KR20220119025A - 매끄러운 표면을 갖는 필름 코팅정 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 표면에 패임이 없고, 표면이 매우 매끄럽고 육안으로 패임을 실질적으로 확인할 수 없는 정제를 제공하는 것이다. 본 발명의 해결 수단은, 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정이다.
Description
본 발명은 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 안정성이 우수한 정제에 관한 것이다.
본 발명의 정제는, 필름 코팅정이며, 그 정제의 표면은 고습도하 무포장 상태에서의 보존 후에도 매우 매끄럽고 육안으로 패임을 실질적으로 확인할 수 없는 것이다.
또, 본 발명은 그 제조 방법에 관한 것이다.
의약품, 식품 분야에 있어서의 경구용 고형 제제의 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등이 알려져 있다. 특히, 정제에 있어서는, 현실적인 품질이 동등하더라도, 패임, 깨짐, 흑점 등의 결점이 없이 외관 품질이 양호하고 깨끗한 정제 쪽이 환자의 안심감, 신뢰감을 얻기 쉽기 때문에 중요하다.
특허문헌 1 에는, 미로가발린베실산염, (i) D-만니톨, 젖당, 콘 스타치, 및, 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종, 그리고, (ii) 카멜로오스칼슘을 함유하는 의약용의 고형 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 표면이 매끄러운 정제에 관한 기재는 없다.
특허문헌 2 에는, 미로가발린베실산염에, 부형제, 붕괴제 및 특정한 항산화제를 함유시킨 의약용의 고형 제제에 있어서는, 미로가발린베실산염의 안정화가 보이는 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 표면이 매끄러운 정제에 관한 기재는 없다.
특허문헌 3 에는, 미로가발린베실산염에, (i) D-만니톨, 젖당, 콘 스타치, 및, 결정 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, (ii) 카멜로오스칼슘, 및, (iii) 착색제로서 산화티탄, 또한 그 밖의 착색제를 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 의약용의 고형 조성물이 기재되어 있다. 그러나, 본 문헌에는 미로가발린베실산염을 함유하는 표면이 매끄러운 정제에 관한 기재는 없다.
본 발명의 과제는, 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 고품질인 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 정제는, 필름 코팅정이며, 그 정제의 표면은 고습도하 무포장 상태에서의 보존 후에도 매우 매끄럽고 육안으로 패임을 실질적으로 확인할 수 없는 것이다.
본 출원의 발명자들은, 지금까지의 방법으로 미로가발린베실산염을 함유하는 정제를 제조한 바, 그 품질이나 안전성에는 전혀 문제는 없지만, 작은 패임 (통상적으로, 길이가 100 ∼ 300 ㎛ 정도) 이 정제 표면에 생기는 것을 알아내었다.
이 작은 패임은 의약으로서의 본래적인 기능에는 전혀 영향은 없지만, 그 정제를 손에 든 환자가 그 패임을 신경쓸 가능성이 있기 때문에, 표면에 패임이 없고, 표면이 매우 매끄럽고 육안으로 패임을 확인할 수 없는 정제의 연구를 실시하였다.
그 결과, 정제 성분으로서 함유하는 시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물의 입자경을 조정함으로써, 그 문제를 해결할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 안정성이 우수한 필름 코팅정으로서, 그 정제의 표면은 매우 매끄럽고 육안으로 패임을 실질적으로 확인할 수 없는 필름 코팅정인 본 발명을 완성시켰다.
즉 본 발명은 이하에 기재된 발명이다.
[1]
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정 (素錠, uncoated tablet) 에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정.
[2]
미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염,
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정.
[3]
미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염이, 미로가발린베실산염인 [2] 에 기재된 필름 코팅정.
