CN102085187A - 孟鲁司特钠脂质体固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：5份孟鲁司特钠，15-30份氢化大豆卵磷脂，8-20份胆固醇，4-12份吐温80，20-50份甘露醇，1-3份大豆甾醇。该孟鲁司特钠脂质体固体制剂稳定性高，遇光热稳定，便于储藏，而且制备方法简单，包封率高，粒径均匀，药物在体内的保留时间长，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

Description

孟鲁司特钠脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种孟鲁司特钠脂质体固体制剂及其制法，包括片剂、颗粒和咀嚼片，属于医药技术领域。

背景技术

孟鲁司特钠，化学名为[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，分子式C₃₅H₃₅C₁NNaO₃S，分子量608.18，结构式为：

孟鲁司特钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，易溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯中。

孟鲁司特是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酰白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。生物化学和药理学的生物测定显示，孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性。孟鲁司特能有效地抑制LTC4、LTD4和LTE4与CysLT1受体结合所产生LTC4，LTD4和LTE4的生理效应作用而无任何受体激动活性。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于以往同类药物。孟鲁司特钠适用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。

孟鲁司特钠是由默沙东公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物。1998年以来已陆续在多个国家和地区上市，现有的剂型有片剂、颗粒和咀嚼片。

孟鲁司特钠的上市制剂，尤其是片剂采用一般生产工艺，湿法制粒，干燥时间长，温度不好控制，烘干过程造成含量下降，有关物质增加，制得的片剂稳定性很差，见光易变色、分解。

中国专利CN101732268A公开了一种孟鲁司特钠片剂的制备方法，采用干法制粒，直接压片，避免了湿法制粒造成的一些影响，但干法制粒比较复杂，对设备要求比较高，而且制得的片剂稳定性也并没有改善，同样见光易变色分解。

中国专利CN1961867A公开了一种孟鲁司特钠的颗粒剂，中国专利CN1287792C公开了一种孟鲁司特钠分散片，中国专利CN101773481A公开了一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，上述专利的制备均采用一般工艺制得，制得的制剂同样稳定性差，见光易变色分解。

脂质体(liposomes)最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。Banghan等发现，当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。

如果能将孟鲁司特钠制成脂质体，即通过脂质包裹孟鲁司特钠，则有望提高制剂的稳定性，提高其遇光的热稳定性，从而改进其储藏稳定性，降低对储藏条件的要求。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的将孟鲁司特钠脂质体是亟待解决的课题。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，发现可以将孟鲁司特钠、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、甘露醇和大豆甾醇这六种材料按照特定比例制备成脂质体，再将该脂质体制备成固体制剂，从而完成本发明。

本发明提供的孟鲁司特钠脂质体品质优异，稳定性高，易于储藏，而且包封率高，生物利用度高，可解决脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了品质优良的脂质体固体制剂。

本发明的目的在于提供一种孟鲁司特钠脂质体及其固体制剂，通过将活性成分头孢特伦新戊酯与氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、甘露醇和大豆甾醇制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成脂质体固体制剂。

本发明提供的固体制剂不仅稳定性高，遇光热稳定，便于储藏，而且制备方法简单，包封率高，粒径均匀，药物在体内的保留时间长，毒副作用低。

一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

孟鲁司特钠                    5份

氢化大豆卵磷脂                15-30份

胆固醇                        8-20份

吐温80                        4-12份

甘露醇                        20-50份

大豆甾醇                      1-3份。

另一方面，本发明提供上述孟鲁司特钠脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和大豆甾醇溶于异丙醇中，得到磷脂溶液；

(2)将孟鲁司特钠和甘露醇溶于水中，将上述膦脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用微孔滤膜过滤，滤液置于-40～-45℃条件下预冻4-6小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉。

再一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其包括上述孟鲁司特钠脂质体以及药学可接受的载体或赋形剂。

