JP2019531261A - 化合物、試薬およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法119条(e)に基づき、2016年7月28日に出願の米国特許仮出願第62/367,839号の出願日の利益を主張する。この仮出願の、全ての図面、式、明細書および特許請求の範囲を含む全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
別段の指定がない限り、本明細書で使われる場合、下記用語は、以下の通り定義される。
本発明は、新規化合物、組成物ならびに診断方法および治療方法におけるそれらの使用を提供する。
第2の実施形態では、本発明は、対象における本発明の化合物(例えば、式(I)または(II)の化合物またはその塩)のレベルを決定する方法を提供し、該方法は、(1)対象から生物試料得ること、および(2)化合物のレベルを決定すること、を含む。
の化合物またはその塩のレベルを決定することを含み、基準レベルと比較した、生物試料中の化合物の上昇したレベルが、対象における腎機能低下の指標となる。任意に好適な方法を化合物のレベルの決定のために使用できる。一実施形態では、化合物のレベルは、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて、決定される。
本発明は、生物試料中の式(I)または式(II)の化合物のレベルを測定するためのキットを含む。
March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley & Sons,1985またはGreene and Wuts Protective groups in organic synthesis 2nd edition,John Wiley & sons 1991に記載のもの、およびRichard Larock,comprehensive organic transformations,4th edition,VCH publishers Inc,1989にあるものなどの好適な合成方法に関する文献を参照できる。
の化合物またはその塩を、メチル化試薬と反応させることにより調製できる。式中、R1はHでありR2はCH3であるか、またはR1およびR2は両方ともCH3である。
の化合物またはその塩を、メチル化試薬と反応させることにより調製できる。式中、R1はHでありR2はCH3であるか、またはR1およびR2は両方ともCH3である。
試薬と測定器
酸化銀、炭酸カリウム、ヨードメタン、および質量分析グレード(98%)ギ酸を、Sigma−Aldrichから、HPLCグレードのメタノールおよび水をFisher Scientificから、重水(99.8%)をAcrosから、L−アラニル−L−プロリンを東京化成工業株式会社から入手した。Fisher Scientificのボルテックス混合機を混合に使用し、Sorvall Legend Micro 21R微量遠心機を1.5mLエッペンドルフチューブの遠心分離に使用した。Corningラボラトリースターラーを用いて化学反応を撹拌した。ヒト血漿(K2−EDTA)を、Bioreclamationから取得し、−80℃で貯蔵した。Argonaut SPE DRY(商標)96 DUALエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させた。
二成分溶媒マネージャー、冷凍保存試料マネージャー(12℃に設定)およびカラムマネージャー(40℃に設定)を備えたWaters Acquity UPLCシステムを、逆相カラム(Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18、1.7μm、2.1x100mm)を用いて、液体クロマトグラフィー用として使用した。移動相Aは水中の0.1%ギ酸とし、移動相Bはメタノール中の0.1%ギ酸とした。重水素交換実験では、代わりに、移動相Aを重水中の0.1%ギ酸とした。直線勾配溶離は、0%移動相Bで保持2.00分間の初期条件で実施した。次に、移動相Bを0.50分で98%に増加させ、0.90分間維持した。次の注入に対する平衡のために移動相Bを0.10分で0%に戻した。流量を350μL/分で、総実行時間は4.50分であった。各試料について、ループ固定で分取量5.0μLの最終試料溶液を注入した。溶出液を質量分析計のエレクトロスプレー源に直接導入した。強力なニードル洗浄液を未希釈メタノール、弱いニードル洗浄液をメタノールと水の混合物(0.5:99.5)とした。シール洗浄液をメタノールと水の混合物(10:90)とした。
この調査では、加熱エレクトロスプレーイオン化(HESI−II)プローブを備えたThermo Scientific Orbitrap Elite質量分析計をポジティブモードで使用した。測定器は、Orbitrap Elite(商標)2.7およびXCalibur(商標)2.2ソフトウェアにより制御した。加熱エレクトロスプレー源を次のように設定した。ヒーター温度:430℃、シースガス:30、および補助ガス流量:12、スイープガス:0、イオンスプレー電圧:4.20kV、キャピラリー温度:350℃、およびS−レンズ RFレベル:65%。30,000の解像度を使用して、m/z 100〜300の質量範囲で、フルスキャンFTMS(フーリエ変換質量分析)スペクトルを収集した。全てのMSフラグメンテーション実験で、0.250の活性化Qおよび10.0msの活性化時間と共に、15,000の解像度を使用した。MS2実験の正規化衝突エネルギーは31.0eVで、1.0m/zの単離幅およびm/z 60〜240のスキャン範囲であった。m/z 229.1547/142.0860(または重水素交換では、230.1610/143.0925)のMS3実験では、正規化衝突エネルギーは第1と第2段目のフラグメンテーションに対しそれぞれ31.0および25.0eVで、両段でm/z 2.0の単離幅、m/z 50〜240のスキャン範囲であった。m/z 229.1547/170.0810(または重水素交換では、230.1610/171.0878)のMS3実験では、正規化衝突エネルギーは第1と第2段目のフラグメンテーションに対しそれぞれ31.0および30.0eVであった。単離幅は、第1段と第2段のフラグメンテーションに対しそれぞれ、m/z 3.0および2.0で、スキャン範囲は、m/z 50〜240であった。m/z 229.1547/142.0860/114.0911(または重水素交換では、230.1610/143.0925/115.0976)のMS4実験では、正規化衝突エネルギーは第1〜第3段目のフラグメンテーションに対しそれぞれ31.0、20.0、および20.0eVであった。単離幅は、全3段に対し、m/z 2.0で、スキャン範囲は、m/z 50〜240であった。
