JP2016520192A - 腎機能に関連付けられるバイオマーカーおよびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年5月14日出願の米国仮特許出願第61/822,965号明細書(その内容はすべて、これをもって参照により組み込まれる)の利益を主張する。
「バイオマーカー」とは、第1の表現型を有する(たとえば、疾患を有する)被験体または被験体群からの生物学的サンプル中に、第2の表現型を有する(たとえば、疾患を有してない)被験体または被験体群からの生物学的サンプルと比較して、示差的に存在する(すなわち、増加または減少した)化合物、好ましくは、代謝物を意味する。バイオマーカーは、任意のレベルで示差的に存在しうるが、一般的には、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、少なくとも150%、もしくはそれ以上増加したレベルで存在するか、または一般的には、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは100%(すなわち、不在)減少したレベルで存在する。バイオマーカーは、好ましくは、統計的に有意なレベルで示差的に存在する(すなわち、ウェルチのT検定またはウィルコクソンの順位和検定のいずれかを用いて決定したとき、0.05未満のp値および/または0.10未満のq値)。
一般的には、代謝プロファイルは、CKD−EPI eGFR式および/またはMDRD eGFR式を用いて計算されたeGFRにより測定された一連の腎機能を有するヒト被験体から捕集された生物学的サンプルから作成された。腎機能バイオマーカーは、被験体からの血清および尿のサンプルで測定された代謝物のレベルを分析して、レベルをeGFRと相関付けることにより同定され、eGFRと有意に相関付けられた分子は、腎機能バイオマーカーとして選択された。CKDのバイオマーカーは、CKDを有する被験体群(すなわち、eGFR<60を有する個体)から捕集された生物学的サンプルで代謝プロファイルを作成して、前記プロファイルとCKDを有していない被験体(すなわち、eGFR>または=60を有する個体)からの生物学的サンプルの代謝プロファイルとを比較することにより、同定された。対照群(たとえば、CKDと診断されなかった被験体)と比較して、CKDを有する被験体からの血清サンプルの代謝プロファイルで、統計的に有意なレベル(p<0.1)で示差的に存在する分子を含めて、示差的に存在する分子は、CKDを診断するためのバイオマーカーとして同定された。
A.バイオマーカーを用いた腎機能の評価
腎機能バイオマーカーは、被験体において腎機能の評価(または評価支援)を行うために使用可能である。同定されたバイオマーカーは、無症状の被験体において、症状の存在またはリスク因子(たとえば、高血圧、糖尿病、CKD家族歴、特定の化学/環境条件への暴露など)に起因してCKDまたはAKIのリスクのある被験体において、および組成物または治療的介入(たとえば、腎移植、ライフスタイルの変更)に反応する被験体において腎機能を評価することを含めて、任意の被験体において腎機能を評価するために使用可能であることが理解される。被験体は、腎機能の評価を1回以上受けることもありうることがさらに理解される。
腎機能バイオマーカーの同定により、被験体においてCKDの診断(または診断支援)を行うことも可能になる。同定されたバイオマーカーを用いて、無症状の被験体、CKDの存在に合致する1種以上の症状を呈する被験体、および/またはCKDである可能性の高い被験体(たとえば、慢性疾病者、薬剤治療者、コントラストイメージング剤使用者など)を含めて、任意の被験体において、CKDの診断または診断支援を行うことが可能であることが理解される。例示的な方法では、被験体がCKDを有するかの診断(または診断支援)は、(1)被験体からの生物学的サンプルを分析してサンプル中の1種以上の腎機能バイオマーカーのレベルを決定することと、(2)被験体がCKDを有するかの診断(または診断支援)を行うためにサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルを1種以上のバイオマーカーのCKD陽性および/またはCKD陰性参照レベルと比較することと、を含む。1種以上のバイオマーカーは、表1から選択されうる。そのような方法を用いてCKDの診断支援を行う場合、本方法の結果は、被験体がCKDを有するかの臨床判断に有用な他の方法および測定(またはそれらの結果)および/または患者メタデータと一緒に使用されうる。被験体がCKDを有するかの臨床判断に有用な方法は、当技術分野で公知である。たとえば、被験体がCKDを有するかの臨床判断に有用な方法は、たとえば、SCr、BUN、eGFR、mGFR、尿中アルブミン、およびシスタチンCを含む。被験体がCKDを有するかの決定に有用な他の測定は、たとえば、β−2ミクログロブリン、β−TRACE、および/または2−マンノピラノシルトリプトファン(2−MPT)を含む。被験体がCKDを有するかの臨床判断に有用な患者メタデータとしては、たとえば、年齢、体重、性別、および人種が挙げられる。
記載の方法はいずれも、単独または組合せで、キットの形態で提供されるツールを用いて行われうる。キットは、適切な対照、標準、および/または検出試薬をさらに含みうる。一実施形態では、キットは、血液ベースのサンプルの分析のためのツールおよび試薬を含みうる。キットは、サンプル採取要素およびサンプル貯蔵槽を含みうる。たとえば、キットは、サンプル採取要素、回収血清捕集容器、サンプルラベル、サンプルバーコード、およびインストラクションプロトコルを含みうる。インストラクションプロトコルは、冊子体もしくは小冊子として、またはたとえばコンピューターディスクや他のコンピューター可読媒体などの電子媒体上に、提供されうる。
A.代謝プロファイルの同定
