TWI735470B - 糖尿病性腎病之判定方法、及於此種判定方法中生物標記之用途 - Google Patents

糖尿病性腎病之判定方法、及於此種判定方法中生物標記之用途 Download PDF

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Abstract

本發明之課題在於提供一種可判定糖尿病性腎病(尤其是初期之糖尿病性腎病)之發病風險或病期之生物指標。
本發明藉由對自受驗者採取之生物樣本、較佳為血漿或尿中之苯硫酸或其鹽(苯硫酸類)濃度進行測定或定量而檢測苯硫酸類，從而判定糖尿病性腎病。本發明係於第1期(腎病前期)~第3期(顯性腎病期)之病期判定、或糖尿病性腎病(早期腎病期之糖尿病性腎病)之發病風險之判定時發揮尤其優異之效果。

Description

糖尿病性腎病之判定方法、及於此種判定方法中生物標記之用途
本發明係關於一種糖尿病性腎病之判定方法、或用於此種判定方法之糖尿病性腎病之判定用生物指標。
已知糖尿病會引起各種慢性血管併發症，其預後受其併發症影響。其中，糖尿病性腎病對於生命預後而言較為重要，因此期望早期診斷上述糖尿病性腎病之發病或發病風險以阻止病症進展。
先前，關於糖尿病性腎病之病期之診斷，除糖尿病之既往診斷方法外，亦基於尿觀察結果之變化(蛋白質尿‧微量白蛋白尿之檢測)、或腎小球濾過率估計值(eGFR)之降低、或眼底檢查觀察結果(眼底血管病變之觀察)而進行診斷。然而，存在為了與糖尿病性腎病以外之其他腎病有所區別，該等診斷並不充分之問題。
另一方面，近年來，亦進行尿或血中之新穎生物指標之探索研究。例如報告有於使用SELDI(Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization，表面增強激光解吸離子化)-飛行時間型質譜儀(TOFMS)，自2型糖尿病患者中辨別糖尿病性腎病患者時有用之尿中蛋白質(非專利文獻1)。又，發現如下方式，即便用毛細管電泳質譜儀(CE-MS)對尿中多肽進行分析，而可辨別健康正常人與2型糖尿病患者(非專利文獻2)。然而，該等文獻所記載之發明並非與可判定糖尿病性腎病之病期、或糖尿病性腎病之發病風險之生物指標相關。又，報告有使用CE-TOFMS(毛細管電泳-飛行時間質譜)而鑑 定可早期辨別糖尿病性腎病之生物指標之情況(專利文獻1)。然而，經鑑定之生物指標(化合物)之濃度雖於不同之病期表現出統計學上之顯著差異，但該差異較少，能否實用化尚不明確。又，此種生物指標並非可判定糖尿病性腎病之發病風險者。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2014-32046號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Dihazi, H. et al, Clin Chem 2007, 53: 1636-1645.
[非專利文獻2]Mischak, H. et al, Clin Sci (Lond) 2004, 107:485-495.