[4]
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물의 함유량이, 시트르산 수화물로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 1.0 - 5.0 중량％ 인 [1] - [3] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[5]
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물의 함유량이, 시트르산 수화물로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 1.125 - 2.9 중량％ 인 [1] - [3] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[6]
시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물의 입도 분포 x99 가 150 ㎛ 미만인 [1] - [5] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[7]
α-토코페롤의 함유량이, 소정 100 중량％ 당, 0.005 - 1.0 중량％ 인 [1] - [6] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[8]
α-토코페롤의 함유량이, 소정 100 중량％ 당, 0.005 - 0.5 중량％ 인 [1] - [6] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[9]
미로가발린베실산염의 함유량이, 미로가발린으로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 1.0 - 5.0 중량％ 인 [3] - [7] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[10]
또한, 평균 입자경이 120 ㎛ 이하인 D-만니톨을, 소정 100 중량％ 당, 75 - 85 중량％ 함유하는 [1] - [9] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[11]
또한, 소정 100 중량％ 당, 5 - 15 중량％ 의 카멜로오스칼슘을 함유하는 [1] - [10] 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅정.
[12]
미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 소정에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정을 제조하는 방법으로서,
하기의 공정을 포함하는 방법 :
(i) 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염, 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정을 제조하는 공정 : 및
(ii) (i) 에서 얻어진 소정에 필름 코팅을 실시하는 공정.
본 발명에 의해, 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 안정성이 우수한 필름 코팅정으로서, 함유하는 시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물의 입자경을 조절함으로써, 그 정제의 표면은 고습도하 무포장 상태에서의 보존 후에도 매우 매끄럽고 육안으로 패임을 실질적으로 확인할 수 없는 필름 코팅정을 제공할 수 있다.
본 발명에 사용되는 「미로가발린」 이란, 하기 식 (I)
[화학식 1]
로 나타내는 화합물이다.
본 발명에 사용되는 「미로가발린베실산염」 이란, 미로가발린과 베실산으로 형성되는 염이며, 하기 식 (Ia)
[화학식 2]
로 나타내는 염이다.
본 발명에 사용되는 「약학상 허용되는 염」 이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 통상적으로, 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 염기 부가 염 또는 산 부가 염을 발생하므로, 그 염을 나타낸다.
본 발명에 사용되는 「미로가발린」 은, 신경계에 있어서 전위 의존성 칼슘 채널의 기능에 대해 보조적인 역할을 하는 α2δ 서브유닛과의 결합을 통하여, 칼슘 전류를 억제함으로써 진통 작용을 발휘하는 것으로 생각되고 있다.
본 발명에 사용되는 「미로가발린베실산염」 은, 일본 국내외에서 실시한 임상 시험에 의해, 말초성 신경 장애성 동통 치료제로서 제조 판매 승인을 취득하여, 판매되고 있다.
말초성 신경 장애성 동통의 치료에는, 통상적으로, 성인에게는, 미로가발린으로서 초기 용량 1 회 5 mg 을 1 일 2 회 경구 투여하고, 그 후 1 회 용량으로서 5 mg 씩 1 주간 이상의 간격을 띄워 점증하고, 1 회 15 mg 을 1 일 2 회 경구 투여한다. 또한, 연령, 증상에 따라 1 회 10 mg 내지 15 mg 의 범위에서 적절히 증감하고, 1 일 2 회 투여한다.
본 발명에 사용되는 미로가발린베실산염은, 그 평균 입자경이, 60 ㎛ (더욱 적합하게는 40 ㎛) 이하인 것이 적합하다.
또한, 본 발명에 사용되는 「평균 입자경」 은, 레이저 회절·산란법에 의해 구한 체적 기준에 의한 빈도의 누적이 50 ％ 가 되는 입자경을 의미한다.
본 발명에 사용되는 미로가발린베실산염의 함유량은, 미로가발린으로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 적합하게는 0.5 - 40 중량％ 이고, 더욱 적합하게는 0.5 - 25 중량％ 이며, 특히 적합하게는 0.5 - 10 중량％ (특히 더 바람직하게는 1.0 - 5.0 중량％) 이다.
본 발명에 사용되는 「패임」 이란, 필름 코팅정의 매끄러운 표면에 미세한 오목함이 생긴 상태를 나타낸다.
패임은, 필름 코팅의 층을 관통하는 일은 없고, 필름 코팅정은, 패임이 생겼다고 해도 빈틈 없이 필름 코팅층으로 덮여 있다. 패임의 크기는, 길이와 폭 모두, 50 ㎛ 내지 300 ㎛ 정도이며, 깊이는, 최대 50 ㎛ 정도이다.