方法1.磁気攪拌子を備えた4mLのガラスバイアルに、L−アラニル−L−プロリン(20.0mg、0.108mmol)、酸化銀(100mg、0.432mmol)、および1.0mLのメタノール/水(4:1)を加えた。室温下、混合物をマグネチックスターラで撹拌し、75μLのヨードメタン(171mg、1.2mmol)を加えた。バイアルを緩くキャッピングし、混合物を室温下、暗所で一晩撹拌した。得られた混合物を、40℃の穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。水(1.0mL)を残留物に加え、混合物を2分間超音波処理した。次に、混合物を1.5mLのエッペンドルフチューブに移し、室温で14,000rpmで10分間遠心分離した。透明な上清を水中の0.1%ギ酸で10,000倍に希釈し、LC/MS分析のために試料バイアルに移した。N,N,N−トリメチル−13C3−L−アラニル−L−プロリン(13C3−L,L−TMAP)を合成するために、ヨードメタンをヨードメタン−13Cで置換したこと以外は、同じ合成手順を用いた。
試料調製
1.5mLエッペンドルフチューブ中に、100μLのヒト血漿(氷上で解凍)および500μLのメタノールを加えた。混合物を2分間ボルテックスし、室温で14,000rpmで5分間遠心分離した。上清を新しいチューブに移し、40℃の緩やかな窒素流下で乾燥した。残留物に200μLの0.1%のギ酸を含む水を加え、混合物を1分間ボルテックスし、室温下、14,000rpmで10分間遠心分離した。その後、上清をLC/MS分析のために試料バイアルに移した。
Orbitrap Elite質量分析計を用いて、高解像度質量スペクトルを取得した。プロトン化擬分子イオンの式は、以前に精密質量測定により、C11H21O3N2 +であると決定された。今回の調査は、抽出イオンクロマトグラムに示すように(図1)そのピーク形状に大きな強調をすることなく、代謝物化合物Aのより長い保持(1.48分)を達成するように、クロマトグラフィー条件を最適化することにより開始した。擬分子イオンの衝突誘起解離(CID)は、図2に示すように、7つの娘イオンを生成した。これらは、m/z 170、142、126、124、114.09、114.05、および70である(全て精密質量で収集したが、簡潔にするため以降では省略した)。以前にQ−Exactive質量分析計で収集した代謝物のプロダクトイオンスペクトル(MS2)は、2つの追加の娘イオン、m/z 96および58を示した(図3)。主要イオンm/z 142のさらなるフラグメンテーション(MS3、図4)により、m/z 70、114.09、およびm/z 96イオンを生成したが、これは、Orbitrap CID MS2スペクトルでは検出されなかった。m/z 114.05イオンは、m/z 142のフラグメンテーションからは検出されなかったが、その代わりに、m/z 170のフラグメンテーションにより形成された(MS3、図5)。m/z 114.09がさらにフラグメンテーションされると(MS4、図6)、m/z 70イオンが検出された。
化合物Aの提案構造を最初に重水素交換実験により検証した。簡単に説明すると、クロマトグラフィーの移動相を重水素化溶媒に交換し、血漿抽出物を再度分析した。フルスキャン質量スペクトルを取得し、新規のm/z 230.16079イオン(C11H20DN2O3 +の計算値から−0.7ppm外れる)を重水素化化合物Aの主要種として検出し(図7)、これは、提案した構造の単一の交換可能なプロトンと一致する。m/z 230イオンのプロダクトイオンスペクトル(MS2)および対応するm/z 143イオンのMS3スペクトルを図8および図9に示す。対応する重水素化断片は、171、143、127、115.09、115.06、および71に検出されたが、124および96の断片は変化しないでそのまま残った。全てのこれらのイオンは、元々提案したフラグメンテーション経路(スキーム2参照)中に組み込んでうまく理論的に説明でき、化合物Aの提案した構造の妥当性に対して納得できる証拠が得られた。
健常および病気の個体由来の多数の血漿および血清試料を分析することにより広範囲な研究を実施した(国際公開第2014/186311号を参照されたい)。結果は、特に中程度のeGFRの患者において、化合物Aの血清レベルが糸球体濾過量(GFR)と統計的に有意に相関することを示している(例えば、国際公開第2014/186311号の表1、2および4を参照されたい)。中程度のeGFRの患者では、従来の診断方法を用いた場合、腎機能の評価およびCKDの診断は断定できない。
逆相液体クロマトグラフィーを実施して、化合物Aを測定した。二成分溶媒マネージャー、冷凍保存試料マネージャー(12℃に設定)およびカラムマネージャー(40℃に設定)を備えたWaters Acquity UPLCシステムを、逆相カラム(Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18、1.7μm、2.1x100mm)を用いて、液体クロマトグラフィー用として使用した。移動相Aは水中の0.1%ギ酸とし、移動相Bはメタノール中の0.1%ギ酸とした。直線勾配溶離は、0%移動相Bで保持2.00分間の初期条件で実施した。次に、移動相Bを0.50分で98%に増加させ、0.90分間維持した。次の注入に対する平衡のために移動相Bを0.10分で0%に戻した。流量を350μL/分で、総実行時間は4.50分であった。各試料について、ループ固定で分取量5.0μLの最終試料溶液を注入した。溶出液を質量分析計のエレクトロスプレー源に直接導入した。強力なニードル洗浄液を未希釈メタノール、弱いニードル洗浄液をメタノールと水の混合物(0.5:99.5)とした。シール洗浄液をメタノールと水の混合物(10:90)とした。
[本発明1001]
次式:
により表される、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の純度である化合物またはその塩。
[本発明1002]
次式:
により表されるかまたはその塩である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の光学純度である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
同位体標識されている、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
重水素化されている、炭素13( 13 C)、窒素15( 15 N)で標識されている、またはこれらの組み合わせである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1006]
対象における、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定する方法であって、
(1)前記対象から得た生物試料由来の分析試料を調製すること、
(2)クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて、化合物のレベルを決定すること
を含む、方法。
[本発明1007]
対象における腎機能を評価する方法であって、
前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること
を含み、基準レベルと比較した、前記生物試料中の前記化合物の上昇したレベルが、前記対象における腎機能低下の指標となる、方法。
[本発明1008]
対象における腎機能低下を発症する素因を判定する方法であって、
前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること
を含み、基準レベルと比較した、前記生物試料中の前記化合物の上昇したレベルが、前記対象における腎機能低下を発症する素因の指標となる、方法。
[本発明1009]
慢性腎疾患(CKD)を発症する素因を判定するためである、本発明1008の方法。
[本発明1010]
急性腎傷害(AKI)を発症する素因を判定するためである、本発明1008の方法。
[本発明1011]
腎機能のレベルに応じて対象を分類する方法であって、
前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること
を含み、基準レベルと比較した、前記生物試料中の前記化合物のレベルが、腎機能のレベルに応じて前記対象を分類するのに使用される、方法。
[本発明1012]
対象における腎機能をモニターする方法であって、
(1)第1の時点で前記対象から得た第1の生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、および
(2)第2の時点で前記対象から得た第2の生物試料中の、前記化合物またはその塩のレベルを決定すること
を含み、前記第2の時点が前記第1の時点より後であり、前記化合物のレベルが、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定され、
前記第2の生物試料中の前記化合物のレベルの、前記第1の生物試料中のレベルからの変化が、腎機能の変化の指標となる、方法。
[本発明1013]
対象における慢性腎疾患(CKD)を診断する方法であって、
前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること
を含み、基準レベルと比較した、前記生物試料中の前記化合物の上昇したレベルが、慢性腎疾患の指標となる、方法。
[本発明1014]
対象における慢性腎疾患(CKD)の進行または軽減をモニターするための方法であって、
(1)第1の時点で前記対象から得た第1の生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、
(2)第2の時点で前記対象から得た第2の生物試料中の、前記化合物またはその塩のレベルを決定すること
を含み、前記第2の時点が前記第1の時点より後であり、
前記第2の生物試料中の前記化合物のレベルの、前記第1の生物試料中のレベルからの変化が、前記対象の前記疾患の進行または軽減の指標となり、前記化合物のレベルが、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定される、方法。
[本発明1015]
対象における急性腎傷害(AKI)を診断する方法であって、
前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること
を含み、基準レベルの前記化合物のレベルと比較した、前記生物試料中の前記化合物の上昇したレベルが、慢性腎疾患の指標となる、方法。
[本発明1016]
対象における急性腎傷害(AKI)の進行または軽減をモニターするための方法であって、
(1)第1の時点で前記対象から得た第1の生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、
(2)第2の時点で前記対象から得た第2の生物試料中の、前記化合物またはその塩のレベルを決定すること
を含み、前記第2の時点が前記第1の時点より後であり、
前記第2の生物試料中の前記化合物のレベルの、前記第1の生物試料中のレベルからの変化が、前記対象の前記疾患の進行または軽減の指標となり、前記化合物のレベルが、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定される、方法。
[本発明1017]
組成物に対し反応した対象における腎機能を評価する方法であって、
前記組成物で治療した対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること
を含み、前記組成物で治療していない前記対象中の前記化合物のレベルと比較した、前記生物試料中の前記化合物の上昇したレベルが、腎機能低下の指標となる、方法。
[本発明1018]
前記組成物が、コントラスト造影剤である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記組成物が、治療薬である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
前記組成物が、化学療法剤である、本発明1017の方法。
[本発明1021]
前記組成物が、抗生物質である、本発明1017の方法。
[本発明1022]
基準試料中の前記化合物のレベルと、前記対象から得た前記生物試料中の前記化合物のレベルを比較することをさらに含む、本発明1006〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
慢性腎疾患(CKD)を有する対象を治療する方法であって、
(1)前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定すること、
(2)前記対象が、基準レベルと比較して、上昇したレベルの前記化合物を有する場合、慢性腎疾患の治療に好適する効果的療法を前記対象に投与すること
を含む、方法。
[本発明1024]
慢性腎疾患(CKD)を有する対象を治療する方法であって、慢性腎疾患の治療に好適する効果的療法を前記対象に投与することを含み、前記対象が、基準レベルと比較して、上昇したレベルの次式:
により表される化合物またはその塩を有する、方法。
[本発明1025]
前記慢性腎疾患が糖尿病または高血圧に起因する、本発明1023または1024の方法。
[本発明1026]
前記効果的療法が、有効量の抗糖尿病薬を前記対象に投与することを含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アカルボース、テトラヒドロリプスタチン、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、ロルカセリン、リラグルチド、およびカナグリフロジンからなる群より選択される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記効果的療法が、前記対象の生活習慣改善を含む、本発明1025の方法。
[本発明1029]
食事改善および/または身体活動もしくは運動の増加である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記効果的療法が、高血圧を下げるために、有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、本発明1025の方法。
[本発明1031]
前記治療薬が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記効果的療法が透析または腎移植である、本発明1023または1024の方法。
[本発明1033]
急性腎傷害を罹患している対象を治療する方法であって、
(1)前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、
(2)前記対象が、基準レベルと比較して、上昇したレベルの前記化合物を有する場合、前記急性腎傷害の治療に好適する効果的療法を前記対象に投与すること
