WO2021132072A1 - 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠 - Google Patents

滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠 Download PDF

Info

Publication number
WO2021132072A1
WO2021132072A1 PCT/JP2020/047412 JP2020047412W WO2021132072A1 WO 2021132072 A1 WO2021132072 A1 WO 2021132072A1 JP 2020047412 W JP2020047412 W JP 2020047412W WO 2021132072 A1 WO2021132072 A1 WO 2021132072A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
film
citric acid
weight
tablet
particle size
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/047412
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
ゆりか 尾崎
美奈子 山口
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to BR112022012382A priority Critical patent/BR112022012382A2/pt
Priority to KR1020227020412A priority patent/KR20220119025A/ko
Priority to US17/787,760 priority patent/US20230081350A1/en
Priority to JP2021565706A priority patent/JP6993765B2/ja
Priority to EP20904953.5A priority patent/EP4082536A4/en
Priority to CN202080089589.0A priority patent/CN114786653B/zh
Priority to CA3162615A priority patent/CA3162615C/en
Publication of WO2021132072A1 publication Critical patent/WO2021132072A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a highly stable tablet containing mirogabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tablet of the present invention is a film-coated tablet, and the surface of the tablet is very smooth even after storage in an unwrapped state under high humidity, and dents cannot be substantially confirmed visually.
  • the present invention also relates to a method for producing the same.
  • Tablets, capsules, granules, powders, etc. are known as dosage forms of oral solid preparations in the fields of pharmaceuticals and foods.
  • Patent Document 1 describes a drug containing mirogavaline besylate, (i) D-mannitol, lactose, cornstarch, and one selected from the group consisting of crystalline cellulose, and (ii) carmellose calcium. Solid composition for use is described. However, there is no description in this document regarding tablets containing mirogavaline besilate and having a smooth surface.
  • Patent Document 3 one or more selected from the group consisting of (i) D-mannitol, lactose, cornstarch, and crystalline cellulose, (ii) carmellose calcium, And (iii) a solid composition for pharmaceutical use containing titanium oxide as a colorant and one or more other colorants is described.
  • tablets containing mirogavaline besilate and having a smooth surface are described.
  • An object of the present invention is to provide a high quality tablet containing mirogabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tablet of the present invention is a film-coated tablet, and the surface of the tablet is very smooth even after storage in an unwrapped state under high humidity, and dents cannot be substantially confirmed visually.
  • the inventors of the present application have produced tablets containing mirogavalin besilate by the conventional method, and although there is no problem in the quality and safety of the tablets, a small depression (usually 100 in length) It was found that ⁇ 300 ⁇ m) was formed on the tablet surface.
  • the present inventors have found a highly stable film-coated tablet containing mirogabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the surface of the tablet is very smooth.
  • the present invention which is a film-coated tablet in which dents cannot be substantially confirmed visually.
  • the content of citric acid anhydride with a particle size distribution x99 of less than 210 ⁇ m or citric acid hydrate with a particle size distribution of less than 210 ⁇ m is 1.0-5.0 per 100% by weight of uncoated tablet when converted as citric acid hydrate.
  • the content of citric acid anhydride with a particle size distribution x99 of less than 210 ⁇ m or citric acid hydrate with a particle size distribution of less than 210 ⁇ m is 1.125-2.9 per 100% by weight of uncoated tablet when converted as citric acid hydrate.
  • a method for producing a film-coated tablet in which a film-coated uncoated tablet containing mirogabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is applied including the following steps: (i) Manufacture uncoated tablets containing mirogavaline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, citric acid anhydride having a particle size distribution x99 of less than 210 ⁇ m, or citric acid hydrate having a particle size distribution of less than 210 ⁇ m, and ⁇ -tocopherol. Process to do: and (ii) The step of applying a film coating to the uncoated lock obtained in (i).
  • a film-coated tablet having excellent stability containing mirogavaline or a pharmaceutically acceptable salt thereof which can be prepared by adjusting the particle size of the citric acid anhydride or citric acid hydrate contained therein. It is possible to provide a film-coated tablet in which the surface of the tablet is very smooth even after storage in an unwrapped state under high humidity and the dents cannot be substantially confirmed visually.
  • the "mirogabalin” used in the present invention is the following formula (I).
  • the "mirogabalin besylate” used in the present invention is a salt formed from mirogabalin and besilic acid, and has the following formula (Ia).
  • the "pharmaceutically acceptable salt” used in the present invention means a salt that can be used as a medicine. Usually, when a compound has an acidic group or a basic group, a base-added salt or an acid-added salt is produced by reacting with a base or an acid, and thus the salt thereof is shown.
  • the "mirogabalin” used in the present invention exerts an analgesic effect by suppressing calcium current through binding to the ⁇ 2 ⁇ subunit, which plays an auxiliary role in the function of voltage-gated calcium channels in the nervous system. It is considered.
  • the "milogabaline besylate" used in the present invention has been approved for manufacture and sale as a therapeutic agent for peripheral neuropathic pain in clinical trials conducted in Japan and overseas, and is being marketed.
  • the usual adult dosage is 5 mg of mirogabalin given orally twice daily, followed by a single dose of 5 mg at intervals of 1 week or longer.
  • the dose is gradually increased, and 15 mg is orally administered twice a day.
  • the dose may be adjusted according to the patient's age and symptoms in the range of 10 mg to 15 mg, and administered twice daily.
  • the average particle size of the mirogabaline besylate used in the present invention is preferably 60 ⁇ m (more preferably 40 ⁇ m) or less.
  • the "average particle size” used in the present invention means a particle size in which the cumulative frequency based on the volume obtained by the laser diffraction / scattering method is 50%.
  • the content of mirogabalin besylate used in the present invention is preferably 0.5-40% by weight, more preferably 0.5-25% by weight, per 100% by weight of the uncoated tablet when converted to mirogabalin. It is% by weight, particularly preferably 0.5-10% by weight (more particularly preferably 1.0-5.0% by weight).