一般的には、各サンプルを分析して数百種の代謝物の濃度を決定した。GC−MS(ガスクロマトグラフィー−質量分析)やLC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析)などの分析技術を用いて代謝物を分析した。複数のアリコートを同時かつ並列に分析し、適切な品質管理(QC)の後、各分析から得られた情報を再び組み合わせた。数千の特性に従ってすべてのサンプルを特徴付けした。最終的には、数百の化学種に相当する。使用された技術により、化学名の付いていない新規な化合物を同定することが可能であった。
t検定を用いてデータを解析することにより、定義可能な集団(たとえば、腎機能障害の集団および腎機能障害でない集団)を区別するのに有用な、定義可能な集団またはサブ集団に示差的レベルで存在する分子(たとえば、腎機能障害を有していない被験体と比較される腎機能障害を有する被験体のバイオマーカー)(既知で名の付いた代謝物または名の付いていない代謝物のいずれか)を同定した。また、定義可能な集団またはサブ集団の他の分子(既知で名の付いた代謝物または名の付いていない代謝物のいずれか)も同定した。
分析に使用されたサンプルは、281名の糖尿病個体から捕集された血清サンプルであった。GFRを推定するための2つの式、すなわち、1)MDRD eGFRおよび2)CKD−EPI eGFRを用いて、患者の腎機能を評価した。MDRD eGFR推定値を用いると、60ml/分/1.73m2未満のeGFRを有する患者は、CKDを有すると分類され、eGFR=60ml/分/1.73m2以上の患者は、正常と分類された。サンプル採取時、合計46名の患者は、CKDと分類され、235名の患者は、正常と分類された。
他の例では、腎機能の評価およびCKD個体の同定を行う3種の例示的なバイオマーカーを表1から選択し、診断性能に関して評価した。これらのモデルは、限定することを意図したものではなく、本発明を例証するために提示されている。同定されたバイオマーカーは、正常腎機能を有する個体からの患者サンプルとCKDを有する個体からのサンプルとの間で異なるレベルで存在した。たとえば、C−グリコシルトリプトファン、N−アセチルトレオニン、およびプソイドウリジンは、CKDを有する被験体と正常な被験体とを区別する有意なバイオマーカーであった。
他の例では、GFRの推定を提供する数学モデルを開発した。このモデルGFR推定を用いて腎機能を評価し、このモデルを用いて得られた推定の性能を、CKD−EPI式を用いて計算されたeGFR(「CKD−EPI eGFR」)と比較した。次のバイオマーカーの組合せ、すなわち、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、C−グリコシルトリプトファン、キヌレニン、myo−イノシトール、クレアチニンを用いて、5つの例示的なモデルを開発した。例示的なバイオマーカーはまた、正常腎機能を有する個体をCKDを有する個体から区別するのに有意であるとして、実施例1に記載されている。これらのモデルは、限定することを意図したものではなく、本発明を例証するために提示されている。
45〜74mL/分/1.63m2のeGFRである中間(G2〜G3a)範囲のeGFRおよび/または中間の尿中アルブミンスコアを有する患者では、腎機能の評価およびCKDの診断は、不確実であり、そのような患者は、代謝物バイオマーカー検査などのより正確に推定されたGFRが奏効しよう。腎機能評価および治療アルゴリズムへのそのような新規なバイオマーカー検査の組込みは、図1に例示されている。
Claims (47)
- 被験体において腎機能の評価または評価支援を行う方法であって、
被験体から生物学的サンプルを取得することと、
前記被験体からの前記生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
腎機能を評価するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーの腎機能参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 前記1種以上のバイオマーカーが、次のバイオマーカー、すなわち、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、C−グリコシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、myo−イノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン(C6)、S−アデノシルホモシステイン(SAH)、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリシン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン(C5)、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、およびクレアチニンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、質量分析、ELISA、および抗体結合からなる群から選択される1種以上の技術を用いて分析される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、腎機能障害の症状を有していない被験体から取得される、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、慢性腎疾患を発生するリスク因子を呈する、請求項4に記載の方法。