再一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和填充剂、甜味剂和崩解剂混合，过筛混合均匀；

(2)加入粘合剂的乙醇水溶液制备软材，过筛制备制颗粒，干燥，整粒；

(3)干颗粒加入润滑剂和/或芳香剂，混合均匀；

(4)压片或者分装成袋，制成孟鲁司特钠脂质体固体制剂。

本发明提供的孟鲁司特钠脂质体固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方面：

(1)通过脂质体对孟鲁司特钠进行包裹，大大提高了制剂的稳定性，遇光热稳定，改善了储存性，易于储存，降低对储存条件的要求。

(2)脂质体制备过程简单，包封率高，收率高，适合于工业化生产。

(3)提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

孟鲁司特钠                5份

氢化大豆卵磷脂            15-30份

胆固醇                    8-20份

吐温80                    4-12份

甘露醇                    20-50份

大豆甾醇                  1-3份。

在本发明孟鲁司特钠脂质体的一个实施方案中，所用原辅料优选包括以下重量配比的组分：

孟鲁司特钠                5份

氢化大豆卵磷脂                20-25份

胆固醇                        10-14份

吐温80                        4-6份

甘露醇                        20-30份

大豆甾醇                      1-2份。

所用原辅料更优选包括以下重量配比的组分：

孟鲁司特钠                    5份

氢化大豆卵磷脂                22份

胆固醇                        10份

吐温80                        4份

甘露醇                        25份

大豆甾醇                      2份。

在进一步优选的实施方式中，所用原辅料由上述重量配比的组分组成。

在本发明的孟鲁司特钠脂质体中，使用的磷脂材料为氢化大豆卵磷脂，其通过将作为天然磷脂的大豆卵磷脂(Lecithin HighPotency)氢化而得。

用于形成的常用磷脂材料种类繁多，包括氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、棕榈酰肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱、硬脂酰棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、和二棕榈酰磷脂酰丝氨酸等。

本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的氢化大豆卵磷脂能用于形成品质优良的孟鲁司特钠脂质体，通过本发明中提供的方法能形成对光热稳定性优异的脂质体，且脂质体的大小适当、结构成分适当、包封率高，而且这些成分，尤其是作为活性成分的孟鲁司特钠在所形成的脂质体中不渗漏。如果选用其它磷脂材料如大豆卵磷脂，则所形成的脂质体的光热稳定性差，不能实现本发明的目的。

本发明的孟鲁司特钠脂质体中，基于5重量份孟鲁司特钠而言，如果氢化大豆卵磷脂的量低于15重量份，则无法形成稳定的脂质体，如果氢化大豆卵磷脂的量高于30重量份，则孟鲁司特钠的包封率降低，而且脂质体的稳定性有所下降。

本发明的孟鲁司特钠脂质体中，胆固醇调节脂质体的膜结构，调节膜结构的流动性和通透性。基于5重量份孟鲁司特钠而言，8-20重量份的胆固醇能形成稳定性良好的脂质体。

在本发明的孟鲁司特钠脂质体中，吐温80进一步增强脂质体的稳定性，特别是对光热的稳定性。基于5重量份孟鲁司特钠而言，4-12重量份的吐温80能形成稳定性良好的脂质体。

在本发明的孟鲁司特钠脂质体中，甘露醇进一步增强脂质体的稳定性，特别是对光热的稳定性。基于5重量份孟鲁司特钠而言，20-50重量份甘露醇能形成稳定性良好的脂质体。

在本发明的孟鲁司特钠脂质体中，大豆甾醇进一步增强脂质体的稳定性，特别是对光热的稳定性。基于5重量份孟鲁司特钠而言，1-3重量份大豆甾醇能形成稳定性良好的脂质体。

所述大豆甾醇是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖残基的水解产物，而大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物，是天然来源的产物，安全性高，易于获得，且价格便宜。

本发明人出乎意料地发现，上述特定重量配比的胆固醇、吐温80、甘露醇和大豆甾醇能协同促进氢化大豆卵磷脂的成膜效果，使得所形成的孟鲁司特钠脂质体的稳定性，特别是光热稳定性显著提高，而且所形成的孟鲁司特钠脂质颗粒大小适当、粒径分布均匀，包封率高，毒副作用低。

另一方面，本发明提供上述孟鲁司特钠脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和大豆甾醇溶于异丙醇中，得到磷脂溶液；

(2)将孟鲁司特钠和甘露醇溶于水中，将上述膦脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用微孔滤膜过滤，滤液置于-40～-45℃条件下预冻4-6小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉。