  • the "dent" used in the present invention refers to a state in which fine dents are formed on the smooth surface of a film-coated tablet.
  • the indentation does not penetrate the film coating layer, and the film-coated tablet is covered with the film coating layer without any gaps even if the indentation occurs.
  • the size of the dent is about 50 ⁇ m to 300 ⁇ m in both length and width, and the maximum depth is about 50 ⁇ m.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to produce a film-coated lock in which dents cannot be substantially confirmed visually. Preferably, it is possible to produce a film-coated lock in which no dents can be visually confirmed.
  • particle size distribution used in the present invention means that particles of what size are included in the sample particle group to be measured in what proportion (relative particle amount with the whole as 100%). It is an index indicating whether or not it is present, and is synonymous with "particle size distribution".
  • the "particle size distribution x50" used in the present invention means a particle size at which the cumulative frequency based on the volume obtained by the laser diffraction / scattering method is 50%.
  • the “particle size distribution x90” used in the present invention means a particle size at which the cumulative frequency based on the volume obtained by the laser diffraction / scattering method is 90%.
  • the “particle size distribution x99” used in the present invention means a particle size at which the cumulative frequency based on the volume obtained by the laser diffraction / scattering method is 99%.
  • the content of "D-mannitol” used in the present invention is usually 50-90% by weight, preferably 75-85% by weight, per 100% by weight of the uncoated tablet.
  • the average particle size of D-mannitol used in the present invention is preferably smaller than 150 ⁇ m, preferably 120 ⁇ m or less.
  • D-mannitol may be powdered and mixed with other components to form a tableting powder, which may be compression-molded, or granulated with an appropriate binder and then subjected to compression molding.
  • the content of "carmellose calcium” used in the present invention is usually 2.0-20% by weight, preferably 5.0-15% by weight, per 100% by weight of the uncoated tablet.
  • the content of "magnesium stearate" used in the present invention is usually 0.5-5.0% by weight, preferably 1.0-3.0% by weight, per 100% by weight of the uncoated tablet.
  • the "citric acid anhydride or citric acid hydrate” used in the present invention is preferably citric acid hydrate.
  • the content of "citric acid anhydride or citric acid hydrate” used in the present invention is usually 0.01-10.0% by weight, preferably 0.01-10.0% by weight, when converted as citric acid hydrate per 100% by weight of the uncoated tablet. Is 1.0-5.0% by weight, more preferably 1.125-2.9% by weight, and particularly preferably 1.5-2.9% by weight.
  • the particle size distribution x99 of the "citric acid anhydride or citric acid hydrate" used in the present invention is preferably less than 210 ⁇ m, more preferably less than 200 ⁇ m, and particularly preferably less than 150 ⁇ m. is there.
  • the content of " ⁇ -tocopherol" used in the present invention is usually 0.005-1.0% by weight, preferably 0.05-0.5% by weight, per 100% by weight of the uncoated tablet.
  • the content of "crystalline cellulose" used in the present invention is preferably 0.1-50% by weight per 100% by weight of the uncoated tablet. A more preferable blending amount is 0.9-4.5% by weight.
  • the film-coated tablets used in the present invention may contain various "additives” commonly used in the manufacture of tablets, as long as the effects of the invention are not hindered.
  • additive examples include binders, lubricants, coating agents, plasticizers, colorants, flavoring agents, sweeteners, flavoring agents, fluidizing agents, foaming agents, surfactants and the like. it can.
  • binder from, for example, gum arabic, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, gelatin, dextrin, pectin, sodium polyacrylate, purulan, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and macrogol as the "binder".
  • binder One or a combination of two or more to be made can be mentioned.
  • the "lubricant” includes magnesium stearate (for example, Japanese Pharmacopoeia compliant product), calcium stearate (for example, Japanese Pharmacopoeia compliant product), stearyl sodium fumarate (for example, pharmaceutical additive standard compliant product), and talc (for example, pharmaceutical additive standard compliant product).
  • magnesium stearate for example, Japanese Pharmacopoeia compliant product
  • calcium stearate for example, Japanese Pharmacopoeia compliant product
  • stearyl sodium fumarate for example, pharmaceutical additive standard compliant product
  • talc for example, pharmaceutical additive standard compliant product
  • the "coating agent” includes hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, as a coating agent for coating the surface of the powdered drug (the surface of the crystal) or the surface of the granulated drug granules.
  • Methacrylic acid copolymer L dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, polyvinyl acetal / diethylaminoacetate and polyacetic acid
  • One or a combination of two or more selected from vinyl resins can be mentioned.
  • the "plasticizer” is usually used in combination with a coating agent and is one or more selected from diethyl sebacate, dibutyl sebacate, triethyl citrate, stearic acid, polyethylene glycol and triacetin. Combinations can be mentioned.
  • the "colorant” is selected from edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, edible blue No. 2; edible lake pigment, yellow sesquioxide, iron sesquioxide, titanium oxide, ⁇ -carotene and riboflavin. One or a combination of two or more can be mentioned.
  • fragment examples include one or a combination of two or more selected from orange, lemon, strawberry, menthol, menthol, menthol micron and various fragrances.
  • sweetener examples include one or a combination of two or more selected from saccharin sodium, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, dipotassium glycyrrhizinate, sucralose stevia and thaumatin.
  • flavoring agent examples include one or a combination of two or more selected from sodium chloride, magnesium chloride, disodium inosinate, sodium L-glutamate and honey.
  • fluidizer examples include one or a combination of two or more selected from hydrous silicon dioxide, light silicic anhydride and talc.
  • the "foaming agent” examples include tartaric acid and / or citric acid anhydride.
  • surfactant examples include one or a combination of two or more selected from polyoxyl 40 stearate, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, glycerin monostearate and sodium lauryl sulfate. it can.
  • Direct striking method in which the active ingredient and additives are mixed and compression molded as they are with a locker.