본 발명에 의해, 육안으로 패임을 실질적으로 확인할 수 없는 필름 코팅정을 제조할 수 있다. 바람직하게는 육안으로 패임을 전혀 확인할 수 없는 필름 코팅정을 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 「입도 분포」 란, 측정 대상이 되는 샘플 입자군 중에, 어떠한 입자경의 입자가, 어떠한 비율 (전체를 100 ％ 로 하는 상대 입자량) 로 포함되어 있는지를 나타내는 지표이며, 「입자경 분포」 와 동일한 의미이다.
본 발명에 사용되는 「입도 분포 x50」 이란, 레이저 회절·산란법에 의해 구한 체적 기준에 의한 빈도의 누적이 50 ％ 가 되는 입자경을 의미한다.
본 발명에 사용되는 「입도 분포 x90」 이란, 레이저 회절·산란법에 의해 구한 체적 기준에 의한 빈도의 누적이 90 ％ 가 되는 입자경을 의미한다.
본 발명에 사용되는 「입도 분포 x99」 란, 레이저 회절·산란법에 의해 구한 체적 기준에 의한 빈도의 누적이 99 ％ 가 되는 입자경을 의미한다.
본 발명에 사용되는 「D-만니톨」 의 함유량은, 소정 100 중량％ 당, 통상적으로 50 - 90 중량％ 이며, 바람직하게는 75 - 85 중량％ 이다.
본 발명에 사용되는 D-만니톨의 평균 입자경은, 150 ㎛ 보다 작은 것이 바람직하고, 바람직하게는 120 ㎛ 이하이다.
D-만니톨은, 분말인 채로 다른 성분과 혼합하여 타정 분말로 하고, 압축 성형해도 되고, 또, 적당한 결합제를 사용하여 조립 (造粒) 하고 나서 압축 성형에 제공해도 된다.
본 발명에 사용되는 「카멜로오스칼슘」 의 함유량은, 소정 100 중량％ 당, 통상적으로 2.0 - 20 중량％ 이며, 바람직하게는 5.0 - 15 중량％ 이다.
본 발명에 사용되는 「스테아르산마그네슘」 의 함유량은, 소정 100 중량％ 당, 통상적으로 0.5 - 5.0 중량％ 이며, 바람직하게는 1.0 - 3.0 중량％ 이다.
본 발명에 사용되는 「시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물」 은, 바람직하게는 시트르산 수화물이다. 본 발명에 사용되는 「시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물」 의 함유량은, 소정 100 중량％ 당, 시트르산 수화물로서 환산했을 경우에, 통상적으로 0.01 - 10.0 중량％ 이고, 바람직하게는 1.0 - 5.0 중량％ 이고, 더욱 바람직하게는 1.125 - 2.9 중량％ 이고, 특히 바람직하게는 1.5 - 2.9 중량％ 이다.
본 발명에 사용되는 「시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물」 의 입도 분포 x99 는, 적합하게는 210 ㎛ 미만이고, 더욱 적합하게는 200 ㎛ 미만이고, 특히 적합하게는 150 ㎛ 미만이다.
본 발명에 사용되는 「α-토코페롤」 의 함유량은, 소정 100 중량％ 당, 통상적으로 0.005 - 1.0 중량％ 이며, 바람직하게는 0.05 - 0.5 중량％ 이다.
본 발명에 사용되는 「결정 셀룰로오스」 의 함유량은, 소정 100 중량％ 당, 0.1 - 50 중량％ 인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 배합량은, 0.9 - 4.5 중량％ 이다.
본 발명에 사용되는 필름 코팅정은, 발명의 효과에 지장이 없는 한, 정제 제조에 일반적으로 사용되는 각종 「첨가제」 를 포함할 수 있다.
「첨가제」 로는, 예를 들어, 결합제, 활택제, 코팅제, 가소제, 착색제, 착향제, 감미제, 교미제, 유동화제, 발포제 및 계면 활성제 등을 들 수 있다.
