JP7393206B2 - 腎機能代謝産物の検出及び定量化のための質量分析アッセイ方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月19日出願の米国特許仮出願第62/435,967号、2017年6月28日出願の米国特許仮出願第62/526,043号、及び2017年9月13日出願の米国特許仮出願第62/558,014号の優先権を主張し、そのそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
用語「固相抽出」とは、混合物(complex mixture)の構成成分(すなわち、移動相)が、固体粒子のクロマトグラフの充てん材料(すなわち、固相又は固定相)を用いて、これらの物理的及び化学的特性に従って分離される、サンプル調製方法を意味する。固体粒子の充てん材料は、カートリッジタイプのデバイス(例えば、カラム)中に含有することができる。
分析物を含有するサンプル抽出物を、サンプル中に存在し得る高分子(例えば、タンパク質、核酸、脂質)から離して分析物を単離することにより調製する。サンプル中のいくつかの又はすべての分析物は、タンパク質に結合することがある。様々な方法は、MS分析前に分析物(単数又は複数)とタンパク質との間の相互作用を中断するために用いることができる。例えば、これらの分析物は、存在し得るタンパク質を沈殿させ、除去しながら、サンプルから抽出して、液体抽出物を生成することができる。タンパク質は、例えば、酢酸エチル又はメタノールの溶液を用いて、沈殿させることができる。サンプル中のタンパク質を沈殿させるために、酢酸エチル又はメタノール溶液を、サンプルに加え、次いで、混合物を、遠心機中で高速に回転させて、液体の上澄みを分離させ、この上澄みは、沈殿させたタンパク質から、抽出させた分析物を含有する。
質量分析前に、分析物抽出物は、1種又は複数の分離方法、例えば、電気泳動、ろ過、遠心、親和性分離、又はクロマトグラフィー等にかけることができる。一実施形態では、分離方法は、例えば、超高速LC(UHPLC)を含めた、液体クロマトグラフィー(LC)を含むことができる。
1種又は複数の分析物は、例えば、質量分析を含めた、当業者に公知の任意の方法によりイオン化することができる。質量分析は、分画されたサンプルをイオン化し、更なる分析用に荷電された分子を創出するためのイオン源を含む、質量分析器を用いて行われる。サンプルのイオン化は、例えば、エレクトロスプレーイオン化法(ESI)により行うことができる。他のイオン源は、例えば、大気圧化学イオン化(APCI)、熱エレクトロスプレーイオン化法(HESI)、大気圧光イオン化法(APPI)、水素炎イオン化型検出器(FID)、又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化法(MALDI)を含むことができる。イオン化法の選択は、いくつかの考慮に基づき、決定することができる。例示的な考慮には、測定しようとする分析物、サンプルのタイプ、検出器のタイプ、及び正又は負モードの選択が含まれる。
N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、TMAP、プソイドウリジン、クレアチニン、メソ-エリトリトール、アラビトール、ミオ-イノシトール、N-アセチルセリン、N-アセチルアラニン、3-メチルヒスチジン、trans-4-ヒドロキシプロリン、キヌレニン、尿素、C-グリコシルトリプトファン、3-インドキシルスルファート、及びそれらの組合せからなる群から選択される腎臓パネル分析物の1種又は複数をアッセイするためのキット(1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない)を、本明細書に記載する。例えば、キットは、包装材料及び1種又は複数のアッセイのために十分な量で、1種若しくは複数の分析物標準又は内部標準の測定された量を含むことができる。例示的な実施形態では、内部標準は、同位体標識することができ、本キットは、予め作製された移動相溶液を含むことができ、且つ/又は本キットは、移動相溶液を調製するための移動相の試薬及び指示を含むことができる。キットはまた、試薬を用いて、1種又は複数の分析物を測定するために、実体のある形態(例えば、書面で、例えば、取扱説明書又は電子媒体)で記録された指示を含むこともできる。
A.試薬及び機器
質量分析用(98%)ギ酸及びギ酸アンモニウム(>98%)を、Sigma-Aldrich社から入手し;HPLC用メタノール及びアセトニトリルをJT Baker社から入手し;塩酸、6N(保証済み)を、Fisher Scientific社から入手した。VWR Scientific社製のMulti-Tube Vortexerを、混合のために用いた。プレートの遠心を、3617バケットローターを有するThermo Scientific社製のSorvall ST 40R遠心機で行った。ヒト血漿(リチウムヘパリン)及び血清を、Bioreclamation社から入手した。ウシ血清アルブミン(脂肪酸無し)を、GenDepot社から入手した。