CN108291903B - 糖尿病性肾病的判定标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种能够判定糖尿病性肾病(尤其是初期的糖尿病性肾病)的发病风险、病期的生物标志物。通过对从受试者采集的生物试样、优选为血浆或尿中的苯硫酸或其盐(苯硫酸类)的浓度进行测定或定量，从而检测苯硫酸类，判定糖尿病性肾病。本发明对于第1期(肾病前期)～第3期(显性肾病期)的病期判定、糖尿病性肾病(早期肾病期的糖尿病性肾病)的发病风险的判定发挥特别优异的效果。

Description

糖尿病性肾病的判定标志物
技术领域
本发明涉及糖尿病性肾病的判定方法、该判定方法中使用的糖尿病性肾病的判定用生物标志物。
背景技术
已知糖尿病会引发各种慢性血管合并症，其预后受其合并症影响。其中糖尿病性肾病对于生命预后而言是重要的，因此希望能够在早期诊断其发病及发病风险从而阻止病情发展。
以往，对于糖尿病性肾病的病期诊断而言，除了糖尿病的既往史以外，还基于尿观察结果的变化(蛋白尿·微量白蛋白尿的检测)、肾小球滤过率估算值(eGFR)的降低、眼底检查结果(眼底血管病变的观察)来进行诊断。但是，认为这些诊断存在下述问题：在用于与除糖尿病性肾病以外的其他肾疾病进行区分时是不充分的。
另一方面，近年来，还进行了尿或血中的新型生物标志物的探索研究。例如，报道了对于使用SELDI(Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization：表面增强激光解吸/离子化)-飞行时间质谱仪(TOFMS)从2型糖尿病患者中识别糖尿病性肾病患者而言有用的尿中蛋白质(非专利文献1)。另外，已发现了下述模式(pattern)：使用毛细管电泳-质谱仪(CE-MS)，对尿中多肽进行谱图分析，由此可识别健康人和2型糖尿病患者(非专利文献2)。但是，这些文献记载的发明并没有涉及到能够判定糖尿病性肾病的病期、糖尿病性肾病的发病风险的生物标志物。另外，报道了使用CE-TOFMS，鉴定出了能够实现糖尿病性肾病的早期识别的生物标志物(专利文献1)。但是，所鉴定出的生物标志物(化合物)的浓度虽然在不同的病期之间显示出统计学上的显著性差异，但该差异小，并不清楚其能否实用化。另外，上述生物标志物无法判定糖尿病性肾病的发病风险。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-32046号公报
非专利文献
非专利文献1：Dihazi,H.等,ClinChem 2007,53:1636-1645.
非专利文献2：Mischak,H.等,ClinSci(Lond)2004,107:485-495.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种能够判定糖尿病性肾病(尤其是初期的糖尿病性肾病)的发病风险、病期的生物标志物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题，对苯硫酸盐(PS)浓度与作为糖尿病性肾病指标的ACR的关联性进行了分析，结果发现可以将PS浓度增加作为指标来判定糖尿病性肾病(尤其是初期的糖尿病性肾病)的发病风险、病期，从而完成了本发明。
即，本发明如下文所述。
[1]糖尿病性肾病的判定方法，其特征在于，对从受试者采集的生物试样中的苯硫酸或其盐进行检测。
[2]如上述[1]所述的判定方法，其特征在于，生物试样为血液或尿。
[3]如上述[2]所述的判定方法，其特征在于，受试者是未患上糖尿病性肾病的受试者，并且，在从受试者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的阈值以上时，表示受试者患上糖尿病性肾病的可能性高。
[4]如上述[3]所述的判定方法，其特征在于，规定的阈值为5.5(nmol/mL)。
[5]如上述[2]所述的判定方法，其特征在于，受试者为不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者(日文：被験者)、或者糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者(日文：被検者)，并且，在从受试者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度小于规定的阈值时，表示受试者被分类为肾病前期的糖尿病性肾病的可能性高，在从受试者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的值A的范围内时，表示受试者被分类为早期肾病期或显性肾病期的糖尿病性肾病的可能性高，在从受试者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的值B的范围内时，表示受试者被分类为显性肾病期的糖尿病性肾病的可能性高。