本發明之課題在於提供一種可判定糖尿病性腎病(尤其是初期之糖尿病性腎病)之發病風險或病期之生物指標。
本發明者等人為了解決上述課題，而對苯硫酸鹽(PS)濃度、與作為糖尿病性腎病之指標之ACR之相關性進行分析，結果發現，以PS濃度增加為指標，可判定糖尿病性腎病(尤其是初期之糖尿病性腎病)之發病風險或病期，從而完成本發明。
即，本發明係如下所述。
[1]一種糖尿病性腎病之判定方法，其特徵在於：對自受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸或其鹽進行檢測。
[2]如上述[1]記載之判定方法，其特徵在於：生物樣本為血液或尿。
[3]如上述[2]記載之判定方法，其特徵在於：受檢者為糖尿病性腎病未發病之受檢者，且於自受檢者採取之血液中之苯硫酸或其鹽之濃度為特定閾值以上之情形時，受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性高。
[4]如上述[3]記載之判定方法，其特徵在於：特定閾值為5.5(nmol/mL)。
[5]如上述[2]記載之判定方法，其特徵在於：受檢者為是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或者糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者，且於自受檢者採取之血液中之苯硫酸或其鹽之濃度未達特定閾值之情形時，表示受檢者被分類為腎病前期之糖尿病性腎病之可能性高，於自受檢者採取之血液中之苯硫酸或其鹽之濃度為特定值A之範圍內的情形時，表示受檢者被分類為早期腎病期或顯性腎病期之糖尿病性腎病之可能性高，於自受檢者採取之血液中之苯硫酸或其鹽之濃度為特定值B之範圍內的情形時，表示受檢者被分類為顯性腎病期之糖尿病性腎病之可能性高。
[6]如上述[5]記載之判定方法，其特徵在於：特定閾值為0.51(nmol/mL)，特定值A為超過54.4(nmol/mL)~159(nmol/mL)，特定值B為超過74.1(nmol/mL)~159(nmol/mL)。
[7]一種生物指標，其係包含苯硫酸或其鹽之用以判定糖尿病性腎病者。
[8]如上述[7]記載之生物指標，其特徵在於：糖尿病性腎病之判定為糖尿病性腎病之發病風險之判定。
[9]如上述[7]記載之生物指標，其特徵在於：糖尿病性腎病之判定為糖尿病性腎病之病期之判定。
上述本發明之判定方法係輔助醫生診斷糖尿病性腎病之方法，並不包 括醫生之診斷行為。又，作為上述判定方法之其他態樣，可列舉收集用以診斷糖尿病性腎病之資料之方法。
又，作為本發明之其他實施形態，可列舉一種糖尿病性腎病之診斷方法，其特徵在於：對自受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸或其鹽進行檢測。作為此種診斷方法，較佳為進而包括如下步驟：為了提高被診斷為糖尿病性腎病之受檢者(患者)之腎功能，而對上述已診斷之受檢者(患者)實施治療。
又，作為本發明之其他實施形態，可列舉一種苯硫酸或其鹽，其用以用作糖尿病性腎病之診斷(判定)方法中之生物指標。
根據本發明，可相對高精度地判定較初期之糖尿病性腎病之發病風險或發病之有無，因此期待糖尿病性腎病之早期發現所必需之定期體檢等糖尿病性腎病之診查者增加，除此以外，亦可預防糖尿病性腎病之發病，或者於初期之階段有效地治療糖尿病性腎病，因此期待如下效果，即防止朝向腎功能障礙或腎功能衰竭進展，而提高QOL(Quality of Life，生活品質)或削減醫療費等。
作為本發明之糖尿病性腎病之判定方法(以下，簡稱為「本案判定方法」)，只要是藉由對自受檢者(提供者)採取之生物樣本中之苯硫酸或其鹽(以下，存在將該等統稱為「苯硫酸類」之情況)濃度進行測定或定量而檢測苯硫酸類，從而判定糖尿病性腎病之方法(但是，醫生之診斷行為除外)即可，並無特別限制，又，作為本發明之用以判定糖尿病性腎病之生物指標(以下，簡稱為「本案生物指標」)，只要是包含苯硫酸類之受檢者之糖 尿病性腎病之判定(診斷)用生物指標即可，並無特別限制，此處「糖尿病性腎病之判定」係包括糖尿病性腎病之發病風險之判定、或糖尿病性腎病之病期(階段)之判定。