「결합제」 로서, 예를 들어, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 젤라틴, 덱스트린, 펙틴, 폴리아크릴산나트륨, 풀루란, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「활택제」 로는, 스테아르산마그네슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 스테아르산칼슘 (예를 들어, 일본 약국방 적합품), 푸마르산스테아릴나트륨 (예를 들어, 의약품 첨가물 규격 적합품) 및 탤크 (예를 들어, 일본 약국방 적합품) 에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 스테아르산마그네슘이다.
「코팅제」 로는, 분말상의 약물의 표면 (결정의 표면) 또는 조립된 약물의 과립 표면을 피복하는 코팅제로서, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 L, 건조 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머, 폴리비닐아세탈·디에틸아미노아세테이트 및 폴리아세트산비닐 수지에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「가소제」 로는, 통상적으로, 코팅제와 조합하여 사용되는 것으로서, 세바크산디에틸, 세바크산디부틸, 시트르산트리에틸, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜 및 트리아세틴에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「착색제」 로는, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소 ; 식용 레이크 색소, 황색 3 이산화철, 3 이산화철, 산화티탄, β-카로틴 및 리보플라빈에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「착향제」 로는, 오렌지, 레몬, 스트로베리, 박하, 멘톨, 멘톨미크론 및 각종 향료에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「감미제」 로는, 사카린 나트륨, 사카린, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 글리시리진산2칼륨, 수크랄로스 스테비아 및 소마틴에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「교미제」 로는, 염화나트륨, 염화마그네슘, 이노신산2나트륨, L-글루타민산나트륨 및 벌꿀에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「유동화제」 로는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산 및 탤크에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
「발포제」 로는, 타르타르산 및/또는 무수 시트르산을 들 수 있다.
「계면 활성제」 로는, 스테아르산폴리옥실 40, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트, 모노스테아르산글리세린 및 라우릴황산나트륨에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상의 조합을 들 수 있다.
(고형 제제의 제조 방법)
정제의 제조 방법으로는,
(1) 유효 성분과 첨가제를 혼합하고, 그대로 타정기로 압축 성형하는 직타법,
(2) 첨가제를 과립으로 하고, 거기에 유효 성분을 혼합하여 압축 성형하는 세미 직타법,
(3) 유효 성분과 첨가제를 건식법으로 과립으로서 조립한 후, 거기에 활택제 등을 첨가하여, 압축 성형하는 건식 과립 압축법,
(4) 유효 성분과 첨가제를 습식법으로 과립으로서 조립한 후, 거기에 활택제 등을 첨가하여, 압축 성형하는 습식 과립 압축법 등을 들 수 있다.
또, 조립화 방법으로는, 유동 조립법, 고속 교반 조립법, 용융 조립법 (melting granulation) 등의 수단을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 유효 성분의 분말을 조립하는 일 없이, 첨가제의 일부를 조립하고, 그들의 혼합 분말을, 직접 타정함으로써, 정제를 조제하는 방법이 적합하다.
예를 들어, 본 발명의 정제의 제조 방법은, 이하에 설명하는 바와 같다.
유효 성분을 분쇄하여 입자경을 정돈한 후, 부형제 및/또는 붕괴제를 첨가하여 혼합한다. 또한, 안정화제에 필요에 따라 부형제 및/또는 붕괴제를 첨가한 배산 혼합 분말을 만든다. 예를 들어, 안정화제가 α-토코페롤과 같은 유상 물질인 경우, 미리 결정 셀룰로오스와 같은 부형제를 첨가하여 배산 혼합 분말로 해두는 것이 바람직하다.
그 후, 모든 성분의 혼합물을 정립기로 체 여과한 후, 활택제를 첨가하고, 더 혼합한 후, 타정기로 타정하여 소정을 얻는다.
얻어진 소정은, 코팅 장치로 필름 코팅정으로 한다.
실시예
본 발명을 실시예 등에 의해 더욱 상세하게 설명하는데, 이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 이들 실시예에 한정되어 해석해서는 안되는 것으로 한다.