  • Semi-direct hitting method in which the additive is granulated, the active ingredient is mixed with it, and compression molding is performed.
  • Dry granule compression method in which the active ingredient and additives are granulated as granules by the dry method, and then a lubricant or the like is added to the granules and compression molding is performed.
  • Examples thereof include a wet granule compression method in which an active ingredient and an additive are granulated as granules by a wet method, and then a lubricant or the like is added to the granules and compression molding is performed.
  • the granulation method means such as a flow granulation method, a high-speed stirring granulation method, and a melting granulation method can be used.
  • a method of preparing a tablet by granulating a part of the additive without granulating the powder of the active ingredient and directly tableting the mixed powder thereof is preferable.
  • the method for producing a tablet of the present invention is as described below. After pulverizing the active ingredient to adjust the particle size, an excipient and / or a disintegrant is added and mixed. Further, a double powder mixed powder is prepared by adding an excipient and / or a disintegrant as necessary to the stabilizer.
  • the stabilizer is an oily substance such as ⁇ -tocopherol
  • a lubricant is added, and after further mixing, the mixture is tableted with a tableting machine to obtain an uncoated tablet.
  • the obtained uncoated lock is made into a film-coated lock by a coating device.
  • Example 1-6 Examination of the cause of appearance change during storage under high humidity (1)
  • Example 1 Double powder mixture
  • 9.4 g of dl- ⁇ -tocopherol and 62.6 g of carmellose calcium were thoroughly mixed in a mortar to prepare a premixed powder.
  • 70.3 g of the premixed powder and 244.7 g of D-mannitol were placed in a polyethylene bag and mixed, and sieved using a 500 ⁇ m mesh to obtain a dl- ⁇ -tocopherol double-diffused mixed powder.
  • the air supply temperature is 75 ° C
  • the air supply air volume is 0.5 m 3 / min
  • the spray speed is about 3.5 g / min
  • the pan rotation speed is 25 rpm
  • the exhaust temperature is dried.
  • a coated tablet was obtained by coating at the end point of about 60 ° C.
  • Example 2 (Double powder mixture) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 5 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • Milobagarin besilate, D-mannitol, carmellose calcium, citric acid hydrate, dl- ⁇ -tocopherol double-dip mixed powder, magnesium aluminometasilicate are weighed in the blending ratio shown in Table 1 and mixed with V type. The mixture was mixed for 10 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a machine (5 L). It was sieved at 600 rpm using a combil (QC-194S, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved end. Then, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 1, added to the sieve powder, and mixed for 7 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a V-type mixer (5 L).
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater LABO 30, Freund Sangyo
  • air supply temperature 70 ° C air supply air volume 0.8 m 3 / min
  • spray speed approx. 8 g / min pan rotation speed 20 rpm
  • exhaust temperature A coated tablet was obtained by coating at a drying end point of about 60 ° C.
  • Example 3 For Example 3, a coated lock was prepared according to each component shown in Table 1 and its content in the same manner as in the preparation method of Example 1.
  • Example 4 (Double dispersion) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 25 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • citric acid hydrate sieving The citric acid hydrate was hand-sieved with a 200 mesh (opening 75 ⁇ m) to obtain a citric acid hydrate sieve powder.
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater FZ 20, Freund Sangyo
  • air supply temperature 70 ° C air supply air volume 0.5 m 3 / min
  • spray speed about 2 g / min pan rotation speed 20 rpm
  • exhaust temperature A coated tablet was obtained by coating at a drying end point of about 54 ° C.
  • Example 5 (Double dispersion) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 25 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • Citric acid hydrate premix Mix 754.2 g of D-mannitol and 33.0 g of citric acid hydrate using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec) at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm for 15 minutes, and citric acid.
  • the powder was premixed with hydrate.
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater FZ 20, Freund Sangyo
  • air supply temperature 70 ° C air supply air volume 0.5 m 3 / min
  • spray speed about 2 g / min pan rotation speed 20 rpm
  • exhaust temperature A coated tablet was obtained by coating at a drying end point of about 54 ° C.
  • Example 6 (Citric acid hydrate crushing) The citric acid hydrate was pulverized using a fine impact mill (100UPZ, Hosokawamicron) at a disk rotation speed of 16000 rpm to obtain crushed powder of citric acid hydrate. Subsequent coatings from double-dip mixing were prepared by the preparation method of Example 5 using the above-mentioned pulverized citric acid hydrate powder. Table 1 shows each component and its content.
  • Comparative example 1 Double powder mixture
  • 9.4 g of dl- ⁇ -tocopherol and 62.6 g of carmellose calcium were thoroughly mixed in a mortar to prepare a premixed powder.
  • 70.3 g of the premixed powder and 244.7 g of D-mannitol were placed in a polyethylene bag and mixed, and sieved using a 500 ⁇ m mesh to obtain a dl- ⁇ -tocopherol double-diffused mixed powder.
  • Comparative example 2 (Double powder mixture) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 5 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • Milobagarin besilate, D-mannitol, carmellose calcium, citric acid hydrate, dl- ⁇ -tocopherol double-dip mixed powder, magnesium aluminometasilicate are weighed in the blending ratio shown in Table 1 and mixed with V type. The mixture was mixed for 10 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a machine (5 L). It was sieved at 600 rpm using a combil (QC-194S, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved end. Then, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 1, added to the sieve powder, and mixed for 7 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a V-type mixer (5 L).
  • Example 1-6 and Comparative Example 1-2 were stored under open conditions of 25 ° C./75% RH / day, and then visually inspected for appearance, and the appearance changed in 100 tablets. The number of tablets in which was generated was confirmed.
  • Example 2 When citric acid hydrate was produced without treatment (Example 1-2), after storage under 25 ° C / 75% RH / 1 day open conditions, the tablet surface was fine with a size of about 100-300 ⁇ m. A dent was seen. On the other hand, even with the same production method, when citric acid hydrate was not included in the formulation, no change in appearance was observed after storage under open conditions (Example 3). In addition, even with the same formulation as in Example 1-2, no change in appearance was observed in the case of uncoated tablets (Comparative Example 1-2). From the above, it was considered that the fine dents generated during storage under high humidity conditions are a phenomenon peculiar to film-coated tablets and are derived from citric acid anhydride or citric acid hydrate (particularly citric acid hydrate).