在本发明孟鲁司特钠脂质体制备方法的的一个优选实施方案中，在步骤(2)中，搅拌时间优选为60-90min。

在本发明孟鲁司特钠脂质体制备方法的的一个优选实施方案中，在步骤(4)中，使用0.45μm微孔滤膜进行过滤。

通过本发明提供的方法制备的孟鲁司特钠脂质体稳定性高，特别是光热稳定性优良，粉末粒径小、粒径分布均匀，孟鲁司特钠的包封率高。而且本方法工艺简单，便于工业化生产。

再一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其包括上述孟鲁司特钠脂质体以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明所提供的孟鲁司特钠脂质体固体制剂包括片剂、胶囊剂、咀嚼片和颗粒剂等口服制剂。

根据希望的孟鲁司特钠脂质体固体制剂剂型，可以选择适当的载体或赋形剂及其量。

例如，在本发明所述的孟鲁司特钠脂质体固体制剂中，所用的药学上可接受的载体或赋形剂(有时也称之为辅料)包括填充剂、甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、芳香剂和着色剂。其用量范围为一般固体制剂的常规用量范围，没有特殊要求和规定。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

作为优选，填充剂可以选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种，优选为预胶化淀粉和微晶纤维素。

作为优选，甜味剂选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、阿斯帕坦、甜菊糖苷、糖精钠、三氯蔗糖中的一种或几种，优选为蔗糖和三氯蔗糖。

作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，优选为低取代羟丙纤维素或羧甲基纤维素钙。

作为优选，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为羟丙甲纤维素。

作为优选，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

作为优选，芳香剂选自桔子香精、草莓香精、巧克力香精、苹果香精中的一种，优选为桔子香精。

作为优选，着色剂选自日落黄。

在实践中，考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，在本发明的孟鲁司特钠脂质体固体制剂的优选实施方案中，头孢特伦新戊酯的规格用量为50mg或100mg。

再一方面，本发明提供孟鲁司特钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和填充剂、甜味剂和崩解剂混合，过筛混合均匀；

(2)加入粘合剂的乙醇水溶液制备软材，过筛制备制颗粒，干燥，整粒；

(3)干颗粒加入润滑剂和/或芳香剂，混合均匀；

(4)压片或者分装成袋，制成孟鲁司特钠脂质体固体制剂。

在本发明提供孟鲁司特钠脂质体固体制剂的制备方法的一个优选实施方式中，在步骤(2)中，作为粘合剂的乙醇水溶液，使用浓度为50％-80％(重量/重量)的乙醇水溶液。

在本发明提供孟鲁司特钠脂质体固体制剂的制备方法的一个优选实施方式中，在步骤(1)中，过60目筛混合均匀；在步骤(2)中，过20-30目筛制湿颗粒，40-60℃干燥，18目筛整粒。

在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐照灭菌或无菌操作等。

本发明先通过活性成分孟鲁司特钠和氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、甘露醇和大豆甾醇的特定的组合制备成脂质体，再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体制剂稳定性，尤其是光热稳定性高，易于储存，而且粒径均匀，包封率高，在水中的溶解性大，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著；所用辅料简单廉价，利用度高，污染小，经济价值高；本发明提供的孟鲁司特钠脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量，降低了毒副作用，并且制备方法的设备简单，易于操作，极有利于工业化大生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。

实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1孟鲁司特钠脂质体片剂的制备

所用原辅料如下：

孟鲁司特钠        5g

氢化大豆卵磷脂    22g

胆固醇            10g

吐温80            4g

甘露醇            25g

大豆甾醇          2g

预胶化淀粉        60g

微晶纤维素              30g

低取代羟丙纤维素        10g

羟丙甲纤维素            2g

硬脂酸镁                2g

制备工艺：

(1)将22g氢化大豆卵磷脂、10g胆固醇、4g吐温80和2g大豆甾醇溶于600ml异丙醇中，得类脂溶液；

(2)将5g孟鲁司特钠和25g甘露醇溶于300ml水中，将上述类脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，搅拌时间为60min，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于-45℃条件下预冻4小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉；

(5)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和60g预胶化淀粉、30g微晶纤维素和10g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均匀；

(6)加入2％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液制备软材，过20目筛制湿粒，60℃鼓风干燥，18目筛整粒；