を含む、方法。
[本発明1034]
急性腎傷害を罹患している対象を治療する方法であって、前記急性腎傷害の治療に好適する効果的療法を前記対象に投与することを含み、前記対象が、基準レベルと比較して、上昇したレベルの次式:
により表される化合物またはその塩を有する、方法。
[本発明1035]
前記急性腎傷害が化学療法剤に起因する、本発明1033または1034の方法。
[本発明1036]
前記効果的療法が、前記化学療法剤の前記対象への投与を停止すること、または前記対象に投与される前記化学療法剤の投与量を減らすことを含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記効果的療法が透析または腎移植である、本発明1034の方法。
[本発明1038]
決定されたレベルの前記化合物を数学モデルで使用して腎機能を評価することをさらに含む、本発明1006〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記生物試料を分析して、腎機能の評価に関連する1つまたは複数の追加のバイオマーカーのレベルを決定することをさらに含む、本発明1006〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、ミオイノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン、S−アデノシルホモシステイン、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリジン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、トリプトファン、クレアチニン、尿酸塩、3−インドキシル硫酸、および硫酸p−クレゾールからなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、キヌレニン、ミオイノシトール、およびクレアチニンからなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1042]
前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミンおよびクレアチニンからなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1043]
前記生物試料を分析して、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、およびクレアチニンのレベルを決定することをさらに含む、本発明1039の方法。
[本発明1044]
腎機能スコアが決定されて腎機能評価に使用される、本発明1006〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
BUN、血清クレアチニン、尿中アルブミン、β−2ミクログロブリン、β−TRACE、および2−C−マンノピラノシルトリプトファンからなる群より選択される、腎機能の臨床尺度またはその他の尺度の1つまたは複数を決定することをさらに含む、本発明1006〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
対象の推定糸球体濾過量(eGFR)を計算する方法であって、
(1)前記対象から得た生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定するステップ、および
(2)前記化合物の前記決定したレベルを利用するアルゴリズムを用いてeGFRを計算するステップ
を含む方法。
[本発明1047]
前記計算eGFRが、前記対象の腎機能を評価するために使用される、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記計算eGFRが、前記対象における腎機能低下を発症する素因を判定するために使用される、本発明1046の方法。
[本発明1049]
前記計算eGFRが、腎機能のレベルに応じて前記対象を分類するために使用される、本発明1046の方法。
[本発明1050]
前記計算eGFRが、前記対象の腎機能をモニターするために使用される、本発明1046の方法。
[本発明1051]
前記計算eGFRが、前記対象の慢性腎疾患(CKD)または急性腎傷害(AKI)を診断するために使用される、本発明1046の方法。
[本発明1052]
前記計算eGFRが、CKDまたはAKIの進行または軽減をモニターするために使用される、本発明1046の方法。
[本発明1053]
前記eGFRが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、ミオイノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン、S−アデノシルホモシステイン、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリジン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、トリプトファン、クレアチニン、尿酸塩、3−インドキシル硫酸、および硫酸p−クレゾールから選択される1つまたは複数の追加のバイオマーカーを利用して計算される、本発明1046〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記eGFRアルゴリズムが血清シスタチンCレベルをさらに利用する、本発明1046〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記eGFRアルゴリズムが、年齢、性別および人種からなる群より選択される1種または複数の人口統計学的パラメーターをさらに利用する、本発明1046〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記化合物が、次式:
により表されるかまたはその塩である、本発明1006〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記化合物のレベルが、タンデム型液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS/MS)により決定される、本発明1006〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記生物試料が、血液、血漿、血清、唾液または尿である、本発明1006〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記生物試料が血清または血漿である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記対象がヒトである、本発明1006〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記対象が腎機能障害の症状を有さない、本発明1060の方法。
[本発明1062]
前記対象が、慢性腎疾患の発症に関するリスク因子を示す、本発明1060の方法。
[本発明1063]
前記対象が以前に高血圧と診断されたことがある、本発明1060の方法。