  • Example 7 Effect of citric acid hydrate particle size distribution on appearance change suppressing effect (1)
  • Example 7 Double dispersion 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 25 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • citric acid hydrate sieving The citric acid hydrate was hand-sieved with 140 mesh (opening 106 ⁇ m) to obtain a citric acid hydrate sieve powder.
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater FZ 20, Freund Sangyo
  • air supply temperature 70 ° C air supply air volume 0.5 m 3 / min
  • spray speed about 2 g / min pan rotation speed 20 rpm
  • exhaust temperature A coated tablet was obtained by coating at a drying end point of about 54 ° C.
  • Example 8-9 For Examples 8-9, each coated tablet was prepared according to each component and its content shown in Table 4 by the preparation method of Example 7. However, citric acid hydrate sieving was carried out under the conditions shown in Table 3. 3) 200 mesh sieve product 4) 140 mesh sieve product 5) 100 mesh sieve product 6) 80 mesh sieve product
  • Table 5 shows the results of the appearance evaluation
  • Table 6 shows the measurement results of the particle size distribution of the citric acid hydrate sieve powder used.
  • a pharmaceutical product prepared using citric acid hydrate having a particle size distribution of less than 210 ⁇ m in which coarse particles were removed did not show any change in appearance even when stored under high humidity (Example). 4, Example 7, and Example 8).
  • good results were obtained with a preparation prepared using citric acid hydrate having a particle size distribution x99 of less than 200 ⁇ m and a particle size distribution of less than 150 ⁇ m (Example). 4 and Example 7).
  • a formulation made using citric acid hydrate containing coarse particles and having a particle size distribution x99 exceeding 250 ⁇ m is a fine dent with a size of about 100-300 ⁇ m when stored under high humidity.
  • Example 9 a formulation made using citric acid hydrate containing coarse particles and having a particle size distribution x99 exceeding 250 ⁇ m is a fine dent with a size of about 100-300 ⁇ m when stored under high humidity.
  • Reference example 1 (Double powder mixture) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 5 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • Milogabaline besilate, D-mannitol, carmellose calcium, citric acid hydrate, dl- ⁇ -tocopherol double-dip mixed powder, magnesium aluminometasilicate are weighed in the blending ratio shown in Table 7 and mixed with V type. The mixture was mixed for 10 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a machine (5 L). It was sieved at 1560 rpm using a combil (U-5, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved powder. Then, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 7, added to the sieve powder, and mixed for 7 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a V-type mixer (5 L).
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater LABO 30, Freund Sangyo
  • air supply temperature 70 ° C air supply air volume 0.8 m 3 / min
  • spray speed approx. 8 g / min pan rotation speed 20 rpm
  • exhaust temperature A coated tablet was obtained by coating at a drying end point of about 60 ° C.
  • Reference example 2-5 (Double powder mixture) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 5 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater LABO 30, Freund Sangyo
  • air supply temperature 70 ° C air supply air volume 0.8 m 3 / min
  • spray speed approx. 8 g / min pan rotation speed 20 rpm
  • exhaust temperature A coated tablet was obtained by coating at a drying end point of about 60 ° C.
  • Reference example 6 (Double powder mixture) 80.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 720.0 g of crystalline cellulose are mixed for 25 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec), and dl- ⁇ . -The powder was mixed with tocopherol.
  • Milogabaline besilate, D-mannitol, carmellose calcium, citric acid hydrate, dl- ⁇ -tocopherol double-dip mixed powder, magnesium aluminometasilicate are weighed in the blending ratio shown in Table 7 and mixed with V type. The mixture was mixed for 10 minutes at a rotation speed of 39 rpm using a machine (2 L). It was sieved at 1560 rpm using a combil (U-5, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved powder. Then, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 7, added to the sieve powder, and mixed for 7 minutes at a rotation speed of 39 rpm using a V-type mixer (2 L).
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device High Coater FZ20, Freund Sangyo
  • the air supply temperature is 70 ° C
  • the air supply air volume is 0.5 m 3 / min
  • the spray speed is about 2 g / min
  • the pan rotation speed is 20 rpm
  • the exhaust temperature is dried.
  • a coated tablet was obtained by coating at the end point of about 54 ° C.
  • Reference example 7 (Double powder mixture) 120.0 g of dl- ⁇ -tocopherol and 680.0 g of crystalline cellulose were mixed for 25 minutes at an agitator rotation speed of 280 rpm and a chopper rotation speed of 3000 rpm using a high-speed stirring granulator (VG-5L, Paulec). 16.23 g of the mixed powder and 33.77 g of crystalline cellulose were mixed in a dairy pot for 5 minutes to prepare a dl- ⁇ -tocopherol-folded mixed powder.
  • V-5L, Paulec high-speed stirring granulator
  • Milogabaline besilate, D-mannitol, carmellose calcium, citric acid hydrate, dl- ⁇ -tocopherol double-dip mixed powder, magnesium aluminometasilicate are weighed in the blending ratio shown in Table 7 and mixed with V type. The mixture was mixed for 10 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a machine (5 L). It was sieved at 1560 rpm using a combil (U-5, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved powder. Then, magnesium stearate was weighed at the blending ratio shown in Table 7, added to the sieve powder, and mixed for 7 minutes at a rotation speed of 34 rpm using a V-type mixer (5 L).
  • coating (coating) OPADRY (registered trademark) was dispersed in purified water (12.5 w / w%) using a stirrer (MAZELA Z, Tokyo Rika Kikai) to prepare a coating solution.
  • a coating device (Doria Coater 300, Paulek) for the uncoated tablet, air supply temperature 70 ° C, air supply air volume 1.2 m 3 / min, spray speed about 7 g / min, pan rotation speed 20 rpm, exhaust temperature drying end point A coated tablet was obtained by coating at about 60 ° C.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明の課題は、表面にくぼみがなくて、表面が非常に滑らかであり目視によりくぼみを実質的に確認できない錠剤を提供することである。　本発明の解決手段は、粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α－トコフェロールを含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠である。