(7)干颗粒加入2g硬脂酸镁，混合均匀；

(8)压片，制成500片孟鲁司特钠脂质体片剂。

实施例2孟鲁司特钠脂质体胶囊剂的制备

所用原辅料如下：

孟鲁司特钠        5g

氢化大豆卵磷脂    20g

胆固醇            10g

吐温80            4g

甘露醇            20g

大豆甾醇          3g

淀粉              20g

微晶纤维素        60g

羧甲基纤维素钙    10g

聚维酮K30         4g

滑石粉            3g

制备工艺：

(1)将20g氢化大豆卵磷脂、10g胆固醇、4g吐温80和3g大豆甾醇溶于300ml异丙醇中，得类脂溶液；

(2)将5g孟鲁司特钠和20g甘露醇溶于200ml水中，将上述类脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，搅拌时间为90min，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于-40℃条件下预冻6小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉；

(5)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和20g淀粉、60g微晶纤维素和10g羧甲基纤维素钙混合，过60目筛混合均匀；

(6)加入5％聚维酮K30的80％乙醇溶液制备软材，过30目筛制湿粒，40℃鼓风干燥，18目筛整粒；

(7)干颗粒加入3g滑石粉，混合均匀；

(8)分装胶囊，制成500粒孟鲁司特钠脂质体胶囊剂。

实施例3孟鲁司特钠脂质体咀嚼片的制备

所用原辅料如下：

孟鲁司特钠          5g

氢化大豆卵磷脂      25g

胆固醇              14g

吐温80              6g

甘露醇              30g

大豆甾醇            1g

山梨醇              70g

糊精                20g

交联羧甲基纤维素钠  5g

三氯蔗糖            5g

聚维酮K30           7.5g

微粉硅胶            5g

制备工艺：

(1)将25g氢化大豆卵磷脂、14g胆固醇、6g吐温80和1g大豆甾醇溶于500ml异丙醇中，得类脂溶液；

(2)将5g孟鲁司特钠和30g甘露醇溶于200ml水中，将上述类脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，搅拌时间为80min，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于-43℃条件下预冻5小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉；

(5)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和70g山梨醇、20g糊精、5g交联羧甲基纤维素钠、5g三氯蔗糖混合，过60目筛混合均匀；

(6)加入5％聚维酮K30的60％乙醇溶液制备软材，过24目筛制湿粒，50℃鼓风干燥，18目筛整粒；

(7)干颗粒加入5g微粉硅胶，混合均匀；

(8)压片，制成500片孟鲁司特钠脂质体咀嚼片。

实施例4孟鲁司特钠脂质体颗粒剂的制备

所用原辅料如下：

孟鲁司特钠            5g

氢化大豆卵磷脂        15g

胆固醇                8g

吐温80                4g

甘露醇                20g

大豆甾醇              1g

蔗糖                  80g

乳糖                  10g

阿斯帕坦              5g

聚维酮K30             2.5g

制备工艺：

(1)将15g氢化大豆卵磷脂、8g胆固醇、4g吐温80和1g大豆甾醇溶于500ml异丙醇中，得类脂溶液；

(2)将5g孟鲁司特钠和20g甘露醇溶于200ml水中，将上述类脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，搅拌时间为70min，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于-40℃条件下预冻5小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉；

(5)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和80g蔗糖、10g乳糖、5g阿斯帕坦混合，过60目筛混合均匀；