[本発明1064]
前記対象が以前に糖尿病と診断されたことがある、本発明1060の方法。
[本発明1065]
前記対象が慢性腎疾患の家族歴を有する、本発明1060の方法。
[本発明1066]
前記対象が腎機能障害の症状を有する、本発明1060の方法。
[本発明1067]
前記対象が、従来の方法を用いた腎機能評価が困難な対象である、本発明1060の方法。
[本発明1068]
前記対象が、以下からなる群より選択される、本発明1060の方法:肥満である、非常に痩せている、菜食主義である、慢性疾患を有する、および高齢である。
[本発明1069]
前記対象が、腎臓提供者となる予定の候補である、本発明1060の方法。
[本発明1070]
前記対象が、腎臓に対する毒性作用を有し得る薬剤で治療されたことがあるか、または該薬剤による治療について検討中である、本発明1060の方法。
[本発明1071]
前記薬剤がコントラスト造影剤である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記薬剤が治療薬である、本発明1070の方法。
[本発明1073]
前記薬剤が化学療法剤である、本発明1070の方法。
[本発明1074]
前記薬剤が、抗生物質である、本発明1070の方法。
[本発明1075]
前記対象が、腎機能障害に関する既知のリスク因子を有さない、本発明1060の方法。
[本発明1076]
前記試料が、糸球体濾過量の直接測定を可能にする薬剤による治療の前に前記対象から取得される、本発明1006〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
次式:
により表される化合物またはその塩、および生物試料中の前記化合物のレベルを測定するための説明書を含む、キット。
[本発明1078]
次式:
により表される化合物またはその塩、および対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて前記対象の腎機能を評価またはモニターするための説明書を含む、キット。
[本発明1079]
次式:
により表される化合物またはその塩、および対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて前記対象における腎機能低下を発症する素因を判定するための説明書を含む、キット。
[本発明1080]
次式:
により表される化合物またはその塩、および対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づく腎機能のレベルに応じて前記対象を分類するための説明書を含む、キット。
[本発明1081]
次式:
により表される化合物またはその塩、および対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて前記対象の慢性腎疾患(CKD)を診断またはモニターするための説明書を含む、キット。
[本発明1082]
次式:
により表される化合物またはその塩、および対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて前記対象の急性腎傷害(AKI)を診断またはモニターするための説明書を含む、キット。
[本発明1083]
次式:
により表される化合物またはその塩、および対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて前記対象の推定糸球体濾過量(eGFR)を計算するための説明書を含む、キット。
[本発明1084]
前記化合物が、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の純度である、本発明1077〜1083のいずれかのキット。
[本発明1085]
前記化合物が、次式:
により表されるかまたはその塩である、本発明1077〜1084のいずれかのキット。
[本発明1086]
前記化合物が、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の光学純度である、本発明1085のキット。
[本発明1087]
前記化合物が同位体標識されている、本発明1077〜1086のいずれかのキット。
[本発明1088]
前記化合物が重水素化されている、炭素13( 13 C)、窒素15( 15 N)で標識されている、またはこれらの組み合わせである、本発明1077〜1086のいずれかのキット。
[本発明1089]
前記化合物がN,N,N−トリメチル− 13 C 3 −L−アラニル−L−プロリンである、本発明1088のキット。
[本発明1090]
腎機能の評価に関連する1つまたは複数の追加のバイオマーカーをさらに含む、本発明1077〜1089のいずれかのキット。
[本発明1091]
前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、ミオイノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン、S−アデノシルホモシステイン、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリジン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、トリプトファン、クレアチニン、尿酸塩、3−インドキシル硫酸、および硫酸p−クレゾールからなる群より選択される、本発明1090のキット。
[本発明1092]
前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、キヌレニン、ミオイノシトール、およびクレアチニンからなる群より選択される、本発明1091のキット。
[本発明1093]
前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミンおよびクレアチニンからなる群より選択される、本発明1091のキット。
[本発明1094]
プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミンおよびクレアチニンをさらに含む、本発明1091のキット。
[本発明1095]
次式:
により表される化合物またはその塩を調製する方法であって、次式:
により表される化合物またはその塩を、メチル化試薬CH 3 Xまたは(CH 3 ) 2 SO 4 と反応させることを含み、式中、XはCl、Br、IまたはOSO 2 CF 3 である、方法。
[本発明1096]
前記化合物が、次式:
により表されるかまたはその塩であり、前記方法が、L−アラニル−L−プロリンをCH 3 Xまたは(CH 3 ) 2 SO 4 と反応させることを含む、本発明1095の方法。
[本発明1097]
次式:
により表される化合物またはその塩を調製する方法であって、次式:
により表される化合物またはその塩を、メチル化試薬CH 3 Xまたは(CH 3 ) 2 SO 4 と反応させることを含み、式中、XはCl、Br、IまたはOSO 2 CF 3 であり、かつ、(a)R 1 はHでありR 2 はCH 3 であるかまたは(b)R 1 およびR 2 は両方ともCH 3 である、方法。
[本発明1098]
前記化合物が、次式:
により表されるかまたはその塩であり、前記方法が、次式:
により表される化合物またはその塩を、メチル化試薬CH 3 Xまたは(CH 3 ) 2 SO 4 と反応させることを含む、本発明1097の方法。
[本発明1099]
前記メチル化試薬がヨードメタンである、本発明1095〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記反応が酸化銀の存在下で実施される、本発明1095〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
前記反応が炭酸カリウムの存在下で実施される、本発明1095〜1099のいずれかの方法。
[本発明1102]
前記反応がメタノールと水の溶媒混合物中で実施される、本発明1095〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
次式:
により表される化合物またはその塩に結合する、抗体または抗体断片。
[本発明1104]
前記化合物が、次式:
により表されるかまたはその塩である、本発明1103の抗体または抗体断片。
[本発明1105]
本発明1103または1104の抗体のV H およびV L 配列を含むポリペプチド。
[本発明1106]
融合タンパク質である、本発明1105のポリペプチド。
[本発明1107]
本発明1103もしくは1104の抗体もしくは抗体断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチドを産生する、細胞。
[本発明1108]
本発明1103もしくは1104の抗体もしくはその抗原結合断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチドを産生する方法であって、
(1)本発明1107の細胞を培養すること、および
(2)前記抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチドを前記培養細胞から単離すること
を含む方法。
[本発明1109]
前記細胞が真核細胞である、本発明1108の方法。
[本発明1110]
本発明1103もしく1104の抗体もしくはその抗原結合断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルを決定するための説明書を含む、キット。
[本発明1111]
本発明1103もしくは1104の抗体もしくはその抗原結合断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて対象の腎機能を評価またはモニターするための説明書を含む、キット。
[本発明1112]
本発明1103もしくは1104の抗体もしくはその抗原結合断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて対象における腎機能低下を発症する素因を判定するための説明書を含む、キット。
[本発明1113]
本発明1103もしくは1104の抗体もしくはその抗原結合断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づく腎機能のレベルに応じて対象を分類するための説明書を含む、キット。
[本発明1114]
本発明1103もしくは1104の抗体もしくはその抗原結合断片または本発明1105もしくは1106のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて対象の慢性腎疾患(CKD)を診断またはモニターするための説明書を含む、キット。
Claims (114)
- 少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の光学純度である、請求項2に記載の化合物。
- 同位体標識されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 重水素化されている、炭素13(13C)、窒素15(15N)で標識されている、またはこれらの組み合わせである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 慢性腎疾患(CKD)を発症する素因を判定するためである、請求項8に記載の方法。
- 急性腎傷害(AKI)を発症する素因を判定するためである、請求項8に記載の方法。
- 対象における腎機能をモニターする方法であって、
(1)第1の時点で前記対象から得た第1の生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、および
(2)第2の時点で前記対象から得た第2の生物試料中の、前記化合物またはその塩のレベルを決定すること
を含み、前記第2の時点が前記第1の時点より後であり、前記化合物のレベルが、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定され、
前記第2の生物試料中の前記化合物のレベルの、前記第1の生物試料中のレベルからの変化が、腎機能の変化の指標となる、方法。 - 対象における慢性腎疾患(CKD)の進行または軽減をモニターするための方法であって、
(1)第1の時点で前記対象から得た第1の生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、
(2)第2の時点で前記対象から得た第2の生物試料中の、前記化合物またはその塩のレベルを決定すること
を含み、前記第2の時点が前記第1の時点より後であり、
前記第2の生物試料中の前記化合物のレベルの、前記第1の生物試料中のレベルからの変化が、前記対象の前記疾患の進行または軽減の指標となり、前記化合物のレベルが、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定される、方法。 - 対象における急性腎傷害(AKI)の進行または軽減をモニターするための方法であって、
(1)第1の時点で前記対象から得た第1の生物試料中の、次式:
により表される化合物またはその塩のレベルを決定すること、
(2)第2の時点で前記対象から得た第2の生物試料中の、前記化合物またはその塩のレベルを決定すること
を含み、前記第2の時点が前記第1の時点より後であり、
前記第2の生物試料中の前記化合物のレベルの、前記第1の生物試料中のレベルからの変化が、前記対象の前記疾患の進行または軽減の指標となり、前記化合物のレベルが、クロマトグラフィー、質量分析、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、抗体結合法、イムノブロッティング、免疫組織化学(IHC)、その他の免疫化学的方法、またはこれらの組み合わせを用いて決定される、方法。 - 前記組成物が、コントラスト造影剤である、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物が、治療薬である、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物が、化学療法剤である、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物が、抗生物質である、請求項17に記載の方法。