[6]如上述[5]所述的判定方法，其特征在于，规定的阈值为0.51(nmol/mL)，规定的值A大于54.4(nmol/mL)且为159(nmol/mL)以下，规定的值B大于74.1(nmol/mL)且为159(nmol/mL)以下。
[7]用于判定糖尿病性肾病的生物标志物，所述生物标志物包含苯硫酸或其盐。
[8]如上述[7]所述的生物标志物，其特征在于，糖尿病性肾病的判定为糖尿病性肾病的发病风险的判定。
[9]如上述[7]所述的生物标志物，其特征在于，糖尿病性肾病的判定为糖尿病性肾病的病期的判定。
上述本发明的判定方法是辅助医师诊断糖尿病性肾病的方法，不包括医师的诊断行为。另外，作为上述判定方法的又一方式，可举出收集用于诊断糖尿病性肾病的数据的方法。
另外，作为本发明的又一实施方式，可举出糖尿病性肾病的诊断方法，其特征在于，对从受试者采集的生物试样中的苯硫酸或其盐进行检测。作为上述诊断方法，为了提高被诊断为糖尿病性肾病的受试者(患者)的肾功能，优选还具备对上述被诊断的受试者(患者)实施治疗的步骤。
另外，作为本发明的又一实施方式，可举出用作糖尿病性肾病的诊断(判定)方法中的生物标志物的苯硫酸或其盐。
发明效果
根据本发明，能够以良好的精度判定比较初期的糖尿病性肾病的发病风险、有无发病，因此可期待为早期发现糖尿病性肾病所必需的定期体检等的糖尿病性肾病的诊查者增加，除此之外还能够预防糖尿病性肾病的发病，能够在初期的阶段有效地治疗糖尿病性肾病，因此可预防向肾功能不全、肾功能衰竭发展，可期待QOL(Quality of Life，生存质量)提高、医疗费减少等效果。
具体实施方式
作为本发明的糖尿病性肾病的判定方法(以下，简称为“本发明判定方法”)，只要为通过对从受试者(提供者)采集的生物试样中的苯硫酸或其盐(以下，有时将它们统称为“苯硫酸类”)的浓度进行测定或定量而检测苯硫酸类、判定糖尿病性肾病的方法(其中，不包括医师的诊断行为。)，就没有特别限制，另外，作为本发明的用于判定糖尿病性肾病的生物标志物(以下，简称为“本发明生物标志物”)，只要为包含苯硫酸类的、用于判定(诊断)受试者的糖尿病性肾病的生物标志物就没有特别限制，此处，“糖尿病性肾病的判定”包括糖尿病性肾病的发病风险的判定、糖尿病性肾病的病期(阶段)的判定。
上述糖尿病性肾病的病期(阶段)可以根据作为糖尿病性早期肾病的指标的尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)或者肾小球滤过率估算值(eGFR)进行分类。例如，基于糖尿病性肾病联合委员会在2013年12月修订的糖尿病性肾病病期分类来进行分类时，为ACR小于30(mg/g)的正常白蛋白尿、并且eGFR显示为30(mL/分钟/1.73m2)以上的糖尿病患者被分类为第1期(肾病前期)，为ACR为30～299(mg/g)的微量白蛋白尿、并且eGFR显示为30(mL/分钟/1.73m2)以上的糖尿病患者被分类为第2期(早期肾病期)，为ACR为300(mg/g)以上的显性白蛋白尿或者持续性蛋白尿为0.5以上、并且eGFR显示为30(mL/分钟/1.73m2)以上的糖尿病患者被分类为第3期(显性肾病期)，eGFR显示小于30(mL/分钟/1.73m2)的糖尿病患者(优选ACR为300[mg/g]以上的显性白蛋白尿或者持续性蛋白尿显示为0.5以上的糖尿病患者)被分类为第4期(肾功能衰竭期)，透析疗法中的糖尿病患者被分类为第4期(透析疗法期)。本发明判定方法、本发明生物标志物对于第1期(肾病前期)～第3期(显性肾病期)的病期判定发挥特别优异的效果。
本发明中，“糖尿病性肾病的发病”是指检测到微量白蛋白尿、已患上第2期(早期肾病期)以后的病期的糖尿病性肾病的状态。即，第1期(肾病前期)相当于糖尿病性肾病的发病前，第2期(早期肾病期)相当于糖尿病性肾病的发病后(糖尿病性肾病已发病的状态)。本发明判定方法、本发明生物标志物对于在第1期(肾病前期)的病期内判定糖尿病性肾病(早期肾病期的糖尿病性肾病)的发病风险而言发挥特别优异的效果。