フェニルアセチルL-グルタミン、N-アセチル-L-アラニン、β-プソイドウリジン-13C、15N2、L-トリプトファン-d5、D-アラビニトール-13C5、エリトリトール-13C4、2-(α-D-マンノピラノシル)-L-トリプトファン-d4、及び3-インドキシルスルファート-d4カリウム塩を、Toronto Research Chemicals社から入手し;クレアチニン塩酸塩、L-トリプトファン、N-アセチル-DL-セリン、L-キヌレニン、trans-4-ヒドロキシ-L-プロリン、3-メチル-L-ヒスチジン、D-(+)-アラビトール、メソ-エリトリトール、ミオ-イノシトール、硫酸3-インドキシルカリウム塩、及び尿素を、Sigma-Aldrich社から入手し;β-プソイドウリジンを、MP Biomedicals社から得;アセチル-L-スレオニンを、Santa Cruz Biotechnology社から入手し;Nα-(フェニル-d5-アセチル)-L-グルタミン、クレアチニン-d3、N-アセチル-d3-L-スレオニン-2,3-d2、N-アセチル-L-アラニン-2,3,3,3-d4、N-アセチル-L-セリン-2,3,3-d3、trans-4-ヒドロキシ-L-プロリン-2,5,5-d3、NT-メチル-d3-L-ヒスチジン、ミオ-イノシトール-1,2,3,4,5,6-d6を、CDN Isotopes社から入手し;L-キヌレニン硫酸塩(d4、3,3-d2環)及び尿素(13C、15N2)を、Cambridge Isotope Laboratories社から入手した。N,N,N-トリメチル-L-アラニル-L-プロリン-13C3( 13C3-L,L-TMAP)を、Albany Molecular Research社から入手した。
サンプル調製を、ポリプロピレン製96穴プレート中で行った。試験サンプル、QCサンプル、及び較正標準を、氷上で解凍し、ボルテックスした。試験サンプル及びQCサンプルから分析物を抽出するため、適切な内部標準(単数又は複数)を含有するアセトニトリル/メタノール/水/ギ酸混合物(88/10/2/0.2)の作業内部標準(WIS)溶液175μLを、各ウェルに加えた。WIS溶液は、1種又は複数の内部標準を含むことができ、本明細書に記載した17種の分析物のそれぞれについての1種又は複数の内部標準を含むことができる。ブランクサンプルを、内部標準を含まずにアセトニトリル/メタノール/水/ギ酸混合物(88/10/2/0.2)175μLを加えることにより抽出した。16種の分析物についてのWIS濃度を、表1に示す。すべてのWIS溶液を、アセトニトリル/メタノール/水/ギ酸(88/10/2/0.2)の溶液中で調製した。WIS濃度の決定は、例えば、キャリブレーション範囲で分析物の濃度に基づき得る。例えば、TMAPについてのWISの濃度は、TMAP較正標準C及びDの濃度とほとんど同じとなり得る。
サンプルからの分析物のクロマトグラフの精製及び分離
UHPLCを用いるクロマトグラフ方法を開発して、単回の注入から得られた1種以上で10種までの分析物を分析した。各クロマトグラフ方法について、最終抽出溶液の単一の固定されたアリコート1.0μLを、分析された各サンプル用のUPLCカラムに注入した。クロマトグラフィー方法1、3、5、6、7及び8について、バイナリ溶媒ポンプユニット、冷蔵オートサンプラー(4℃に設定)、及びカラムヒーター(60℃に設定)を装備したAgilent 1290 Infinity UHPLC系を、HILICカラム(Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEHアミド、1.7μm、2.1×150mm)を有する液体クロマトグラフィーのために用いた。バイナリ溶媒ポンプユニット、冷蔵オートサンプラー(4℃に設定)、及びサーモスタット式カラムマネージャ(60℃に設定)を装備したWaters Acquity UPLC系を、クロマトグラフィー方法2のためのHILICカラム(Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH アミド、1.7μm、2.1×150mm)及びクロマトグラフィー方法4のための逆相カラム(Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18、1.7μm、2.1×100mm)を有する液体クロマトグラフィーのために用いた。各クロマトグラフィー方法の詳細(すなわち、移動相緩衝液、溶出グラジエント、流速、実行時間)を、以下に例示する。
一例では、液体クロマトグラフィー方法を、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、プソイドウリジン、トリプトファン、クレアチニン及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全5種までの分析物の単回の注入での精製及び分離のために開発し、1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、メソ-エリトリトール、アラビトール、ミオ-イノシトール、N-アセチルセリン及びそれらの組合せからなる群から選択される、1種以上若しくは2種以上で全6種までの分析物の単回の注入での精製及び分離のために開発した。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、クレアチニン、N-アセチルアラニン、3-メチルヒスチジン、trans-4-ヒドロキシプロリン、キヌレニン、尿素及びそれらの組合せからなる群から選択される、1種以上若しくは2種以上で全9種までの分析物の単回の注入での精製及び分離のために開発し、1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、トリプトファン、3-インドキシルスルファート、及びC-グリコシルトリプトファン、及びそれらの組合せからなる群から選択される、1種以上若しくは2種以上で全3種までの分析物の単回の注入での精製及び分離のために開発した。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、プソイドウリジン、トリプトファン、TMAP、クレアチニン、及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全6種までの分析物の単回の注入での精製及び分離のために開発した。1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、N-アセチルスレオニン、メソ-エリトリトール、アラビトール、ミオ-イノシトール、3-インドキシルスルファート、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、及びN-アセチルセリン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、1種以上若しくは2種以上で全10種までの分析物の単回の注入で精製及び分離のために開発し、1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、アラビトール、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全5種までの分析物の単回の注入で精製及び分離のために開発し、1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。