Description

滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠
　本発明は、ミロガバリン又はその薬学上許容される塩を含有する安定性に優れた錠剤に関するものである。
　本発明の錠剤は、フィルムコーティング錠であり、その錠剤の表面は高湿度下無包装状態での保存後も非常に滑らかであり目視によりくぼみを実質的に確認することができないものである。
　また、本発明は、その製造方法に関する。
　医薬品、食品の分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが知られている。特に、錠剤においては、現実的な品質が同等であっても、くぼみ、カケ、黒点などの欠点がなく外観品質の良いきれいな錠剤のほうが患者の安心感、信頼感を得やすいことから重要である。
　特許文献1には、ミロガバリンベシル酸塩、(i)Ｄ－マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種、並びに、(ii)カルメロースカルシウムを含有する医薬用の固形組成物が記載されている。しかしながら、本文献にはミロガバリンベシル酸塩を含有する表面が滑らかな錠剤に関する記載はない。
　特許文献2には、ミロガバリンベシル酸塩に、賦形剤、崩壊剤及び特定の抗酸化剤を含有させた医薬用の固形製剤においては、ミロガバリンベシル酸塩の安定化が見られることが記載されている。しかしながら、本文献にはミロガバリンベシル酸塩を含有する表面が滑らかな錠剤に関する記載はない。
　特許文献3には、ミロガバリンベシル酸塩に、(i)Ｄ－マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される1種又は2種以上、(ii)カルメロースカルシウム、及び、(iii)着色剤として酸化チタン、さらにその他の着色剤を1種又は2種以上を含有する医薬用の固形組成物が記載されている。しかしながら、本文献にはミロガバリンベシル酸塩を含有する表面が滑らかな錠剤に関する記載はない。
US2015/0079166A1 US2018/0042878A1 US2018/0243223A1
　本発明の課題は、ミロガバリン又はその薬学上許容される塩を含有する高品質な錠剤を提供することである。
　本発明の錠剤は、フィルムコーティング錠であり、その錠剤の表面は高湿度下無包装状態での保存後も非常に滑らかであり目視によりくぼみを実質的に確認することができないものである。
　本出願の発明者たちは、これまでの方法でミロガバリンベシル酸塩を含有する錠剤を製造したところ、その品質や安全性には全く問題はないが、小さなくぼみ（通常、長さが100～300μm程度）が錠剤表面に生じることを見出した。
　この小さなくぼみは医薬としての本来的な機能にはまったく影響はないが、その錠剤を手に取った患者がそのくぼみを気にする可能性があることから、表面にくぼみがなくて、表面が非常に滑らかであり目視によりくぼみを確認することができない錠剤の研究を行った。
　その結果、錠剤の成分として含有するクエン酸無水物又はクエン酸水和物の粒子径を調整することにより、その問題を解決できることを見出して本発明を完成させた。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ミロガバリン又はその薬学上許容される塩を含有する安定性に優れたフィルムコーティング錠であって、その錠剤の表面は非常に滑らかであり目視によりくぼみを実質的に確認できないフィルムコーティング錠である本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下に記載の発明である。
［１］
粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α－トコフェロールを含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠。
［２］
ミロガバリン又はその薬学上許容される塩、
粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α－トコフェロールを含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠。
［３］
ミロガバリン又はその薬学上許容される塩が、ミロガバリンベシル酸塩である［２］に記載のフィルムコーティング錠。
［４］
粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物の含有量が、クエン酸水和物として換算した場合に、素錠100重量%当たり、1.0-5.0重量%である［１］-［３］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［５］
粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物の含有量が、クエン酸水和物として換算した場合に、素錠100重量%当たり、1.125-2.9重量%である［１］-［３］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［６］
クエン酸無水物又はクエン酸水和物の粒度分布x99が150μm未満である［１］-［５］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［７］
α-トコフェロールの含有量が、素錠100重量%当たり、0.005-1.0重量%である［１］-［６］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［８］
α-トコフェロールの含有量が、素錠100重量%当たり、0.005-0.5重量%である［１］-［６］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［９］
ミロガバリンベシル酸塩の含有量が、ミロガバリンとして換算した場合に、素錠100重量%当たり、1.0-5.0重量%である［３］-［７］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１０］
さらに、平均粒子径が120μm以下のD-マンニトールを、素錠100重量%当たり、75-85重量%含有する［１］-［９］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１１］
さらに、素錠100重量%当たり、5-15重量%のカルメロースカルシウムを含有する［１］-［１０］のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
［１２］
ミロガバリン又はその薬学上許容される塩を含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠を製造する方法であって、
下記の工程を含む方法：
(i) ミロガバリン又はその薬学上許容される塩、粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α-トコフェロールを含有する素錠を製造する工程：及び
(ii) (i)で得られた素錠にフィルムコーティングを施す工程。
　本発明により、ミロガバリン又はその薬学上許容される塩を含有する安定性に優れたフィルムコーティング錠であって、含有するクエン酸無水物又はクエン酸水和物の粒子径を調節することによって、その錠剤の表面は高湿度下無包装状態での保存後も非常に滑らかであり目視によりくぼみを実質的に確認できないフィルムコーティング錠を提供することができる。
　本発明に用いられる「ミロガバリン」とは下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物である。
　本発明に用いられる「ミロガバリンベシル酸塩」とは、ミロガバリンとベシル酸とから形成される塩であり、下記式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される塩である。
　本発明に用いられる「薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。通常、化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基付加塩又は酸付加塩を生じるので、その塩を示す。
　本発明に用いられる「ミロガバリン」は、神経系において電位依存性カルシウムチャネルの機能に対し補助的な役割をなすα2δサブユニットとの結合を介して、カルシウム電流を抑制することにより鎮痛作用を発揮すると考えられている。
　本発明に用いられる「ミロガバリンベシル酸塩」は、国内外で実施した臨床試験により、末梢性神経障害性疼痛治療剤として製造販売承認を取得し、販売されている。
　末梢性神経障害性疼痛の治療には、通常、成人には、ミロガバリンとして初期用量1回5 mgを1日2回経口投与し、その後1回用量として5 mgずつ1週間以上の間隔をあけて漸増し、1回15 mgを1日2回経口投与する。なお、年齢、症状により1回10 mgから15 mgの範囲で適宜増減し、1日2回投与する。
　本発明に用いられるミロガバリンベシル酸塩は、その平均粒子径が、60μm(さらに好適には、40μm)以下であることが好適である。
　なお、本発明に用いられる「平均粒子径」は、レーザー回折・散乱法によって求めた体積基準による頻度の累積が50%となる粒子径を意味する。
　本発明に用いられるミロガバリンベシル酸塩の含有量は、ミロガバリンとして換算した場合に、素錠100重量％当たり、好適には、0.5-40重量%であり、さらに好適には、0.5-25重量%であり、特に好適には、0.5-10重量%(さらに特に好適には、1.0-5.0重量%)である。
　本発明に用いられる「くぼみ」とは、フィルムコーティング錠の滑らかな表面に微細なへこみができた状態を示す。
　くぼみは、フィルムコーティングの層を貫通することはなく、フィルムコーティング錠は、くぼみが生じたとしても隙間なくフィルムコーティング層で覆われている。くぼみの大きさは、長さと幅ともに、50μmから300μm程度であり、深さは、最大で50μm程度である。
　本発明により、目視によりくぼみを実質的に確認できないフィルムコーティング錠を製造することができる。好ましくは、目視によりくぼみを全く確認できないフィルムコーティング錠を製造することができる。
　本発明に用いられる「粒度分布」とは、測定対象となるサンプル粒子群の中に、どのような粒子径の粒子が、どのような割合（全体を100％とする相対粒子量）で含まれているかを示す指標であり、「粒子径分布」と同義である。
　本発明に用いられる「粒度分布x50」とは、レーザー回折・散乱法によって求めた体積基準による頻度の累積が50%となる粒子径を意味する。
　本発明に用いられる「粒度分布x90」とは、レーザー回折・散乱法によって求めた体積基準による頻度の累積が90%となる粒子径を意味する。
　本発明に用いられる「粒度分布x99」とは、レーザー回折・散乱法によって求めた体積基準による頻度の累積が99%となる粒子径を意味する。
　本発明に用いられる「Ｄ－マンニトール」の含有量は、素錠100重量%当たり、通常50-90重量%であり、好ましくは、75-85重量%である。
　本発明に用いられるＤ－マンニトールの平均粒子径は、150μmよりも小さいことが望ましく、好適には、120μm以下である。
　Ｄ－マンニトールは、粉末のまま他の成分と混合して打錠末とし、圧縮成形してもよく、また、適当な結合剤を用いて造粒してから圧縮成形に供してもよい。
　本発明に用いられる「カルメロースカルシウム」の含有量は、素錠100重量%当たり、通常2.0-20重量%であり、好ましくは、5.0-15重量%である。
　本発明に用いられる「ステアリン酸マグネシウム」の含有量は、素錠100重量%当たり、通常0.5-5.0重量%であり、好ましくは、1.0-3.0重量%である。
　本発明に用いられる「クエン酸無水物又はクエン酸水和物」は、好ましくは、クエン酸水和物である。本発明に用いられる「クエン酸無水物又はクエン酸水和物」の含有量は、素錠100重量%当たり、クエン酸水和物として換算した場合に、通常0.01-10.0重量%であり、好ましくは、1.0-5.0重量%であり、さらに好ましくは、1.125-2.9重量%であり、特に好ましくは、1.5-2.9重量%である。
　本発明に用いられる「クエン酸無水物又はクエン酸水和物」の粒度分布x99は、好適には、210μm未満であり、さらに好適には、200μm未満であり、特に好適には、150μm未満である。
　本発明に用いられる「α-トコフェロール」の含有量は、素錠100重量%当たり、通常0.005-1.0重量%であり、好ましくは、0.05-0.5重量%である。