(실시예 1 - 6) 고습도하 보존 시에 있어서의 외관 변화의 원인 검토
(1) 실시예 1
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 9.4 g 과 카멜로오스칼슘 62.6 g 을 유발로 충분히 혼합하여 예혼합 (豫混合) 분말로 하였다. 예혼합 분말 70.3 g 과 D-만니톨 244.7 g 을 폴리에틸렌 봉투에 넣어 혼합하고, 500 ㎛ 메시를 사용하여 체 여과하여 dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 5 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 1 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량하여 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 5 분간 혼합하였다.
타정기 (Vela5, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 100 mg 으로 하고, 타정압 약 7.5 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 오블롱정, 8.4 × 4.4 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표, 본 명세서에서는, 하이프로멜로스, 탤크, 산화티탄, 3 이산화철, 및, 황색 3 이산화철의 혼합물을 나타낸다) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 FZ20, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 75 ℃, 급기 풍량 0.5 ㎥/분, 스프레이 속도 약 3.5 g/분, 팬 회전수 25 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 60 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(2) 실시예 2
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 5 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (QC-194S, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 1 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Virgo, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 200 mg 으로 하고, 타정압 약 10 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 오블롱정, 10.6 × 5.6 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 LABO 30, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.8 ㎥/분, 스프레이 속도 약 8 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 60 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(3) 실시예 3
실시예 3 에 대해서는 실시예 1 의 조제 방법과 동일하게 표 1 에 나타내는 각 성분과 그 함유량에 의해, 코팅정을 조제하였다.
(4) 실시예 4
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 25 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(시트르산 수화물 체 여과)
시트르산 수화물을 200 메시 (눈금 크기 75 ㎛) 로 수동 체 여과하고, 시트르산 수화물 체 여과 분말을 얻었다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물 체 여과 분말, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 1560 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 1 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Vela2, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 약 15 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (오블롱정, 12.1 × 6.4 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 FZ 20, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.5 ㎥/분, 스프레이 속도 약 2 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 54 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(5) 실시예 5
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 25 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(시트르산 수화물 예혼합)
D-만니톨 754.2 g 과 시트르산 수화물 33.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 15 분간 혼합하고, 시트르산 수화물 예혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
시트르산 수화물 예혼합 분말, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (QC-194S, φ0.457, QUADRO) 을 사용하여 1700 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 1 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Vela2, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 약 15 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (오블롱정, 12.1 × 6.4 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 FZ 20, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.5 ㎥/분, 스프레이 속도 약 2 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 54 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(6) 실시예 6
(시트르산 수화물 분쇄)
시트르산 수화물을 파인 임팩트 밀 (100UPZ, 호소카와 미크론) 을 사용하여 디스크 회전수 16000 rpm 으로 분쇄하고, 시트르산 수화물 분쇄 분말로 하였다.
이후 배산 혼합부터 코팅에 대해서는, 상기 시트르산 수화물 분쇄 분말을 사용하여 실시예 5 의 조제 방법으로 제조하였다. 각 성분과 그 함유량은 표 1 에 나타내었다.
(7) 비교예 1
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 9.4 g 과 카멜로오스칼슘 62.6 g 을 유발로 충분히 혼합하여 예혼합 분말로 하였다. 예혼합 분말 70.3 g 과 D-만니톨 244.7 g 을 폴리에틸렌 봉투에 넣어 혼합하고, 500 ㎛ 메시를 사용하여 체 여과하여 dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 5 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 1 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 5 분간 혼합하였다.
타정기 (Vela5, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 100 mg 으로 하고, 타정압 약 7.5 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 오블롱정, 8.4 × 4.4 ㎜).
(8) 비교예 2
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 5 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 1 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (QC-194S, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 1 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Virgo, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 200 mg 으로 하고, 타정압 약 10 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 오블롱정, 10.6 × 5.6 ㎜).
1) 200 메시 체 여과품
2) 파인 임팩트 밀 분쇄품
(9) 평가 방법과 결과
실시예 1 - 6, 비교예 1 - 2 의 정제를, 25 ℃/75 ％RH/1 일 개방 조건으로 보존한 후, 육안으로 외관 검사하고, 100 정 중에 있어서 외관 변화가 생긴 정제 수를 확인하였다.