- 基準試料中の前記化合物のレベルと、前記対象から得た前記生物試料中の前記化合物のレベルを比較することをさらに含む、請求項6〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記慢性腎疾患が糖尿病または高血圧に起因する、請求項23または24に記載の方法。
- 前記効果的療法が、有効量の抗糖尿病薬を前記対象に投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アカルボース、テトラヒドロリプスタチン、フェンテルミン/トピラマート、ブプロピオン/ナルトレキソン、ロルカセリン、リラグルチド、およびカナグリフロジンからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記効果的療法が、前記対象の生活習慣改善を含む、請求項25に記載の方法。
- 食事改善および/または身体活動もしくは運動の増加である、請求項28に記載の方法。
- 前記効果的療法が、高血圧を下げるために、有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記治療薬が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬である、請求項30に記載の方法。
- 前記効果的療法が透析または腎移植である、請求項23または24に記載の方法。
- 前記急性腎傷害が化学療法剤に起因する、請求項33または34に記載の方法。
- 前記効果的療法が、前記化学療法剤の前記対象への投与を停止すること、または前記対象に投与される前記化学療法剤の投与量を減らすことを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記効果的療法が透析または腎移植である、請求項34に記載の方法。
- 決定されたレベルの前記化合物を数学モデルで使用して腎機能を評価することをさらに含む、請求項6〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物試料を分析して、腎機能の評価に関連する1つまたは複数の追加のバイオマーカーのレベルを決定することをさらに含む、請求項6〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、ミオイノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン、S−アデノシルホモシステイン、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリジン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、トリプトファン、クレアチニン、尿酸塩、3−インドキシル硫酸、および硫酸p−クレゾールからなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、キヌレニン、ミオイノシトール、およびクレアチニンからなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミンおよびクレアチニンからなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記生物試料を分析して、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、およびクレアチニンのレベルを決定することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 腎機能スコアが決定されて腎機能評価に使用される、請求項6〜43のいずれか1項に記載の方法。
- BUN、血清クレアチニン、尿中アルブミン、β−2ミクログロブリン、β−TRACE、および2−C−マンノピラノシルトリプトファンからなる群より選択される、腎機能の臨床尺度またはその他の尺度の1つまたは複数を決定することをさらに含む、請求項6〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記計算eGFRが、前記対象の腎機能を評価するために使用される、請求項46に記載の方法。
- 前記計算eGFRが、前記対象における腎機能低下を発症する素因を判定するために使用される、請求項46に記載の方法。
- 前記計算eGFRが、腎機能のレベルに応じて前記対象を分類するために使用される、請求項46に記載の方法。
- 前記計算eGFRが、前記対象の腎機能をモニターするために使用される、請求項46に記載の方法。
- 前記計算eGFRが、前記対象の慢性腎疾患(CKD)または急性腎傷害(AKI)を診断するために使用される、請求項46に記載の方法。
- 前記計算eGFRが、CKDまたはAKIの進行または軽減をモニターするために使用される、請求項46に記載の方法。
- 前記eGFRが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、ミオイノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン、S−アデノシルホモシステイン、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリジン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、トリプトファン、クレアチニン、尿酸塩、3−インドキシル硫酸、および硫酸p−クレゾールから選択される1つまたは複数の追加のバイオマーカーを利用して計算される、請求項46〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記eGFRアルゴリズムが血清シスタチンCレベルをさらに利用する、請求項46〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記eGFRアルゴリズムが、年齢、性別および人種からなる群より選択される1種または複数の人口統計学的パラメーターをさらに利用する、請求項46〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物のレベルが、タンデム型液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS/MS)により決定される、請求項6〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物試料が、血液、血漿、血清、唾液または尿である、請求項6〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生物試料が血清または血漿である、請求項58に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項6〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が腎機能障害の症状を有さない、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が、慢性腎疾患の発症に関するリスク因子を示す、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が以前に高血圧と診断されたことがある、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が以前に糖尿病と診断されたことがある、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が慢性腎疾患の家族歴を有する、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が腎機能障害の症状を有する、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が、従来の方法を用いた腎機能評価が困難な対象である、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が、以下からなる群より選択される、請求項60に記載の方法:肥満である、非常に痩せている、菜食主義である、慢性疾患を有する、および高齢である。