- 前記被験体がすでに高血圧と診断されている、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体がすでに糖尿病と診断されている、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体が慢性腎疾患の家族歴を有する、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体が腎機能障害の症状を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、従来の方法を用いた腎機能評価が困難な被験体である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、次のもの、すなわち、肥満者、痩身者、菜食主義者、慢性疾病者、および高齢者からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記被験体が腎提供者の候補である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓に対して毒性作用を有するおそれのある作用剤による治療を受けているかまたはそれによる治療を検討中である、請求項1に記載の方法。
- 前記作用剤がコントラストイメージング剤である、請求項13に記載の方法。
- 前記作用剤が化学療法剤である、請求項13に記載の方法。
- 前記作用剤が抗生物質である、請求項13に記載の方法。
- 前記サンプルが、腎機能障害の既知のリスク因子を有していない被験体から取得される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、療法剤による治療の前に被験体から取得される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、コントラストイメージング剤を摂取する前に被験体から取得される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、糸球体濾過量の直接測定を可能にする作用剤による処置の前に被験体から取得される、請求項1に記載の方法。
- 腎機能スコアが決定されて、腎機能を評価するために使用される、請求項1に記載の方法。
- 腎機能レベルの臨床判断に有用な他の方法と一緒に結果が使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記他の方法が、BUN、SCr、尿中アルブミンの測定およびCKDの家族歴を含む、請求項22に記載の方法。
- 療法剤により治療された被験体において腎機能をモニターする方法であって、
前記被験体からの生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
前記被験体において腎機能をモニターするために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーの腎機能参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 前記比較工程が、前記被験体において腎機能障害の進行または後退をモニターするために前記被験体に対して腎機能スコアを生成することを含む、請求項24に記載の方法。
- 被験体において腎機能低下を発生する素因を決定する方法であって、
前記被験体からの生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
腎機能低下を発生する素因を決定するために前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーの腎機能参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 腎機能低下を発生する低い感受性、腎機能低下を発生する中間の感受性、または腎機能低下を発生する高い感受性を有するとして被験体を分類する方法であって、
前記被験体からの生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
腎機能低下を発生する低い感受性、腎機能低下を発生する中間の感受性、または腎機能低下を発生する高い感受性を有するとして前記被験体を分類するために、前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーの参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 前記比較工程が、腎毒性に対する高い感受性、中間の感受性、または低い感受性を有するとして前記被験体を分類するために、前記被験体に対して腎機能スコアを生成することを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体が療法剤による治療を受けている、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体が療法剤による治療を受けてない、請求項27に記載の方法。
- 慢性腎疾患(CKD)の診断または診断支援を行う方法であって、
被験体から生物学的サンプルを取得することと、
前記被験体からの前記生物学的サンプルを分析して1種以上の腎機能バイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
CKDの診断または診断支援を行うために、前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーのCKD陽性および/またはCKD陰性参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 被験体においてCKDの進行または後退をモニターする方法であって、
CKDと診断された被験体からの生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
前記被験体においてCKDの進行または後退をモニターするために、前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーのCKD進行および/またはCKD後退参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 腎機能レベルに従って被験体の分類または分類支援を行う方法であって、