그 결과를 표 2 에 나타내었다.
시트르산 수화물에 처리를 실시하지 않고 제조했을 경우 (실시예 1 - 2) 에, 25 ℃/75 ％RH/1 일 개방 조건으로 보존 후, 정제 표면에 크기 100 - 300 ㎛ 정도의 미세한 패임이 보였다.
한편 동일한 제법에서도 처방 중에 시트르산 수화물을 포함하지 않는 경우에는 개방 조건 보존 후의 외관 변화는 보이지 않았다 (실시예 3). 또 실시예 1 - 2 와 동일한 처방에서도 소정의 경우에는 외관 변화는 보이지 않았다 (비교예 1 - 2).
이상으로부터 고습도 조건하 보존 시에 발생하는 미세한 패임은 필름 코팅정 특유의 현상이며, 시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물 (특히, 시트르산 수화물) 유래인 것으로 생각되었다.
시트르산 수화물의 예혼합 추가와 코밀에 의한 혼합 분말 체 여과 강도를 강하게 하여 시트르산 수화물의 혼합 분말 중에서의 분산성을 올린 경우 (실시예 5) 에는 외관 변화 억제의 효과는 보이지 않았다
한편 시트르산 수화물을 체 여과 (실시예 4) 혹은 분쇄 (실시예 6) 했을 경우에 현저한 외관 변화 억제 효과가 보였다. 실시예 5 와 6 을 비교하면, 제법이 동일해도 시트르산 수화물의 분쇄를 실시한 것만 외관 변화가 현저하게 억제되었다. 이상으로부터 체 여과나 분쇄 등으로 시트르산 수화물의 조대 입자를 제거함으로써, 고습도하 보존 시의 외관 변화를 억제할 수 있는 것이 분명해졌다.
(실시예 4, 7 - 9) 시트르산 수화물 입도 분포의 외관 변화 억제 효과에 대한 영향
(1) 실시예 7
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 25 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(시트르산 수화물 체 여과)
시트르산 수화물을 140 메시 (눈금 크기 106 ㎛) 로 수동 체 여과하고, 시트르산 수화물 체 여과 분말을 얻었다.
(혼합·체 여과)
D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물 체 여과 분말, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 4 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 1560 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 4 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Vela2, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 300 mg 으로 하고, 타정압 약 15 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (오블롱정, 12.1 × 6.4 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 FZ 20, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.5 ㎥/분, 스프레이 속도 약 2 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 54 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(2) 실시예 8 - 9
실시예 8 - 9 에 대해서는 실시예 7 의 조제 방법으로 표 4 에 나타내는 각 성분과 그 함유량에 따라, 각각의 코팅정을 조제하였다.
단, 시트르산 수화물 체 여과는 표 3 의 조건으로 각각 실시하였다.
3) 200 메시 체 여과품
4) 140 메시 체 여과품
5) 100 메시 체 여과품
6) 80 메시 체 여과품
(3) 평가 방법과 결과
실시예 4, 7 - 9 의 정제를, 25 ℃/75 ％RH/1 일 및 1 주 개방 조건으로 보존한 후, 육안으로 외관 검사하고, 100 정 중에 있어서 외관 변화가 생긴 정제 수를 확인하였다.
또, 사용한 시트르산 수화물 체 여과 분말은, 입도 분포를 레이저 회절법 (HELOS system, Sympatec GmbH) 으로 측정하였다.
외관 평가의 결과를 표 5 에, 사용한 시트르산 수화물 체 여과 분말의 입도 분포의 측정 결과를 표 6 에 나타내었다.
조대 입자가 제거되어 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 입도 분포를 갖는 시트르산 수화물을 사용하여 제조한 제제는, 고습도하에서의 보존 시에도 외관 변화가 확인되지 않았다 (실시예 4, 실시예 7, 및, 실시예 8).
