻干口腔崩解片 |
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| Country | Link |
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Citations (1)
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| WO2015074587A1 (zh) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | 李和伟 | 一种含有粘结剂的冻干赋型制剂保护装置及其制备方法 |
-
2021
- 2021-02-27 CN CN202110222616.3A patent/CN115054580A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015074587A1 (zh) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | 李和伟 | 一种含有粘结剂的冻干赋型制剂保护装置及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李聘等: "冻干型口崩片的研究进展", 《中国药师》, vol. 23, no. 11, pages 2253 - 2257 * |
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