上述糖尿病性腎病之病期(階段)可基於作為糖尿病性早期腎病之指標之尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)、或腎小球濾過率估計值(eGFR)而進行分類。例如，於基於糖尿病性腎病合同委員會於2013年12月修訂之糖尿病性腎病病期分類而進行分類之情形時，為ACR未達30(mg/g)之正常白蛋白尿且eGFR顯示30(mL/min/1.73m2)以上之糖尿病患者被分類為第1期(腎病前期)，為ACR為30~299(mg/g)之微量白蛋白尿且eGFR顯示30(mL/min/1.73m2)以上之糖尿病患者被分類為第2期(早期腎病期)，為ACR為300(mg/g)以上之顯性白蛋白尿、或持續性蛋白尿為0.5以上且eGFR顯示30(mL/min/1.73m2)以上之糖尿病患者被分類為第3期(顯性腎病期)，eGFR顯示未達30(mL/min/1.73m2)之糖尿病患者(較佳為ACR為300[mg/g]以上之顯性白蛋白尿、或持續性蛋白尿顯示0.5以上之糖尿病患者)被分類為第4期(腎功能衰竭)，透析療法中之糖尿病患者被分類為第4期(透析療法期)。本案判定方法或本案生物指標係於第1期(腎病前期)~第3期(顯性腎病期)之病期判定時發揮尤其優異之效果。
本發明中，所謂「糖尿病性腎病之發病」，意指檢測到微量白蛋白尿之第2期(早期腎病期)以後之病期之糖尿病性腎病已發病之狀態。即，第1期(腎病前期)係相當於糖尿病性腎病之發病前，第2期(早期腎病期)係相當於糖尿病性腎病之發病後(糖尿病性腎病已發病之狀態)。本案判定方法或本案生物指標係於第1期(腎病前期)之病期中，於糖尿病性腎病(早期腎病期之糖尿病性腎病)之發病風險之判定時發揮尤其優異之效果。
作為上述受檢者，可列舉：糖尿病性腎病未發病之受檢者、或是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期(進展度)不明確之受檢者(糖尿病性腎病患者)。上述是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者亦包括過去患過糖尿病性腎病，於受檢時是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者，又，上述糖尿病性腎病之病期(進展度)不明確之糖尿病性腎病患者亦包括過去患過糖尿病性腎病，於受檢時糖尿病性腎病之病期(進展度)不明確之糖尿病性腎病患者。
作為上述生物樣本，可列舉：組織、細胞、器官等非液性樣本；或血液、尿、唾液等液性樣本，該等中，較佳為血液(血漿、血清)或尿。
於本案判定方法中，檢測對象之苯硫酸、或本案生物指標之苯硫酸係下述之化合物(分子量174.17)。
Figure 105131528-A0305-02-0007-1
於本案判定方法中，檢測對象之苯硫酸鹽、或本案生物指標之苯硫酸鹽包含自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅生成之金屬鹽、或者自N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄胺、離胺酸、普魯卡因等生成之有機鹽等。
本案判定方法中，於自糖尿病性腎病未發病之受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸類的濃度高於來自健康正常人之生物樣本之情形時，表示此種 受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性(風險)較高，於自糖尿病性腎病未發病之受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸類的濃度並未高於來自健康正常人之生物樣本之情形時，表示此種受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性低。再者，上述來自健康正常人之生物樣本較佳為於採取後實施過與來自受檢者之生物樣本相同之處理者。
又，本案判定方法中，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸類的濃度高於來自對照者之生物樣本之情形時，表示此種受檢者之糖尿病性腎病之病期較對照者進展之可能性高，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸類的濃度並未高於來自對照者之生物樣本之情形時，表示此種受檢者之糖尿病性腎病之病期較對照者進展之可能性低。再者，上述來自對照者之生物樣本較佳為於採取後實施過與來自受檢者之生物樣本相同之處理者。