특히, 입도 분포 x99 가 200 ㎛ 미만, 나아가서는, 입도 분포 x99 가 150 ㎛ 미만인 입도 분포를 갖는 시트르산 수화물을 사용하여 제조한 제제에서는, 양호한 결과를 얻었다 (실시예 4, 및, 실시예 7).
한편, 조대 입자를 포함하고 입도 분포 x99 가 250 ㎛ 를 초과하는 입도 분포를 갖는 시트르산 수화물을 사용하여 제조한 제제는, 고습도하에서의 보존 시에100 - 300 ㎛ 정도 크기의 미세한 패임이 확인되었다 (실시예 9).
이상으로부터, 고습도하 보존 시의 외관 변화는 시트르산 수화물의 조대 입자의 사이즈에서 기인하고 있는 것이 분명해졌다.
또, 미세한 패임과 동등 이상 크기의 시트르산 수화물 조대 입자를 제거함으로써, 고습도하 보존 시의 외관 변화를 억제할 수 있는 것이 나타났다.
(참고예 1 - 7) α-토코페롤과 시트르산 수화물의 배합량에 따른 안정화 효과 검토
(1) 참고예 1
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 5 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 7 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 1560 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 7 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Vela5, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 100 mg 으로 하고, 타정압 약 9 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 오블롱정, 8.4 × 4.4 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 LABO 30, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.8 ㎥/분, 스프레이 속도 약 8 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 60 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(2) 참고예 2 - 5
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 5 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 카멜로오스, 시트르산 수화물, 메타규산알루민산마그네슘, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말을 표 7 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (QC-194S, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 600 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 7 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Virgo, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 200 mg 으로 하고, 타정압 약 10 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 오블롱정, 10.6 × 5.6 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 LABO 30, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.8 ㎥/분, 스프레이 속도 약 8 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 60 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(3) 참고예 6
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 80.0 g 과 결정 셀룰로오스 720.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 25 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 7 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 1560 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 7 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (2 L) 를 사용하여 회전수 39 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
(타정)
타정기 (Vela2, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 100 mg 으로 하고, 타정압 약 9 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 환정 (丸錠), 6.5 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (하이코터 FZ20, 프로인트 산업) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 0.5 ㎥/분, 스프레이 속도 약 2 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 54 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(4) 참고예 7
(배산 혼합)
dl-α-토코페롤 120.0 g 과 결정 셀룰로오스 680.0 g 을 고속 교반 조립기 (VG-5L, 파워렉스) 를 사용하여 애지테이터 회전수 280 rpm, 초퍼 회전수 3000 rpm 으로 25 분간 혼합하고, 얻어진 혼합 분말 16.23 g 과 결정 셀룰로오스 33.77 g 을 유발로 5 분간 혼합하고, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말로 하였다.
(혼합·체 여과)
미로가발린베실산염, D-만니톨, 카멜로오스칼슘, 시트르산 수화물, dl-α-토코페롤 배산 혼합 분말, 메타규산알루민산마그네슘을 표 7 에 나타내는 배합 비율로 칭량하여 담고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 10 분간 혼합하였다.
코밀 (U-5, φ1.143, QUADRO) 을 사용하여 1560 rpm 으로 체 여과하고, 체 여과 분말로 하였다.
이어서, 표 7 에 나타내는 배합 비율로 스테아르산마그네슘을 칭량해서 담아 체 여과 분말에 첨가하고, V 형 혼합기 (5 L) 를 사용하여 회전수 34 rpm 으로 7 분간 혼합하였다.
타정기 (Vela2, 키쿠스이 제작소) 를 사용해서, 정제 질량을 100 mg 으로 하고, 타정압 약 9 kN 으로 성형하여, 소정을 얻었다 (미로가발린으로서 소정비 2.5 중량％ 함유, 환정, 6.5 ㎜).
(코팅)
교반기 (MAZELA Z, 도쿄 리카 기기) 를 사용하여 OPADRY (등록상표) 를 정제수에 분산하고 (12.5 w/w％), 코팅액으로 하였다.