　本発明に用いられる「結晶セルロース」の含有量は、素錠100重量%当たり、0.1-50重量%であることが好ましい。より好ましい配合量は、0.9-4.5重量%である。
　本発明に用いられるフィルムコーティング錠は、発明の効果に支障のない限り、錠剤の製造に一般に用いられる種々の「添加剤」を含むことができる。
　「添加剤」としては、例えば、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤及び界面活性剤等を挙げることができる。
　「結合剤」として例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせ挙げることができる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム（例えば、日本薬局方適合品）、ステアリン酸カルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、医薬品添加物規格適合品）及びタルク（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
　「コーティング剤」としては、粉末状の薬物の表面（結晶の表面）または造粒された薬物の顆粒表面を被覆するコーティング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート及びポリ酢酸ビニル樹脂から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「可塑剤」としては、通常、コーティング剤と組み合わせて用いられるものであって、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール及びトリアセチンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「着色剤」としては、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β－カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「着香剤」としては、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロースステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「矯味剤」としては、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「流動化剤」としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
　「発泡剤」としては、酒石酸及び／又は無水クエン酸を挙げることができる。
　「界面活性剤」としては、ステアリン酸ポリオキシル40、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
(固形製剤の製造方法)
　錠剤の製造方法としては、
(1)有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、
(2)添加剤を顆粒にし、それに有効成分を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、
(3)有効成分と添加剤を乾式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、
(4)有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。
　また、造粒化方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法(melting granulation)などの手段を用いることができる。
　本発明においては、有効成分の粉末を造粒することなく、添加剤の一部を造粒して、それらの混合末を、直接打錠することにより、錠剤を調製する方法が好適である。
　例えば、本発明の錠剤の製造方法は、以下に説明するとおりである。
　有効成分を粉砕して粒子径を整えた後、賦形剤及び／又は崩壊剤を加えて混合する。さらに、安定化剤に必要に応じて賦形剤及び／又は崩壊剤を加えた倍散混合末をつくる。例えば、安定化剤がα-トコフェロールのような油状物質の場合、予め結晶セルロースのような賦形剤を加えて倍散混合末としておくことが好ましい。
　その後、全ての成分の混合物を整粒機にて篩過した後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して素錠を得る。
　得られた素錠は、コーティング装置にてフィルムコーティング錠とする。
　本発明を実施例等によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
(実施例1-6)高湿度下保存時における外観変化の原因検討
(1)実施例1
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール9.4 gとカルメロースカルシウム62.6 gを乳鉢で十分に混合し予混合末とした。予混合末70.3 gとD-マンニトール244.7 gをポリエチレン袋に入れ混合し、500 μmメッシュを用いて篩過してdl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロバガリンベシル酸塩、D-マンニトール、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末を表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約7.5 kNにて成型し、素錠を得た(ミロバガリンとして素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、8.4×4.4 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標、本明細書では、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、三二酸化鉄、及び、黄色三二酸化鉄の混合物を示す)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ20、フロイント産業)を用いて、給気温度75℃、給気風量0.5 m3/min、スプレー速度約3.5 g/min、パン回転数25 rpm、排気温度乾燥終点約60 ℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(2)実施例2 
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロバガリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(QC-194S、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Virgo、菊水製作所)を用い、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧約10 kNにて成型し、素錠を得た(ミロバガリンとして素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、10.6×5.6 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターLABO 30、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.8 m3/min、スプレー速度約8 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(3)実施例3
　実施例3については実施例1の調製方法と同様に表1に示す各成分とその含有量により、コーティング錠を調製した。
(4)実施例4
（倍散混合）
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
（クエン酸水和物篩過）
　クエン酸水和物を200メッシュ（目開き75 μm）で手篩過し、クエン酸水和物篩過末を得た。
(混合・篩過)
　ミロバガリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物篩過末、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を300 mgとし、打錠圧約15 kNにて成型し、素錠を得た(オブロング錠、12.1×6.4 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ 20、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.5 m3/min、スプレー速度約2 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約54℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(5)実施例5
（倍散混合）
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
（クエン酸水和物予混合）
　D-マンニトール754.2 gとクエン酸水和物33.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて15分間混合し、クエン酸水和物予混合末とした。
(混合・篩過)
　クエン酸水和物予混合末、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(QC-194S、φ0.457、QUADRO)を用いて1700 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を300 mgとし、打錠圧約15 kNにて成型し、素錠を得た(オブロング錠、12.1×6.4 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ 20、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.5 m3/min、スプレー速度約2 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約54℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(6)実施例6
（クエン酸水和物粉砕）
　クエン酸水和物をファインインパクトミル（100UPZ、ホソカワミクロン）を用いてディスク回転数16000 rpmで粉砕し、クエン酸水和物粉砕末とした。
　以降倍散混合からコーティングについては、上記クエン酸水和物粉砕末を用いて実施例5の調製方法で製した。各成分とその含有量は表1に示した。
(7)比較例1
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール9.4 gとカルメロースカルシウム62.6 gを乳鉢で十分に混合し予混合末とした。予混合末70.3 gとD-マンニトール244.7 gをポリエチレン袋に入れ混合し、500 μmメッシュを用いて篩過してdl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロバガリンベシル酸塩、D-マンニトール、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末を表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約7.5 kNにて成型し、素錠を得た(ミロバガリンとして素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、8.4×4.4 mm)。
(8)比較例2 
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロバガリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(QC-194S、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Virgo、菊水製作所)を用い、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧約10 kNにて成型し、素錠を得た(ミロバガリンとして素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、10.6×5.6 mm)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 1) 200メッシュ篩過品