被験体からの生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の腎機能バイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
被験体の腎機能のレベルを決定するために、前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーの腎機能参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 組成物に対する反応で腎機能を評価する方法であって、
組成物で治療された被験体からの生物学的サンプルを分析して前記サンプル中の1種以上の腎機能バイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
腎機能を評価するために、前記サンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベルを前記1種以上のバイオマーカーの腎機能参照レベルと比較することと、
を含む、方法。 - 被験体において腎機能をモニターする方法であって、
被験体からの第1の生物学的サンプルを分析して1種以上の腎機能バイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択され、前記第1のサンプルが第1の時間点で前記被験体から取得される、決定することと、
被験体からの第2の生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記第2のサンプルが第2の時間点で前記被験体から取得される、決定することと、
前記被験体において腎機能をモニターするために、前記第2のサンプル中の1種以上のバイオマーカーのレベルを、(a)前記第1のサンプル中の前記1種以上のバイオマーカーのレベル、(b)前記1種以上のバイオマーカーの腎機能参照レベル、(c)前記1種以上のバイオマーカーのCKD陽性参照レベル、および/または(d)前記1種以上のバイオマーカーのCKD陰性参照レベル、と比較することと、
を含む、方法。 - 被験体において腎機能の評価または評価支援を行う方法であって、
被験体から生物学的サンプルを取得することと、
前記被験体からの前記生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
前記1種以上のバイオマーカーの決定されたレベルを数学モデルで使用して腎機能を評価することと、
を含む、方法。 - 被験体において腎機能の評価または評価支援を行う方法であって、
被験体から生物学的サンプルを取得することと、
前記被験体からの前記生物学的サンプルを分析して1種以上のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上のバイオマーカーが表1、2、3、および/または4から選択される、決定することと、
前記1種以上のバイオマーカーの決定されたレベルを数学モデルで使用して推定糸球体濾過量(GFR)を計算することと、
前記推定GFRを用いて腎機能を評価することと、
を含む、方法。 - 前記1種以上のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、C−グリコシルトリプトファン、キヌレニン、myo−イノシトール、またはクレアチニンを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体からの前記生物学的サンプルを分析して1種以上の追加のバイオマーカーのレベルを決定することであって、前記1種以上の追加のバイオマーカーがX−17299およびX−11564から選択される、決定することと、
前記1種以上の追加のバイオマーカーの決定されたレベルを使用して腎機能を評価することと、
をさらに含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。 - 前記1種以上のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、C−グリコシルトリプトファン、キヌレニン、myo−イノシトール、およびクレアチニンからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーが、プソイドウリジン、C−グリコシルトリプトファン、N−アセチルトレオニン、およびクレアチニンを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、myo−イノシトール、およびクレアチニンを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーが、N−アセチルトレオニン、myo−イノシトール、C−グリコシルトリプトファン、およびクレアチニンを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーが、N−アセチルトレオニン、myo−イノシトール、キヌレニン、およびクレアチニンを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーが、プソイドウリジン、C−グリコシルトリプトファン、N−アセチルトレオニン、およびmyo−イノシトールを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーがプソイドウリジンを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記1種以上のバイオマーカーが、BUN、血清中クレアチニン、尿中アルブミン、β−2ミクログロブリン、β−TRACE、および2−マンノピラノシルトリプトファン(2−MPT)からなる群から選択される腎機能の1種以上の臨床測定または他の測定と組み合わせて使用される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
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