소정에, 코팅 장치 (도리아 코터 300, 파워렉스) 를 사용하여, 급기 온도 70 ℃, 급기 풍량 1.2 ㎥/분, 스프레이 속도 약 7 g/분, 팬 회전수 20 rpm, 배기 온도 건조 종점 약 60 ℃ 에서 코팅을 실시하여 코팅정을 얻었다.
(5) 평가 방법과 결과
참고예 1 - 7 의 정제를, 25 ℃/75 ％RH/12 주 개방 조건으로 방치한 후, 주요 분해물을 UHPLC (1290 Infinity, Agilent) 로, 하기의 분석 조건으로 측정하였다. 또한 참고예 6 만 25 ℃/75 ％RH/3 개월 개방 조건의 결과이다.
(UHPLC 의 분석 조건)
측정 파장 : 215 ㎚
칼럼 : Sunshell C18 (2.1 ㎜ID × 100 ㎜, 2.6 ㎛, ChromaNik 제조)
가드 칼럼 : SecurityGuard ULTRA C18 (2.1 ㎜ID, Phenomenex 제조)
클린 업 칼럼 : Ghost Trap DS (7.6 ㎜ID × 30 ㎜, 시마즈 제조)
칼럼 온도 : 45 ℃
이동상 A : 0.01 mol/L 인산수소2암모늄 완충액 (pH 6.2)
이동상 B : 메탄올/아세토니트릴/0.01 mol/L 인산수소2암모늄 완충액 (pH 6.2) 혼액 (9 : 3 : 4)
분석 시간 : 35 분
주입량 : 3 μL
샘플 쿨러 온도 : 6 ℃ 부근의 일정 온도
(분해물 A 및 분해물 B 의 미로가발린에 대한 상대 유지 시간)
분해물 A : 0.3 부근의 최대값
분해물 B : 2.0 - 2.1
그 결과를 표 8 (분해물 A 및 분해물 B 의 양, ％) 에 나타내었다. 이 결과, dl-α-토코페롤을 0.005 - 0.5 중량％, 시트르산 수화물을 1.125 - 2.9 중량％ 의 범위로 각각 조합하여 배합함으로써, 양 분해물의 생성량을 「신유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드 라인의 개정에 대해서 (헤세이 15년 6월 24 일자 의약심발 제0624001호)」 에 기록되는 기준값 「불순물의 구조 결정이 필요해지는 임계값 0.2 ％」 (0.15 이상 0.25 미만) 이하로 억제할 수 있었다.
Claims (12)
- 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정 (素錠, uncoated tablet) 에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정.
- 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염,
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정. - 제 2 항에 있어서,
미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염이, 미로가발린베실산염인 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물의 함유량이, 시트르산 수화물로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 1.0 - 5.0 중량％ 인 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물의 함유량이, 시트르산 수화물로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 1.125 - 2.9 중량％ 인 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
시트르산 무수물 또는 시트르산 수화물의 입도 분포 x99 가 150 ㎛ 미만인 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
α-토코페롤의 함유량이, 소정 100 중량％ 당, 0.005 - 1.0 중량％ 인 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
α-토코페롤의 함유량이, 소정 100 중량％ 당, 0.005 - 0.5 중량％ 인 필름 코팅정. - 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
미로가발린베실산염의 함유량이, 미로가발린으로서 환산했을 경우에, 소정 100 중량％ 당, 1.0 - 5.0 중량％ 인 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
또한, 평균 입자경이 120 ㎛ 이하인 D-만니톨을, 소정 100 중량％ 당, 75 - 85 중량％ 함유하는 필름 코팅정. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
또한, 소정 100 중량％ 당, 5 - 15 중량％ 의 카멜로오스칼슘을 함유하는 필름 코팅정. - 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 소정에 필름 코팅이 실시된 필름 코팅정을 제조하는 방법으로서,
하기의 공정을 포함하는 방법 :
(i) 미로가발린 또는 그 약학상 허용되는 염, 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 무수물 또는 입도 분포 x99 가 210 ㎛ 미만인 시트르산 수화물, 및, α-토코페롤을 함유하는 소정을 제조하는 공정 ; 및
(ii) (i) 에서 얻어진 소정에 필름 코팅을 실시하는 공정.
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