又，本案判定方法中，於自糖尿病性腎病未發病之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度為特定閾值以上(超過)、例如為5.2(nmol/mL)以上、較佳為5.5(nmol/mL)以上、更佳為6.5(nmol/mL)以上、進而較佳為7.5(nmol/mL)以上之情形時，表示此種受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性高，於自糖尿病性腎病未發病之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度未達特定閾值(以下)、例如未達5.2(nmol/mL)、較佳為未達5.5(nmol/mL)、更佳為未達6.5(nmol/mL)、進而較佳為未達7.5(nmol/mL)之情形時，表示此種受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性低。
又，本案判定方法中，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度未 達特定閾值(以下)、例如未達0.51(nmol/mL)、較佳為0.50(nmol/mL)以下、更佳為0.49(nmol/mL)以下、進而較佳為0.48(nmol/mL)以下、進而更佳為0.47(nmol/mL)以下之情形時，表示此種受檢者被分類為上述第1期(腎病前期)之糖尿病性腎病之可能性高，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度為特定閾值以上(超過)、例如為0.51(nmol/mL)以上、較佳為超過0.50(nmol/mL)、更佳為超過0.49(nmol/mL)、進而較佳為超過0.48(nmol/mL)、進而更佳為超過0.47(nmol/mL)之情形時，表示此種受檢者被分類為上述第1期(腎病前期)之糖尿病性腎病之可能性低。
又，本案判定方法中，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度超過特定閾值(以上)、例如超過54.4(nmol/mL)、較佳為54.5(nmol/mL)以上、更佳為54.6(nmol/mL)以上、進而較佳為54.7(nmol/mL)以上、進而更佳為特定值之範圍內、例如超過54.4(nmol/mL)~159(nmol/mL)之範圍內、尤佳為54.5(nmol/mL)~159(nmol/mL)之範圍內、最佳為54.6(nmol/mL)~159(nmol/mL)之範圍內的情形時，表示此種受檢者被分類為上述第2期(早期腎病期)或第3期(顯性腎病期)之糖尿病性腎病之可能性高，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度為特定閾值以下(未達)或以上(超過)、例如為54.4(nmol/mL)以下或159(nmol/mL)以上、較佳為未達54.5(nmol/mL)或159(nmol/mL)以上、更佳為未達54.6(nmol/mL)或159(nmol/mL)以上、進而較佳為未達54.7(nmol/mL)或159(nmol/mL)以上之情形時，表示此種受檢者被分類為上述第2期(早期腎病期)或第3期(顯性腎病期)之糖尿病性 腎病之可能性低。
又，本案判定方法中，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度超過特定閾值(以上)、例如超過74.1(nmol/mL)、較佳為74.2(nmol/mL)以上、更佳為74.3(nmol/mL)以上、進而較佳為74.4(nmol/mL)以上、進而更佳為特定值之範圍內、例如超過74.1(nmol/mL)~159(nmol/mL)之範圍內、尤佳為74.2(nmol/mL)~159(nmol/mL)之範圍內、最佳為74.3(nmol/mL)~159(nmol/mL)之範圍內之情形時，表示此種受檢者被分類為上述第3期(顯性腎病期)之糖尿病性腎病之可能性高，於自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸類的濃度為特定閾值以下(未達)或超過(以上)、例如為74.1(nmol/mL)以下或超過159(nmol/mL)、較佳為74.2(nmol/mL)以下或超過159(nmol/mL)、更佳為74.3(nmol/mL)以下或超過159(nmol/mL)、進而較佳為74.4(nmol/mL)以下或超過159(nmol/mL)之情形時，表示此種受檢者被分類為上述第3期(顯性腎病期)之糖尿病性腎病之可能性低。