作为上述受试者，可举出未患上糖尿病性肾病的受检者、不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者、糖尿病性肾病的病期(进展度)不清楚的受检者(糖尿病性肾病患者)。上述不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者还包括以前患过糖尿病性肾病、但在被检查时不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者，另外，上述糖尿病性肾病的病期(进展度)不清楚的糖尿病性肾病患者还包括以前患过糖尿病性肾病、但在被检查时糖尿病性肾病的病期(进展度)不清楚的糖尿病性肾病患者。
作为上述生物试样，可举出组织、细胞、器官等非液体性试样；血液、尿、唾液等液体性试样，其中优选血液(血浆、血清)或尿。
在本发明判定方法中，作为检测对象的苯硫酸或作为本发明生物标志物的苯硫酸为下述的化合物(分子量174.17)。
[化学式1]
Figure BDA0001672189100000051
在本发明判定方法中，作为检测对象的苯硫酸盐或作为本发明生物标志物的苯硫酸盐包括：由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌生成的金属盐；由N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、赖氨酸、普鲁卡因等生成的有机盐等。
在本发明判定方法中，从未患上糖尿病性肾病的受试者采集的生物试样中的苯硫酸类的浓度高于来自健康人的生物试样时，表示该受试者患上糖尿病性肾病的可能性(风险)高，从未患上糖尿病性肾病的受试者采集的生物试样中的苯硫酸类的浓度不高于来自健康人的生物试样时，表示该受试者患上糖尿病性肾病的可能性低。需要说明的是，优选上述来自健康人的生物试样在采集后被施以与来自受试者的生物试样相同的处理。
另外，在本发明判定方法中，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者采集的生物试样中的苯硫酸类的浓度高于来自对照者的生物试样时，表示该受试者较对照者而言糖尿病性肾病的病期有进展的可能性高，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的生物试样中的苯硫酸类的浓度不高于来自对照者的生物试样时，表示该受试者较对照者而言糖尿病性肾病的病期有进展的可能性低。需要说明的是，优选上述来自对照者的生物试样在采集后被施以与来自受试者的生物试样相同的处理。
另外，在本发明判定方法中，从未患上糖尿病性肾病的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度为规定的阈值以上(大于规定的阈值)时，例如为5.2(nmol/mL)以上、优选为5.5(nmol/mL)以上、更优选为6.5(nmol/mL)以上、进一步优选为7.5(nmol/mL)以上时，表示该受试者患上糖尿病性肾病的可能性高，从未患上糖尿病性肾病的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度小于规定的阈值(为规定的阈值以下)时，例如小于5.2(nmol/mL)、优选小于5.5(nmol/mL)、更优选小于6.5(nmol/mL)、进一步优选小于7.5(nmol/mL)时，表示该受试者患上糖尿病性肾病的可能性低。
另外，在本发明判定方法中，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度小于规定的阈值(为规定的阈值以下)时，例如小于0.51(nmol/mL)、优选为0.50(nmol/mL)以下、更优选为0.49(nmol/mL)以下、进一步优选为0.48(nmol/mL)以下、更进一步优选为0.47(nmol/mL)以下时，表示该受试者被分类为上述第1期(肾病前期)的糖尿病性肾病的可能性高，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度为规定的阈值以上(大于规定的阈值)时，例如为0.51(nmol/mL)以上、优选大于0.50(nmol/mL)、更优选大于0.49(nmol/mL)、进一步优选大于0.48(nmol/mL)、更进一步优选大于0.47(nmol/mL)时，表示受试者被分类为上述第1期(肾病前期)的糖尿病性肾病的可能性低。