2) ファインインパクトミル粉砕品
(9)評価方法と結果
　実施例1-6、比較例1-2の錠剤を、25℃/75%RH/1日開放条件で保存した後、目視で外観検査し、100錠中において外観変化の生じた錠剤数を確認した。
　その結果を表2に示した。
　クエン酸水和物に処理を施さず製造した場合（実施例1-2）に、25℃/75%RH/1日開放条件で保存後、錠剤表面に大きさ100-300 μm程度の微細なくぼみがみられた。
　一方で同じ製法でも処方中にクエン酸水和物を含まない場合には開放条件保存後の外観変化はみられなかった（実施例3）。また実施例1-2と同じ処方でも素錠の場合には外観変化はみられなかった（比較例1-2）。
　以上より高湿度条件下保存時に発生する微細なくぼみはフィルムコーティング錠特有の現象であり、クエン酸無水物又はクエン酸水和物（特に、クエン酸水和物）由来であると考えられた。
　クエン酸水和物の予混合追加とコーミルでの混合末篩過強度を強めクエン酸水和物の混合末中での分散性を上げた場合（実施例5）には外観変化抑制の効果は見られなかった。
　一方でクエン酸水和物を篩過（実施例4）もしくは粉砕（実施例6）した場合に顕著な外観変化抑制効果がみられた。実施例5と6を比較すると、製法が同じでもクエン酸水和物の粉砕を実施したもののみ外観変化が著しく抑制された。以上より篩過や粉砕等でクエン酸水和物の粗大粒子を除去することで、高湿度下保存時の外観変化を抑制できることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
(実施例4,7-9)クエン酸水和物粒度分布の外観変化抑制効果への影響
(1)実施例7
（倍散混合）
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
（クエン酸水和物篩過）
　クエン酸水和物を140メッシュ（目開き106 μm）で手篩過し、クエン酸水和物篩過末を得た。
(混合・篩過)
　D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物篩過末、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表4に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表4に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を300 mgとし、打錠圧約15 kNにて成型し、素錠を得た(オブロング錠、12.1×6.4 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ 20、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.5 m3/min、スプレー速度約2 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約54℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(2)実施例8-9
　実施例8-9については実施例7の調製方法で表4に示す各成分とその含有量により、それぞれのコーティング錠を調製した。
　ただし、クエン酸水和物篩過は表3の条件でそれぞれ実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 3) 200メッシュ篩過品
4) 140メッシュ篩過品
5) 100メッシュ篩過品
6) 80メッシュ篩過品
(3)評価方法と結果
　実施例4,7-9の錠剤を、25℃/75%RH/1日及び1週開放条件で保存した後、目視で外観検査し、100錠中において外観変化の生じた錠剤数を確認した。
　また、使用したクエン酸水和物篩過末は、粒度分布をレーザー回折法（HELOS system、Sympatec GmbH）で測定した。
　外観評価の結果を表5に、使用したクエン酸水和物篩過末の粒度分布の測定結果を表6に示した。
　粗大粒子が除去され粒度分布x99が210 μm未満であるような粒度分布を持つクエン酸水和物を用いて製した製剤は、高湿度下での保存時にも外観変化を認めなかった（実施例4、実施例7、及び、実施例8）。
　特に、粒度分布x99が200 μm未満、さらには、粒度分布x99が150 μm未満であるような粒度分布を持つクエン酸水和物を用いて製した製剤では、良好な結果を得た（実施例4、及び、実施例7）。
　一方、粗大粒子を含み粒度分布x99が250 μmを超える粒度分布を持つクエン酸水和物を用いて製した製剤は、高湿度下での保存時に100-300 μm程度の大きさの微細なくぼみを認めた（実施例9）。
　以上より、高湿度下保存時の外観変化はクエン酸水和物の粗大粒子のサイズに起因していることが明らかとなった。
　また、微細なくぼみと同等以上の大きさのクエン酸水和物粗大粒子を除去することで、高湿度下保存時の外観変化を抑制することができることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
(参考例1-7) α-トコフェロールとクエン酸水和物の配合量による安定化効果検討
(1)参考例1
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロガバリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表7に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表7に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約9 kNにて成型し、素錠を得た(ミロガバリンとして素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、8.4×4.4 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターLABO 30、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.8 m3/min、スプレー速度約8 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(2)参考例2-5
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロガバリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、カルメロース、クエン酸水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、dl-α-トコフェロール倍散混合末を表7に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(QC-194S、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表7に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Virgo、菊水製作所)を用い、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧約10 kNにて成型し、素錠を得た(ミロガバリンとして素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、10.6×5.6 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターLABO 30、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.8 m3/min、スプレー速度約8 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(3)参考例6
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロガバリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表7に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表7に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約9 kNにて成型し、素錠を得た(ミロガバリンとして素錠比2.5重量%含有、丸錠、6.5 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ20、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.5 m3/min、スプレー速度約2 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約54℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(4)参考例7
(倍散混合)
　dl-α-トコフェロール120.0 gと結晶セルロース680.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、得られた混合末16.23 gと結晶セルロース33.77 gを乳鉢で5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
　ミロガバリンベシル酸塩、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表7に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
　コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
　次いで、表7に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
　打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約9 kNにて成型し、素錠を得た(ミロガバリンとして素錠比2.5重量%含有、丸錠、6.5 mm)。
(コーティング)
　撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
　素錠に、コーティング装置(ドリアコーター300、パウレック)を用いて、給気温度70℃、給気風量1.2 m3/min、スプレー速度約7 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
(5)評価方法と結果
　参考例1-7の錠剤を、25℃/75%RH/12週開放条件で放置した後、主要分解物をUHPLC(1290 Infinity、Agilent)にて、下記の分析条件で測定した。なお参考例6のみ25℃/75%RH/3ヵ月開放条件の結果である。
　(UHPLCの分析条件)
測定波長：215 nm
カラム：Sunshell C18(2.1 mmID×100 mm, 2.6 μm, ChromaNik製)
ガードカラム：SecurityGuard ULTRA C18(2.1mmID, Phenomenex製)
クリーンアップカラム：Ghost Trap DS(7.6 mmID×30 mm, 島津製)
カラム温度：45℃
移動相A：0.01 mol/Lリン酸水素二アンモニウム緩衝液(pH 6.2)
移動相B：メタノール/アセトニトリル/0.01 mol/Lリン酸水素二アンモニウム緩衝液(pH 6.2) 混液(9: 3: 4)
分析時間：35分
注入量：3 μL
サンプルクーラー温度：6℃付近の一定温度
　(分解物A及び分解物Bのミロガバリンに対する相対保持時間)
　分解物A：0.3付近の最大値
　分解物B：2.0-2.1
　その結果を表8(分解物A及び分解物Bの量、%)に示した。この結果、dl-α-トコフェロールを0.005-0.5重量%、クエン酸水和物を1.125-2.9重量%の範囲でそれぞれ組み合わせて配合することで、両分解物の生成量を「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について（平成15年6月24日付医薬審発第0624001号）」に記される基準値「不純物の構造決定が必要とされる閾値 0.2%」（0.15以上0.25未満）以下に抑えることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010