上述特定之閾值(臨界值)或特定值可基於自糖尿病性腎病發病患者、健康正常人、及/或對照者採取之生物樣本中之苯硫酸類濃度的資料，依據慣例而算出。
本案判定方法中，作為檢測苯硫酸類之方法，只要為可測定或定量苯硫酸類之濃度之方法，則可為任一種方法，具體而言，可列舉：使用質譜儀(MS)之質譜法、或免疫組織化學染色法，該等中，較佳為質譜法。
作為上述質譜儀(MS)，例如可列舉：液相層析質譜儀(LC/MS)、氣相層析質譜儀(GC/MS)、毛細管電泳質譜儀(CE-MS)、ELDI(Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization)-飛行時間型質譜儀(TOFMS)。
作為上述免疫組織化學染色法，例如可列舉如下方法：使用特異性地結合於苯硫酸類之抗體，利用乳膠凝集免疫測定法、螢光抗體法、放射免疫測定法、免疫沈澱法、免疫組織染色法、西方墨點法而進行分析。
以下，藉由實施例而更具體地說明本發明，但本發明之技術範圍並不限定於該等例示。
[實施例1]
自受檢者316名(男性143名、女性173名)採取血漿樣本及尿樣本，對性別、11種項目(苯硫酸鹽[PS]濃度、心率、血漿葡萄糖濃度、血紅素A1c[HbA1c]值、尿pH值、腎小球濾過率估計值[eGFR]、尿白蛋白/肌酸酐比[ACR]、甘油三酸酯[TG]值、尿酸[UA]值、血中尿素氮[BUN]值、脈搏波傳播速度[PWV]值)進行檢查。將PS濃度設為從屬函數，且將除PS濃度外之上述10種項目之檢查值再加上年齡及性別之12種類之值設為自變數而進行複回歸分析。其結果為，PS濃度與作為糖尿病之指標之血漿葡萄糖濃度(p=0.343)及HbA1c值(p=0.351)、或作為腎功能之指標之eGFR(p=0.512)及BUN值(p=0.046)、或作為肝功能之指標之TG值(p=0.368)、作為痛風之指標之UA值(p=0.524)、或作為動脈硬化之指標之PWV值(0.213)等相比，顯示與作為糖尿病性早期腎病之指標之ACR較高之相關關係(p<0.001)。
糖尿病性腎病合同委員會係於2013年12月規定如下新穎之早期診斷標準，即“於ACR為30~299mg/g之情形時，診斷為糖尿病性早期腎病”。此處，將受檢者分別分類為ACR顯示未達0~30(mg/g)(正常白蛋白尿)之群、ACR顯示30~299(mg/g)(微量白蛋白尿)之群、及ACR顯示300(mg/g) 以上(顯性白蛋白尿)之群(分別稱為腎病前期群、早期腎病期群、及顯性腎病期群)，從而調查與PS濃度之關聯性(表1)。
Figure 105131528-A0305-02-0012-2
表中之「＊」係表示如下情況：相對於「未達0~30(mg/g)之ACR」之血中PS濃度(nmol/mL)，存在統計學上之顯著差異(p=0.035)。
又，表中之「＊＊」係表示如下情況：相對於「未達0~30(mg/g)之ACR」及「30~300(mg/g)ACR」之血中PS濃度(nmol/mL)，存在統計學上之顯著差異(分別為p=0.000192、及p=0.00111)。
又，表中之「＊＊＊」係表示如下情況：相對於「未達0~30(mg/g)之ACR」及「30~300(mg/g)ACR」之尿中PS濃度(nmol/mL)，存在統計學上之顯著差異(分別p=0.000167、及p=0.00392)。
其結果為，血中之PS濃度係早期腎病期群高於腎病前期群，又，顯性腎病期群高於早期腎病期群。該結果表示如下情況：隨著以尿白蛋白值定義之糖尿病性腎病之病期進展，血中之PS濃度增加(表1)。
又，關於尿中之PS濃度，雖於腎病前期群與早期腎病期群之間未發現差異，但與腎病前期群或早期腎病期群相比，顯性腎病期群之尿中之PS濃度較高。
根據以上之結果而表示如下情況：以血中或尿中之PS濃度之增加為指標，可判定糖尿病性腎病之病期(尤其是初期)。