另外，在本发明判定方法中，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度大于规定的阈值(为规定的阈值以上)时，例如大于54.4(nmol/mL)、优选为54.5(nmol/mL)以上、更优选为54.6(nmol/mL)以上、进一步优选为54.7(nmol/mL)以上、更进一步优选在规定值的范围内、例如在大于54.4(nmol/mL)且为159(nmol/mL)以下的范围内、特别优选在54.5(nmol/mL)～159(nmol/mL)的范围内、最优选在54.6(nmol/mL)～159(nmol/mL)的范围内时，表示该受试者被分类为上述第2期(早期肾病期)或第3期(显性肾病期)的糖尿病性肾病的可能性高，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度为规定的阈值以下(小于规定的阈值)或规定的阈值以上(大于规定的阈值)时，例如为54.4(nmol/mL)以下或159(nmol/mL)以上、优选小于54.5(nmol/mL)或为159(nmol/mL)以上、更优选小于54.6(nmol/mL)或为159(nmol/mL)以上、进一步优选小于54.7(nmol/mL)或为159(nmol/mL)以上时，表示受试者被分类为上述第2期(早期肾病期)或第3期(显性肾病期)的糖尿病性肾病的可能性低。
另外，在本发明判定方法中，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度大于规定的阈值(为规定的阈值以上)时，例如大于74.1(nmol/mL)、优选为74.2(nmol/mL)以上、更优选为74.3(nmol/mL)以上、进一步优选为74.4(nmol/mL)以上、更进一步优选在规定值的范围内、例如在大于74.1(nmol/mL)且为159(nmol/mL)以下的范围内、特别优选在74.2(nmol/mL)～159(nmol/mL)的范围内、最优选在74.3(nmol/mL)～159(nmol/mL)的范围内时，表示该受试者被分类为上述第3期(显性肾病期)的糖尿病性肾病的可能性高，从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者或糖尿病性肾病的病期不清楚的受试者采集的血液中的苯硫酸类的浓度为规定的阈值以下(小于规定的阈值)或大于规定的阈值(为规定的阈值以上)时，例如为74.1(nmol/mL)以下或大于159(nmol/mL)、优选为74.2(nmol/mL)以下或大于159(nmol/mL)、更优选为74.3(nmol/mL)以下或大于159(nmol/mL)、进一步优选为74.4(nmol/mL)以下或大于159(nmol/mL)时，表示该受试者被分类为上述第3期(显性肾病期)的糖尿病性肾病的可能性低。
上述规定的阈值(临界值)、规定值可以基于从糖尿病性肾病发病患者、健康人、及/或对照者采集的生物试样中的苯硫酸类浓度的数据，按照常规方法来计算。
在本发明判定方法中，作为检测苯硫酸类的方法，只要为能够对苯硫酸类的浓度进行测定或定量的方法，则任何方法均可，具体而言，可举出使用质谱仪(MS)的质谱法、免疫组化染色法，其中，优选质谱法。
作为上述质谱仪(MS)，例如，可举出液相色谱-质谱仪(LC/MS)、气相色谱-质谱仪(GC/MS)、毛细管电泳-质谱仪(CE-MS)、ELDI(Surface Enhanced Laser Desorption/Ionization：表面增强激光解吸/离子化)-飞行时间质谱仪(TOFMS)。
作为上述免疫组化染色法，例如，可举出下述方法：使用与苯硫酸类特异性结合的抗体，基于乳胶凝集免疫测定法、荧光抗体法、放射免疫测定法、免疫沉淀法、免疫组织染色法、Western印迹法进行分析。
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的技术范围不限于这些例示。
实施例1
从受检者316名(男性143名，女性173名)采集血浆样品及尿样品，对性别、11种项目(苯硫酸盐[PS]浓度、心率、血浆葡萄糖浓度、血红素A1c[HbA1c]值、尿pH值、肾小球滤过率估算值[eGFR]、尿白蛋白/肌酸酐比[ACR]、甘油三酯[TG]值、尿酸[UA]值、血尿素氮[BUN]值、脉搏波传导速度[PWV]值)进行检查。将PS浓度设为隶属函数，并将除PS浓度以外的上述10种项目的检查值再加上年龄及性别这12种值设为自变量而进行多元回归分析。其结果是，PS浓度较之作为糖尿病指标的血浆葡萄糖浓度(p＝0.343)及HbA1c值(p＝0.351)、作为肾功能指标的eGFR(p＝0.512)及BUN值(p＝0.046)、作为肝功能指标的TG值(p＝0.368)、作为痛风指标的UA值(p＝0.524)、作为动脉硬化指标的PWV值(0.213)等而言，显示出与作为糖尿病性早期肾病指标的ACR有更高的相关性(p＜0.001)。
