JP6404834B2 - インスリン抵抗性の進行に関連するバイオマーカー及びこれを使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年1月31日に出願された米国特許仮出願番号第61/758,924号の利益を主張するものであり、その全体の内容は、参照により本明細書に援用される。
本発明は、一般に、境界型糖尿病者においてインスリン抵抗性の進行並びに2型糖尿病及び循環器疾患に対する易罹患性及び発症を予想するためのバイオマーカー、インスリン抵抗性、2型糖尿病及び循環器疾患及び/又はインスリン抵抗性及びインスリン抵抗性関連障害の進行を予測するバイオマーカーを同定するための方法、並びにこのようなバイオマーカーに基づく方法、に関する。
「バイオマーカー」は、第1の表現形(例えば、疾患の保有)を有する対象又は対象群由来の生体試料において、第2の表現形(例えば、疾患を保有しない)を有する対象又は対象群由来の生体試料と比較したときに差次的に存在する(すなわち、増加又は減少する)化合物、好ましくは代謝産物を意味する。バイオマーカーは、任意のレベルで差次的に存在し得るものの、一般的に、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%、少なくとも110%、少なくとも120%、少なくとも130%、少なくとも140%、少なくとも150%以上上昇しているレベルで存在し、あるいは一般的に少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は100%(すなわち、非存在)低下しているレベルで存在する。バイオマーカーは、好ましくは統計的に優位なレベルで差次的に存在する(例えば、ウェルチのt検定又はウィルコクソンの順位和検定のいずれかを用い決定されるものとしてp値0.05未満及び/又はq値0.10未満)。あるいは、バイオマーカーは、インスリン抵抗性、又は特定レベル若しくは段階のインスリン抵抗性との相関関係を立証する。可能性のある相関関係の範囲は、陰性(−)1から陽性(+)1の間である。陰性(−)1の結果は相関関係が完全に陰性であることを意味し、陽性(+)1の結果は相関関係が完全に陽性であることを意味し、0は全く相関がないことを意味する。「実質的に陽性の相関」は、障害又は臨床的測定(例えば、Rd)について+0.25〜+1.0の相関を有するバイオマーカーを指すのに対し、「実質的に陰性の相関」は、所定の障害又は臨床的測定について−0.25〜−1.0の相関を指す。「有意に陽性の相関」は、所定の障害又は臨床的測定(例えば、Rd)について+0.5〜+1.0の相関を有するバイオマーカーを指すのに対し、「有意に陰性の相関」は、所定の障害又は臨床的測定について−0.5〜−1.0の相関を指す。
本明細書で記載されるバイオマーカーは、代謝をプロファイルする手法により発見された。このような代謝をプロファイルする手法は、以下、並びに米国特許第7,005,255号及び米国特許第7,329,489号、及び米国特許第7,635,556号、米国特許第7,682,783号、米国特許第7,682,784号、及び米国特許第7,550,258号により詳細に記載されており、これらの特許文献の全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本明細書に記載のバイオマーカーを使用して、インスリン抵抗性、血糖代謝障害、2型糖尿病である及び/又は循環器疾患を有する、疾患又は状態を対象が有するかを診断することもでき、又は診断を補助することもできる。例えば、対象がインスリン抵抗性であるかを診断する、又は診断を補助するのに利用するためのバイオマーカーとしては、表1、2、5中の、同定されたバイオマーカーのうち1つ以上が挙げられる。一実施形態では、バイオマーカーは、表1、2、5、及びそれらの組み合わせ中の、同定されたのもののうち1つ以上を包含する。表1、2、5に掲載されるいずれかのバイオマーカーを、診断方法、並びに表1、2、5、又はこれらの組み合わせに掲載されるバイオマーカーの任意の組み合わせに利用することもできる。
本明細書で同定されるバイオマーカーは、インスリン抵抗性、血糖代謝障害、2型糖尿病、及び/又は心臓血管疾患などの疾患又は状態に関する症状を何ら示していない対象がこのような状態を発症しやすい素因を有するかを決定するのに利用することもできる。例えば、対象が、例えば、インスリン抵抗性を発症しやすい素因を有するか、又はインスリン抵抗性になりやすいかを決定するために、バイオマーカーを利用できる。