他の例では、液体クロマトグラフィー方法を、ミオ-イノシトール、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全6種までの分析物の単回の注入での精製及び分離のために開発し、1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。
分析物のMS/MS測定
質量分析を、Turbo V source(ESI)を有するAB Sciex QTrap 5500質量分析器を用いた、以下の方法に記載されているサンプル抽出物で行った。生データを本機器から取得し、Analyst 1.6.2ソフトウェア(AB Sciex)を用いて処理した。定量化のため、分析物対内部標準のピーク面積比を、重み付け(1/x2)線形最小二乗回帰により、較正標準の濃度に対してフィッティングした。検量線の得られた傾き及び切片を用いて、実験サンプルにおける未知の濃度を算出した。
単回の注入で、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、クレアチニン及びそれらの組合せからなる群から選択される、1種以上若しくは2種以上で全5種までの分析物のレベルを検出するために方法を開発したが、ここで、1種以上のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。同じMS/MS方法を用いて、単回の注入で、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、TMAP、クレアチニン、及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全6種までの分析物のレベルを検出した。
他の例では、単回の注入で、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、メソ-エリトリトール、アラビトール、ミオ-イノシトール、N-アセチルセリン及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全6種までの分析物のレベルを検出するために方法を開発した。例1、クロマトグラフィー方法2に記載のクロマトグラフィーカラムから得られた溶離液を、直接的に及び自動的に質量分析器のエレクトロスプレー源に投入した。水:アセトニトリル(90:10)を、強/シール洗浄のために用い;アセトニトリル:水(90:10)を、弱洗浄のために用いた。
他の例では、単回の注入で、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、クレアチニン、N-アセチルアラニン、3-メチルヒスチジン、trans-4-ヒドロキシプロリン、キヌレニン、尿素及びそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全9種までの分析物レベルを検出するために方法を開発したが、ここで、1種又は複数のアッセイされた分析物が、1種の分析物のみである場合、その1種の分析物は、クレアチニンでない。例3、クロマトグラフィー方法3に記載のクロマトグラフィーカラムから得られた溶離液を、直接的に及び自動的に質量分析器のエレクトロスプレー源に投入した。水:アセトニトリル(90:10)を、強/シール洗浄のために用い;アセトニトリル:水(90:10)を、弱洗浄のために用いた。本機器を、正の多重反応モニタリング(MRM)モードで操作した。イオンスプレー電圧を、4.0kVに設定し、ソース温度を550℃、カーテンガス(例えば、窒素)を20psi、並びにネビュライザー及び脱溶媒和ガス(例えば、窒素)流速を75psi、衝突活性化解離(CAD)ガス(例えば、窒素)を中に設定した。
他の例では、単回の注入で、トリプトファン、C-グリコシルトリプトファン、及び3-インドキシルスルファートからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で、全3種までの分析物のレベルを検出するために方法を開発した。例1、クロマトグラフィー方法4に記載のクロマトグラフィーカラムから得られた溶離液を、直接的に及び自動的に質量分析器のエレクトロスプレー源に投入した。メタノールを、針の洗浄のために用いた。本機器を、負MRMモードで操作した。イオンスプレー電圧を、-4.5kVに設定し、ソース温度を550℃、及びカーテンガスを20psiに設定し;ネビュライザー及び脱溶媒和ガス流速を、それぞれ、60psi及び65psi、及びCADガスを高に設定した。
他の例では、単回の注入で、メソ-エリトリトール、D-アラビトール、イノシトール、3-インドキシルスルファート、L-トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、及びN-アセチルセリン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される1種以上若しくは2種以上で全10種までの分析物レベルを検出するために方法を開発した。例1、クロマトグラフィー方法6に記載のクロマトグラフィーカラムから得られた溶離液を、直接的に及び自動的に質量分析器のエレクトロスプレー源に投入した。