Claims (12)

  1. 　粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α－トコフェロールを含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠。
  2. 　ミロガバリン又はその薬学上許容される塩、
    粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α－トコフェロールを含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠。
  3. 　ミロガバリン又はその薬学上許容される塩が、ミロガバリンベシル酸塩である請求項２に記載のフィルムコーティング錠。
  4. 　粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物の含有量が、クエン酸水和物として換算した場合に、素錠100重量%当たり、1.0-5.0重量%である請求項１－３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  5. 　粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物の含有量が、クエン酸水和物として換算した場合に、素錠100重量%当たり、1.125-2.9重量%である請求項１－３のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  6. 　クエン酸無水物又はクエン酸水和物の粒度分布x99が150μm未満である請求項１－５のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  7. 　α-トコフェロールの含有量が、素錠100重量%当たり、0.005-1.0重量%である請求項１－６のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  8. 　α-トコフェロールの含有量が、素錠100重量%当たり、0.005-0.5重量%である請求項１－６のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  9. 　ミロガバリンベシル酸塩の含有量が、ミロガバリンとして換算した場合に、素錠100重量%当たり、1.0-5.0重量%である請求項３－７のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  10. 　さらに、平均粒子径が120μm以下のD-マンニトールを、素錠100重量%当たり、75-85重量%含有する請求項１－９のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  11. 　さらに、素錠100重量%当たり、5-15重量%のカルメロースカルシウムを含有する請求項１－１０のいずれかに記載のフィルムコーティング錠。
  12. 　ミロガバリン又はその薬学上許容される塩を含有する素錠にフィルムコーティングが施されたフィルムコーティング錠を製造する方法であって、
    下記の工程を含む方法：
    (i) ミロガバリン又はその薬学上許容される塩、粒度分布x99が210μm未満のクエン酸無水物又は粒度分布x99が210μm未満のクエン酸水和物、及び、α-トコフェロールを含有する素錠を製造する工程；及び
    (ii) (i)で得られた素錠にフィルムコーティングを施す工程。
PCT/JP2020/047412 2019-12-23 2020-12-18 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠 WO2021132072A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112022012382A BR112022012382A2 (pt) 2019-12-23 2020-12-18 Comprimido revestido por película, e, método para produzir um comprimido revestido por película
KR1020227020412A KR20220119025A (ko) 2019-12-23 2020-12-18 매끄러운 표면을 갖는 필름 코팅정
US17/787,760 US20230081350A1 (en) 2019-12-23 2020-12-18 Film-coated tablets having smooth surface
JP2021565706A JP6993765B2 (ja) 2019-12-23 2020-12-18 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠
EP20904953.5A EP4082536A4 (en) 2019-12-23 2020-12-18 FILM-COATED TABLETS WITH SMOOTH SURFACE
CN202080089589.0A CN114786653B (zh) 2019-12-23 2020-12-18 具有光滑表面的薄膜包衣片剂
CA3162615A CA3162615C (en) 2019-12-23 2020-12-18 Film-coated tablets having smooth surface

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019-231824 2019-12-23
JP2019231824 2019-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021132072A1 true WO2021132072A1 (ja) 2021-07-01

Family

ID=76574586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2020/047412 WO2021132072A1 (ja) 2019-12-23 2020-12-18 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230081350A1 (ja)
EP (1) EP4082536A4 (ja)
JP (1) JP6993765B2 (ja)
KR (1) KR20220119025A (ja)
CN (1) CN114786653B (ja)
BR (1) BR112022012382A2 (ja)
CA (1) CA3162615C (ja)
TW (1) TWI820372B (ja)
WO (1) WO2021132072A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014174848A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 杏林製薬株式会社 錠剤
US20150079166A1 (en) 2013-04-04 2015-03-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid Compositions Comprising a Salt of Aminocarboxylic Acid
WO2016148264A1 (ja) * 2015-03-19 2016-09-22 第一三共株式会社 着色剤を含有する固形製剤
WO2016148263A1 (ja) * 2015-03-19 2016-09-22 第一三共株式会社 抗酸化剤を含有する固形製剤
WO2020027019A1 (ja) * 2018-07-30 2020-02-06 第一三共株式会社 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883616A (ja) * 1981-11-12 1983-05-19 Asahi Kogyo Kk 塩分補給用錠剤の製造方法
US5064656A (en) * 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US6521302B1 (en) 2000-09-26 2003-02-18 Applied Materials, Inc. Method of reducing plasma-induced damage
JP5883616B2 (ja) 2011-11-08 2016-03-15 日産フォークリフト株式会社 電気モータ制御装置
CN110538153B (zh) * 2019-09-26 2022-04-26 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150079166A1 (en) 2013-04-04 2015-03-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid Compositions Comprising a Salt of Aminocarboxylic Acid
WO2014174848A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 杏林製薬株式会社 錠剤
WO2016148264A1 (ja) * 2015-03-19 2016-09-22 第一三共株式会社 着色剤を含有する固形製剤
WO2016148263A1 (ja) * 2015-03-19 2016-09-22 第一三共株式会社 抗酸化剤を含有する固形製剤
US20180042878A1 (en) 2015-03-19 2018-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including antioxidant
US20180243223A1 (en) 2015-03-19 2018-08-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including colorant
WO2020027019A1 (ja) * 2018-07-30 2020-02-06 第一三共株式会社 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REVISION OF GUIDELINES ON IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS CONTAINING NEW ACTIVE INGREDIENTS, 24 June 2003 (2003-06-24)
See also references of EP4082536A4

Also Published As

Publication number Publication date
CA3162615C (en) 2024-01-16
TW202135793A (zh) 2021-10-01
JPWO2021132072A1 (ja) 2021-07-01
JP6993765B2 (ja) 2022-02-07
TWI820372B (zh) 2023-11-01
KR20220119025A (ko) 2022-08-26
BR112022012382A2 (pt) 2022-08-30
CN114786653A (zh) 2022-07-22
EP4082536A4 (en) 2024-01-24
CA3162615A1 (en) 2021-07-01
US20230081350A1 (en) 2023-03-16
CN114786653B (zh) 2023-10-31
EP4082536A1 (en) 2022-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9907794B2 (en) Pharmaceutical composition
JP6530845B2 (ja) イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する医薬組成物の安定化方法
JP4572300B2 (ja) ピモベンダン経口投与製剤
JP6630344B2 (ja) 着色剤を含有する固形製剤
JP7312751B2 (ja) 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤
TWI713506B (zh) 含有抗氧化劑的固體製劑
JP2021028326A (ja) レベチラセタムを含む錠剤
JP6993765B2 (ja) 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠
JP4572296B2 (ja) ピモベンダン経口投与製剤
TWI651085B (zh) Ｎ－［５－［２－（３，５－二甲氧基苯基）乙基］－２ｈ－吡唑－３－基］－４－［（３ｒ，５ｓ）－３，５－二甲基哌－１－基］苯甲醯胺之醫藥調配物
JP2020180101A (ja) レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法
JP2021024820A (ja) 光安定性が向上した、ダサチニブ無水物フィルムコーティング錠剤
TWI536992B (zh) And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption
JP2020090471A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
JP2020090470A (ja) アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
US20190282569A1 (en) Stable pharmaceutical composition
WO2015199115A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
JP2010168371A (ja) ラニチジン含有医薬固形製剤及びラニチジン担持粒子の製造方法
WO2022024979A1 (ja) ミロガバリンベシル酸塩を含有する口腔内崩壊錠
EA033685B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
JP2015193611A (ja) 安定な固形医薬組成物
JP2022040057A (ja) イブプロフェンとトラネキサム酸を含有する錠剤及びその製造方法
WO2014157603A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
JP2022104836A (ja) エゼチミブ及びロスバスタチンを含む錠剤
JP2004091373A (ja) 分解に対する安定性及び含量均一性に優れたメシル酸ペルゴリド含有製剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20904953

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021565706

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3162615

Country of ref document: CA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022012382

Country of ref document: BR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020904953

Country of ref document: EP

Effective date: 20220725

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022012382

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20220621