- 前記対象が、腎臓提供者となる予定の候補である、請求項60に記載の方法。
- 前記対象が、腎臓に対する毒性作用を有し得る薬剤で治療されたことがあるか、または該薬剤による治療について検討中である、請求項60に記載の方法。
- 前記薬剤がコントラスト造影剤である、請求項70に記載の方法。
- 前記薬剤が治療薬である、請求項70に記載の方法。
- 前記薬剤が化学療法剤である、請求項70に記載の方法。
- 前記薬剤が、抗生物質である、請求項70に記載の方法。
- 前記対象が、腎機能障害に関する既知のリスク因子を有さない、請求項60に記載の方法。
- 前記試料が、糸球体濾過量の直接測定を可能にする薬剤による治療の前に前記対象から取得される、請求項6〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の純度である、請求項77〜83のいずれか1項に記載のキット。
- 前記化合物が、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%または99.9%の光学純度である、請求項85に記載のキット。
- 前記化合物が同位体標識されている、請求項77〜86のいずれか1項に記載のキット。
- 前記化合物が重水素化されている、炭素13(13C)、窒素15(15N)で標識されている、またはこれらの組み合わせである、請求項77〜86のいずれか1項に記載のキット。
- 前記化合物がN,N,N−トリメチル−13C3−L−アラニル−L−プロリンである、請求項88に記載のキット。
- 腎機能の評価に関連する1つまたは複数の追加のバイオマーカーをさらに含む、請求項77〜89のいずれか1項に記載のキット。
- 前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、N−アセチルセリン、N−アセチルアラニン、N6−カルバモイルトレオニルアデノシン、4−アセトアミドブタノエート、エリトリトール、ミオイノシトール、エリトロネート、ウレア、アラビトール、N2,N2−ジメチルグアノシン、N1−メチルアデノシン、3−メチルグルタリルカルニチン、S−アデノシルホモシステイン、N−アセチルメチオニン、N6−アセチルリジン、キヌレニン、アラボネート、スクシニルカルニチン、リボース、キシロネート、N−ホルミルメチオニン、O−メチルカテコールスルフェート、2−メチルブチリルカルニチン、フェニルアセチルグルタミン、N2,N5−ジアセチルオルニチン、トリプトファン、クレアチニン、尿酸塩、3−インドキシル硫酸、および硫酸p−クレゾールからなる群より選択される、請求項90に記載のキット。
- 前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、2−C−マンノピラノシルトリプトファン、キヌレニン、ミオイノシトール、およびクレアチニンからなる群より選択される、請求項91に記載のキット。
- 前記追加のバイオマーカーが、プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミンおよびクレアチニンからなる群より選択される、請求項91に記載のキット。
- プソイドウリジン、N−アセチルトレオニン、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミンおよびクレアチニンをさらに含む、請求項91に記載のキット。
- 前記メチル化試薬がヨードメタンである、請求項95〜98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が酸化銀の存在下で実施される、請求項95〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応が炭酸カリウムの存在下で実施される、請求項95〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応がメタノールと水の溶媒混合物中で実施される、請求項95〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項103または104に記載の抗体のVHおよびVL配列を含むポリペプチド。
- 融合タンパク質である、請求項105に記載のポリペプチド。
- 請求項103もしくは104に記載の抗体もしくは抗体断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチドを産生する、細胞。
- 請求項103もしくは104に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチドを産生する方法であって、
(1)請求項107に記載の細胞を培養すること、および
(2)前記抗体もしくはその抗原結合断片またはポリペプチドを前記培養細胞から単離すること
を含む方法。 - 前記細胞が真核細胞である、請求項108に記載の方法。
- 請求項103もしく104に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルを決定するための説明書を含む、キット。
- 請求項103もしくは104に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて対象の腎機能を評価またはモニターするための説明書を含む、キット。
- 請求項103もしくは104に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて対象における腎機能低下を発症する素因を判定するための説明書を含む、キット。
- 請求項103もしくは104に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づく腎機能のレベルに応じて対象を分類するための説明書を含む、キット。
- 請求項103もしくは104に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項105もしくは106に記載のポリペプチド、および前記対象から得た生物試料中で検出した前記化合物のレベルに基づいて対象の慢性腎疾患(CKD)を診断またはモニターするための説明書を含む、キット。
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