方法のバリデーション
A.クロマトグラフィー方法1及びMS/MS方法1
クロマトグラフィー方法1及びMS/MS方法1の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が3.7分で複数の5種までの分析物を定量化した。
クロマトグラフィー方法2及びMS/MS方法2の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が7.0分で、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、メソ-エリトリトール、アラビトール、ミオ-イノシトール、及びN-アセチルセリンからなる群から選択される複数の6種までの分析物を定量化した。
クロマトグラフィー方法3及びMS/MS方法3の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が7.0分で、N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、クレアチニン、N-アセチルアラニン、3-メチルヒスチジン、trans-4-ヒドロキシプロリン、キヌレニン、及び尿素からなる群から選択される、複数の9種までの分析物を定量化した。
クロマトグラフィー方法4及びMS/MS方法4の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が3.30分で、トリプトファン、C-グリコシルトリプトファン、及び3-インドキシルスルファートからなる群から選択される複数の3種までの分析物を定量化した。
クロマトグラフィー方法6及びMS/MS方法5の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が7.0分で、メソ-エリトリトール、D-アラビトール、イノシトール、3-インドキシルスルファート、L-トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニン、及びN-アセチルセリンからなる群から選択される、複数の10種までの分析物を定量化した。
クロマトグラフィー方法7及びMS/MS方法5の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が2.7分で、アラビトール、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニンからなる群から選択される複数の5種までの分析物を定量化した。
クロマトグラフィー方法8及びMS/MS方法5の組み合わせの分析性能によって、単回の注入で、実行時間が3.2分で、ミオ-イノシトール、トリプトファン、フェニルアセチルグルタミン、クレアチニン、プソイドウリジン、N-アセチルスレオニンからなる群から選択される複数の6種までの分析物を定量化した。
付録A
Claims (7)
- サンプル中の、TMAP、ならびにN-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、クレアチニン、及びプソイドウリジンからなる群から選択される2種以上の分析物の量を単回の注入で質量分析により決定するための方法であって、
a)該分析物のそれぞれから、質量分析により検出可能な1種又は複数のイオンを生成するのに適した条件下で、該サンプルをイオン源にかけるステップであって、該分析物は、イオン化の前に誘導体化されない、ステップと;
b)質量分析により、該分析物のそれぞれからの該1種又は複数のイオンの量を測定するステップであって、前記質量分析は正モードで実施されるステップと;
c)該1種又は複数のイオンの測定された量を用いて、該サンプル中の該分析物のそれぞれの量を決定するステップと
を含み、
該分析物のそれぞれの量を決定するために用いられる該1種又は複数のイオンが、以下の表中のイオンから選択される1種又は複数のイオンである、方法。
- 前記サンプルが、イオン源にかけられる前に、液体クロマトグラフィーにより精製されている、請求項1に記載の方法。
- 実行時間が、7分以下である、請求項1または2に記載の方法。
- N-アセチルスレオニン、プソイドウリジン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、及びTMAPの量が、決定される、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- N-アセチルスレオニン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、プソイドウリジン、クレアチニン、及びTMAPの量が、決定される、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- N-アセチルスレオニン、TMAP、プソイドウリジン、フェニルアセチルグルタミン、トリプトファン、及びクレアチニンからなる群の分析物のそれぞれについての内部標準としての同位体標識された類似体、並びに包装材料及びキットを用いるための指示を含む、請求項1~5までのいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
- 前記内部標準が、N-アセチル-d3-DL-スレオニン-d2、13C3-L,L-TMAP、フェニルアセチルグルタミン-d5、L-トリプトファン-d5、クレアチニン-d3、およびプソイドウリジン-13C15N 2 を含む、請求項6に記載のキット。
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