另一方面，已知來自健康正常人之血中PS濃度為0.07±0.02(mg/dL)(≒4.0±1.1[nmol/mL])(文獻「Itoh,Y.et al,Anal.Bioanal.Chem.2012,403：1841-1850」)。即，於假定來自健康正常人之血中PS濃度常態分佈之情形時，顯示4.0±1.1(nmol/mL)之血中PS濃度之健康正常人為整體之約68%，顯示4.0±2.2(nmol/mL)之血中PS濃度之健康正常人為整體之約95%，顯示4.0±3.3(nmol/mL)之血中PS濃度之健康正常人為整體之約99%。因此，將PS濃度之閾值設定為5.5(nmol/mL)、6.5(nmol/mL)、及7.5(nmol/mL)，並於糖尿病性腎病(早期腎病期)之發病前確認PS濃度是否增加(表2)。
Figure 105131528-A0305-02-0013-3
表中之「未達5.5」、「未達6.5」、「未達7.5」、「5.5以上」、「6.5以上」、及「7.5以上」係表示血中之PS濃度(nmol/mL)。括弧之數值(%)係表示相對於受檢者全體之比例。
其結果為，即便於將PS濃度之閾值以5.5(nmol/mL)、6.5(nmol/mL)、及7.5(nmol/mL)中之任一種進行設定之情形時，亦包含於糖尿病性腎病(早 期腎病期之糖尿病性腎病)之發病前之腎病前期，PS濃度增加之受檢者(表2之「5.5以上」、「6.5以上」、及「7.5以上」)。
若與以PS濃度之增加為指標而可判定糖尿病性腎病之病期之表1之結果一併考慮，則認為如上述般於糖尿病性腎病之發病前發現PS濃度增加之受檢者其糖尿病性腎病之發病之風險較高。又，於假定血中PS濃度常態分佈之情形時，顯示5.5(nmol/mL)以上之血中PS濃度之受檢者可謂有至少84%之概率其血中PS濃度較健康正常人之血中PS濃度上升，又，顯示6.5(nmol/mL)以上之血中PS濃度之受檢者可謂有至少97.5%之概率其血中PS濃度較健康正常人之血中PS濃度上升，又，顯示7.5(nmol/mL)以上之血中PS濃度之受檢者可謂有至少99.5%之概率其血中PS濃度較健康正常人之血中PS濃度上升。
[產業上之可利用性]
本發明係有助於糖尿病性腎病之早期發現及早期治療、或糖尿病性腎病發病之預防者。

Claims (8)

  1. 一種收集用以判定糖尿病性腎病之發病風險之資料之方法，其係對自糖尿病性腎病未發病之受檢者採取之生物樣本中之苯硫酸或其鹽之濃度進行測定，於該苯硫酸或其鹽之濃度高於來自健康正常人之生物樣本中之苯硫酸或其鹽之濃度之情形時，表示上述受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性高。
  2. 如請求項1之方法，其中生物樣本為血液或尿。
  3. 如請求項2之方法，其中於自受檢者採取之血液中之苯硫酸或其鹽之濃度為特定閾值以上的情形時，受檢者其糖尿病性腎病之發病之可能性高。
  4. 如請求項3之方法，其中特定閾值為5.5(nmol/mL)。
  5. 一種收集用以判定腎病前期、早期腎病期、及顯性腎病期之糖尿病性腎病之資料之方法，其係對自是否為糖尿病性腎病尚不明確之受檢者、或糖尿病性腎病之病期不明確之受檢者採取之血液中之苯硫酸或其鹽之濃度進行測定，於上述苯硫酸或其鹽之濃度未達特定閾值之情形時，表示上述受檢者被分類為腎病前期之糖尿病性腎病之可能性高，於上述苯硫酸或其鹽之濃度為特定值A之範圍內之情形時，表示上述受檢者被分類為早期腎病期或顯性腎病期之糖尿病性腎病之可能性高， 於上述苯硫酸或其鹽之濃度為特定值B之範圍內之情形時，表示上述受檢者被分類為顯性腎病期之糖尿病性腎病之可能性高。
  6. 如請求項5之方法，其中特定閾值為0.51(nmol/mL)，特定值A為超過54.4(nmol/mL)~159(nmol/mL)，特定值B為超過74.1(nmol/mL)~159(nmol/mL)。
  7. 一種生物指標之用途，其係用於收集用以判定糖尿病性腎病之發病風險之資料者，上述生物指標為苯硫酸或其鹽。
  8. 一種生物指標之用途，其係用於收集用以判定腎病前期、早期腎病期、及顯性腎病期之糖尿病性腎病之資料者，上述生物指標為苯硫酸或其鹽。
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