糖尿病性肾病联合委员会在2013年12月规定了“ACR为30～299mg/g时，诊断为糖尿病性早期肾病”这个新的早期诊断基准。因此，将受检者分别分类为ACR显示为0以上且小于30(mg/g)(正常白蛋白尿)、ACR显示为30～299(mg/g)(微量白蛋白尿)以及ACR显示为300(mg/g)以上(显性白蛋白尿)的组(分别称为肾病前期组、早期肾病期组以及显性肾病期组)，调查与PS浓度的关联性(表1)。
[表1]
Figure BDA0001672189100000101
表中的“＊”表示相对于“0以上且小于30(mg/g)ACR”的血中PS浓度(nmol/mL)，统计学上存在显著性差异(p＝0.035)。
另外，表中的“＊＊”表示相对于“0以上且小于30(mg/g)ACR”及“30～300(mg/g)ACR”的血中PS浓度(nmol/mL)，统计学上存在显著性差异(分别为p＝0.000192、和p＝0.00111)。
另外，表中的“＊＊＊”表示相对于“0以上且小于30(mg/g)ACR”及“30～300(mg/g)ACR”的尿中PS浓度(nmol/mL)，统计学上存在显著性差异(分别为p＝0.000167、和p＝0.00392)。
其结果是，就血中的PS浓度而言，早期肾病期组高于肾病前期组，并且显性肾病期组高于早期肾病期组。该结果表明，随着由尿白蛋白值定义的糖尿病性肾病的阶段进展，血中的PS浓度增加(表1)。
另外，就尿中的PS浓度而言，虽然在肾病前期组与早期肾病期组之间未发现差异，但显性肾病期组高于肾病前期组和早期肾病期组。
根据以上的结果，表明可以将血中、尿中的PS浓度的增加作为指标来判定糖尿病性肾病的病期(尤其是初期)。
另一方面，已知来自健康人的血中PS浓度为0.07±0.02(mg/dL)(≈4.0±1.1[nmol/mL])(文献“Itoh,Y.等,Anal.Bioanal.Chem.2012,403:1841-1850”)。即，假定来自健康人的血中PS浓度呈正态分布时，显示4.0±1.1(nmol/mL)的血中PS浓度的健康人为整体的约68％，显示4.0±2.2(nmol/mL)的血中PS浓度的健康人为整体的约95％，显示4.0±3.3(nmol/mL)的血中PS浓度的健康人为整体的约99％。因此，将PS浓度的阈值设定为5.5(nmol/mL)、6.5(nmol/mL)、和7.5(nmol/mL)，确认了在糖尿病性肾病(早期肾病期)的发病前PS浓度是否增加(表2)。
[表2]
Figure BDA0001672189100000111
表中的“小于5.5”、“小于6.5”、“小于7.5”、“5.5以上”、“6.5以上”、以及“7.5以上”表示血中的PS浓度(nmol/mL)。括号的数值(％)表示相对于受检者整体而言的比例。
其结果表明，在将PS浓度的阈值以5.5(nmol/mL)、6.5(nmol/mL)及7.5(nmol/mL)中的任一个值进行设定的情况下，均包含有在糖尿病性肾病(早期肾病期的糖尿病性肾病)的发病前的肾病前期PS浓度增加的受检者(表2的“5.5以上”、“6.5以上”及“7.5以上”)。
与表明可以将PS浓度的增加作为指标来判定糖尿病性肾病的病期的表1的结果一并考虑时，认为像上文那样在糖尿病性肾病的发病前确认到PS浓度增加的受试者患上糖尿病性肾病的风险高。另外，假定血中PS浓度呈正态分布时，可以说显示5.5(nmol/mL)以上的血中PS浓度的受检者有至少84％的概率较之健康人的血中PS浓度有所上升，另外，可以说显示6.5(nmol/mL)以上的血中PS浓度的受检者有至少97.5％的概率较之健康人的血中PS浓度有所上升，另外，可以说显示7.5(nmol/mL)以上的血中PS浓度的受检者有至少99.5％的概率较之健康人的血中PS浓度有所上升。
产业上的可利用性
本发明有助于糖尿病性肾病的早期发现及早期治疗、糖尿病性肾病发病的预防。

Claims (10)

1.收集用于辅助糖尿病性肾病的发病风险判定的数据的方法，其特征在于，对从受试者采集的生物试样中的苯硫酸或其盐的浓度进行测定，所述受试者是未患上糖尿病性肾病的受试者，该苯硫酸或其盐的浓度高于来自健康人的生物试样中的苯硫酸或其盐的浓度时，表示所述受试者患上糖尿病性肾病的可能性高，
所述糖尿病性肾病是检测到尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)为30(mg/g)以上的白蛋白尿的早期肾病期及以后的病期的糖尿病性肾病。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，生物试样为血液或尿。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在从受试者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的阈值以上时，表示受试者患上糖尿病性肾病的可能性高。