(6)加入5％聚维酮K30的50％乙醇溶液制备软材，过24目筛制湿粒，50℃鼓风干燥，18目筛整粒；

(7)装袋，制成500袋孟鲁司特钠脂质体颗粒剂。

实施例5孟鲁司特钠脂质体片剂的制备

所用原辅料如下：

头孢特伦新戊酯      5g

大豆卵磷脂          30g

胆固醇              20g

吐温80              12g

甘露醇              50g

大豆甾醇            3g

淀粉                200g

微晶纤维素            75g

羧甲淀粉钠            25g

聚维酮K30             6g

硬脂酸镁              4g

制备工艺与实施例1相同，制得孟鲁司特钠脂质体片剂500片。

对比例1孟鲁司特钠脂质体片剂的制备

所用原辅料如下：

孟鲁司特钠            5g

氢化大豆卵磷脂        10g

胆固醇                6g

吐温80                4g

甘露醇                25g

大豆甾醇              1g

预胶化淀粉            55g

微晶纤维素            30g

低取代羟丙纤维素      8g

羟丙甲纤维素          2g

硬脂酸镁              2g

制备工艺与实施例1相同，制得孟鲁司特钠脂质体片剂500片。对比例2孟鲁司特钠脂质体片剂的制备

所用原辅料如下：

孟鲁司特钠            5g

氢化大豆卵磷脂        35g

胆固醇                25g

吐温80              10g

甘露醇              30g

大豆甾醇            4g

预胶化淀粉          70g

微晶纤维素          32g

低取代羟丙纤维素    10g

羟丙甲纤维素        2g

硬脂酸镁            3g

制备工艺与实施例1相同，制得孟鲁司特钠脂质体片剂500片。对比例3孟鲁司特钠脂质体胶囊剂的制备

所用原辅料与实施例2中相同

制备工艺：

(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和大豆甾醇溶于300ml异丙醇中，得类脂溶液；

(2)将孟鲁司特钠和甘露醇溶于200ml水中，将上述类脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，搅拌时间为90min，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液置于-30℃条件下预冻6小时，然后以4℃/小时的速度缓慢升温至-6℃，保温2小时，再以6℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉；

(5)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和20g淀粉、60g微晶纤维素和10g羧甲基纤维素钙混合，过60目筛混合均匀；

(6)加入5％聚维酮K30的80％乙醇溶液制备软材，过30目筛制湿粒，40℃鼓风干燥，18目筛整粒；

(7)干颗粒加入3g滑石粉，混合均匀；

(8)分装胶囊，制成500粒孟鲁司特钠脂质体胶囊剂。

对比例4孟鲁司特钠脂质体片剂的制备

所用原辅料与实施例1中相同，区别仅在于不使用吐温80。

制备工艺与实施例1相同，制得孟鲁司特钠脂质体片剂500片。

对比例5孟鲁司特钠脂质体片剂的制备

所用原辅料与实施例1中相同，区别仅在于不使用大豆甾醇。

制备工艺与实施例1相同，制得孟鲁司特钠脂质体片剂500片。

试验例1脂质体包封率的测定

采用超速离心的方法测定孟鲁司特钠脂质体的包封率，具体操作步骤如下：

(1)离心样品溶液的制备：精密量取实施例1-5以及对比例1-5中制得的孟鲁司特钠脂质体混悬液10ml，置于冷冻超速离心机中，15000r/min，4℃离心30min。取上清液，用于脂质体溶液中游离药物的含量测定。

(2)未离心的样品溶液的制备：精密量取实施例1-5和对比例1-5中制得的孟鲁司特钠脂质体混悬液10ml，置于25ml棕色容量瓶中，加入5％的Triton X-100的乙醇溶液10ml破乳，用蒸馏水稀释并定容至刻度，摇匀，用于脂质体中总药物的含量测定。

(3)分别取上述(1)中所得孟鲁司特钠脂质体的离心样品溶液与上述(2)中所得孟鲁司特钠脂质体的未离心样品溶液，按相应色谱条件测定峰面积，并计算孟鲁司特钠脂质体的离心样品溶液中药物浓度(C_游离)及孟鲁司特钠脂质体的未离心样品溶液中药物浓度(C_总)，再分别乘以各自稀释倍数即得未包封药物的重量(W_游离)及脂质体中药物的总重量(W_总)，通过下式计算包封率，包封率＝(W_总-W_游离)/W_总×100％。

分别对实施例1-5以及对比例1-5中的前体脂质体冻干粉末测量包封率，结果如下表1中所示。

表1脂质体的包封率

由表1可知，与对比例中的脂质体相比，本发明的孟鲁司特钠脂质体的包封率要高出很多。

特别地，通过比较实施例1-5与缺少本发明范围内用于制备脂质体成份的对比例4-5而言，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，孟鲁司特钠脂质体脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类有关。

特别地，通过比较实施例1-5与重量配比不在本发明范围内的对比例1和2可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，孟鲁司特钠脂质体的包封率不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。

通过比较实施例2与对比例3可知，在使用同样的原辅料时，通过本发明方法制得的脂质体的包封率更高。

试验例2脂质体粒径的测定

用电子显微镜观察实施例1-5和对比例1-5中于步骤(4)制得的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉末的粒径，结果如下表2中所示。

表2脂质体的粒径

由表2可知，本发明实施例1-5中所得脂质体的平均粒径比对比例1-5中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一。