4.用于测定生物试样中的苯硫酸或其盐的浓度的手段在制造用于判定未患上糖尿病性肾病的受试者的糖尿病性肾病的发病风险的诊断用产品中的用途，
当从未患上糖尿病性肾病的受试者中采集的生物试样中的苯硫酸或其盐的浓度高于来自健康人的生物试样中的苯硫酸或其盐的浓度时，表示所述受试者的糖尿病性肾病的发病可能性高，
所述糖尿病性肾病是检测到尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)为30(mg/g)以上的白蛋白尿的早期肾病期及以后的病期的糖尿病性肾病。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，生物试样为血液或尿。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，在从受试者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的阈值以上时，表示受试者患上糖尿病性肾病的可能性高。
7.收集用于辅助肾病前期、早期肾病期及显性肾病期的糖尿病性肾病判定的数据的方法，其特征在于，对从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者、或者糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度进行测定，
在所述苯硫酸或其盐的浓度小于规定的阈值时，表示所述受试者被分类为肾病前期的糖尿病性肾病的可能性高，
在所述苯硫酸或其盐的浓度为规定的值A的范围内时，表示所述受试者被分类为早期肾病期或显性肾病期的糖尿病性肾病的可能性高，
在所述苯硫酸或其盐的浓度为规定的值B的范围内时，表示所述受试者被分类为显性肾病期的糖尿病性肾病的可能性高，
所述糖尿病性肾病是检测到尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)为30(mg/g)以上的白蛋白尿的早期肾病期及以后的病期的糖尿病性肾病。
8.用于测定血液中的苯硫酸或其盐的浓度的手段在制造用于判定不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者、或者糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者的肾病前期、早期肾病期和显性肾病期的糖尿病性肾病的诊断用产品中的用途，
从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者、或者糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度小于规定的阈值时，表示所述受试者被分类为肾病前期的糖尿病性肾病的可能性高，
从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者、或者糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的值A的范围内时，表示所述受试者被分类为早期肾病期或显性肾病期的糖尿病性肾病的可能性高，
从不清楚是否患有糖尿病性肾病的受试者、或者糖尿病性肾病的病期不清楚的受检者采集的血液中的苯硫酸或其盐的浓度为规定的值B的范围内时，表示所述受试者被分类为显性肾病期的糖尿病性肾病的可能性高，
所述糖尿病性肾病是检测到尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)为30(mg/g)以上的白蛋白尿的早期肾病期及以后的病期的糖尿病性肾病。
9.用于判定糖尿病性肾病的发病风险的生物标志物，所述生物标志物包含苯硫酸或其盐，所述糖尿病性肾病是检测到尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)为30(mg/g)以上的白蛋白尿的早期肾病期及以后的病期的糖尿病性肾病。
10.用于判定肾病前期、早期肾病期及显性肾病期的糖尿病性肾病的生物标志物，所述生物标志物包含苯硫酸或其盐，所述糖尿病性肾病是检测到尿白蛋白/肌酸酐比(ACR)为30(mg/g)以上的白蛋白尿的早期肾病期及以后的病期的糖尿病性肾病。
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