特别地，通过比较实施例和对比例3可知，虽然两者用于形成脂质体的原料相同，但在不同制备方法的情况下，通过本发明方法形成的脂质体具有更小的粒径、更均匀的粒径分布。

现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其稳定性和包封率以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其稳定性和包封率越高，在人体循环系统内的停留时间越长(参见药物新剂型，第一版，第十八章，408-468页，朱盛山主编，化学工业出版社)。将该文献全文引入此处作为参考。

因此，本发明的孟鲁司特钠脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其稳定性、包封率、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个因素。

试验例3脂质体的稳定性研究

(1)热稳定性

通过加速试验，评价本发明实施例1-5和对比例1-5中的孟鲁司特钠脂质体固体制剂以及市售的孟鲁司特钠片剂(山东鲁南贝特制药有限公司生产，批号20100305)的稳定性。在40℃的温度下，相对湿度75％±5％条件下6个月进行加速试验，结果如表3所示。

表3加速试验结果

由表3可知，本发明实施例1-5的孟鲁司特钠脂质体固体制剂的稳定性高于对比例1-5的孟鲁司特钠脂质体固体制剂以及市售的孟鲁司特钠片剂。

(2)光稳定性

通过以下方法评价光稳定性：将实施例1-5中的孟鲁司特钠脂质体固体制剂以及市售的孟鲁司特钠片剂(山东鲁南贝特制药有限公司生产，批号20100305)在光照4500Lx照度条件下放置10天，观察颜色变化，记录变色时间，结果如下表4所示。

表4光照试验结果

由表4可知，本发明实施例1-5的孟鲁司特钠脂质体固体制剂的稳定性高于对比例1-5的孟鲁司特钠脂质体固体制剂以及市售的孟鲁司特钠片剂。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

孟鲁司特钠                5份

氢化大豆卵磷脂            15-30份

胆固醇                    8-20份

吐温80                    4-12份

甘露醇                    20-50份

大豆甾醇                  1-3份。

2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其特征在于，所述原辅料包括以下重量配比的组分：

孟鲁司特钠                5份

氢化大豆卵磷脂            20-25份

胆固醇                    10-14份

吐温80                    4-6份

甘露醇                    20-30份

大豆甾醇                  1-2份。

3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其特征在于，所述原辅料包括以下重量配比的组分：

孟鲁司特钠                5份

氢化大豆卵磷脂            22份

胆固醇                    10份

吐温80                    4份

甘露醇                    25份

大豆甾醇                  2份。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其特征在于，所述原辅料由所述重量配比的组分构成。

5.权利要求1-3中任一项所述的孟鲁司特钠脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和大豆甾醇溶于异丙醇中，得到磷脂溶液；

(2)将孟鲁司特钠和甘露醇溶于水中，将上述膦脂溶液慢慢地滴入其中，同时用磁力搅拌器搅拌均匀，得到含有异丙醇的脂质体混悬液；

(3)将上述混悬液置于超声容器中超声至半透明胶体溶液；

(4)将上述半透明胶体用微孔滤膜过滤，滤液置于-40～-45℃条件下预冻4-6小时，然后以2℃/小时的速度缓慢升温至-5℃，保温2小时，再以5℃/小时的速度升温至30℃，保温干燥4小时，得到孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌时间优选为60-90min。

7.根据权利要求5或6任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，使用0.45μm微孔滤膜进行过滤。

8.一种孟鲁司特钠脂质体固体制剂，其包括权利要求1-4中任一项所述的孟鲁司特钠脂质体以及药学可接受的载体或赋形剂，所述载体或赋形剂优选包括填充剂、甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、芳香剂和着色剂，所述固体制剂优选为片剂、胶囊剂、咀嚼片或颗粒剂。

9.根据权利要求8所述的孟鲁司特钠脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括：

(1)将上述制备的孟鲁司特钠前体脂质体冻干粉和药学上常用的其他固体制剂辅料包括填充剂、甜味剂、崩解剂混合，过筛混合均匀；

(2)加入粘合剂的乙醇水溶液制备软材，过筛制备湿颗粒，干燥，整粒；

(3)干颗粒加入润滑剂和/或芳香剂，混合均匀；

(4)压片、分装胶囊或者分装成袋，制成孟鲁司特钠脂质体固体制剂。

10.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，过60目筛混合均匀；在步骤(2)中，作为粘合剂的乙醇水溶液，使用浓度为50％-80％(重量/重量)的乙醇水溶液，过20-30目筛制湿颗粒，40-60℃干燥，18目筛整粒。