インスリン感受性障害などの特定の疾患又は状態の症状を有さず、インスリン抵抗性であるか、又は2型糖尿病、及び/又は循環器疾患を有する対象が、特定の疾患又は状態を発症する素因を有するかを決定するこのような方法は、(1)対象由来の生体試料を分析して、試料中の、表1、2、3、4及び/又は5に掲載される1つ以上のバイオマーカー、及びバイオマーカー、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、7−α−ヒドロキシ−3−オキソ−4−コレステン酸(7−Hoca)、ヘム、アドレン酸、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、シンナモイルグリシン、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、尿酸、3−インドキシルスルファート、プロピオニルカルニチン、3−デヒドロカルニチン、アセチルカルニチン、オレオイルカルニチン、myo−イノシトール、5α−プレグナン−3β,20α−ジオールジスルファート、キサンチン、トリゴネリン(N’−メチルニコチン酸)、2−ヒドロキシ馬尿酸(サリチル尿酸塩)、ピペリン、1−メチル尿酸、1,3−ジメチル尿酸、1,7−ジメチル尿酸、1,3,7−トリメチル尿酸、キヌレニン、2−メチルブチリルカルニチン(methylbutrylcarnitine)、3−ヒドロキシ−2−オキソ吉草酸、3−ヒドロキシ酪酸、3−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシピルビン酸、カテコールスルファート、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、ヘキサノイルカルニチン、馬尿酸、マルガリン酸、パルミトイルスフィンゴミエリン、キナート、及びイソロイシンの組み合わせのレベルを決定することと、(2)対象がそれぞれの疾患又は状態を発症する素因を有するかを決定する目的で、試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを、1つ以上のバイオマーカーの疾患若しくは状態陽性及び/又は疾患若しくは状態陰性基準レベルと比較することを含む。例えば、循環器疾患に関するバイオマーカーの同定により、循環器疾患の症状を有さない対象が、循環器疾患を発症しやすい素因を有するかを決定することができる。循環器疾患の症状を有さない対象が、循環器疾患を発症する素因を有するかを決定する方法は、(1)対象由来の生体試料を分析して、試料中の、表3及び/又は4に掲載される1つ以上のバイオマーカー、及び/又はバイオマーカー:アドレン酸;α−ヒドロキシイソバレラート;グルタミン;グリシン;チロシン;デオキシコール酸;シンナモイルグリシン;デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S);5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート;尿酸塩;3−インドキシル硫酸;プロピオニルカルニチン;3−デヒドロカルニチン;アセチルカルニチン;オレオイルカルニチン;myo−イノシトール;5α−プレグナン−3β,20α−ジオールジスルファート;キサンチン;トリゴネリン(N’−メチルニコチン酸);2−ヒドロキシ馬尿酸(サリチル尿酸塩);ピペリン;1−メチル尿酸;1,3−ジメチル尿酸;1,7−ジメチル尿酸;1,3,7−トリメチル尿酸;キヌレニン;の組み合わせのレベルを決定することと、(2)対象が循環器疾患を発症する素因を有するかを決定する目的で、試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを、循環器疾患陽性及び/又は循環器疾患陰性基準レベルの1つ以上のバイオマーカーと比較することを含む。この方法の結果を、対象が疾患又は状態を発症する素因を有するかの臨床的判断に有用なその他の方法(又はそれらの結果)と合わせて利用することもできる。
本明細書に記載のバイオマーカーの同定により、対象におけるインスリン抵抗性又は関連する状態の進行/後退のモニタリングが可能となる。対象において、インスリン抵抗性又は関連する状態(すなわち、2型糖尿病、耐糖能障害(IGT)、循環器疾患(CVD))の進行/後退をモニタリングする方法は、(1)第1の時点で対象から得られた第1の試料中の、表1、2、3、4及び/又は5及びこれらの組み合わせに掲載される、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、7−α−ヒドロキシ−3−オキソ−4−コレステン酸(7−Hoca)、ヘム、アドレン酸、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、シンナモイルグリシン、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、尿酸、3−インドキシルスルファート、プロピオニルカルニチン、3−デヒドロカルニチン、アセチルカルニチン、オレオイルカルニチン、myo−イノシトール、5α−プレグナン−3β,20α−ジオールジスルファート、キサンチン、トリゴネリン(N’−メチルニコチン酸)、2−ヒドロキシ馬尿酸(サリチル尿酸塩)、ピペリン、1−メチル尿酸、1,3−ジメチル尿酸、1,7−ジメチル尿酸、1,3,7−トリメチル尿酸、キヌレニン、2−メチルブチリルカルニチン(methylbutrylcarnitine)、3−ヒドロキシ−2−オキソ吉草酸、3−ヒドロキシ酪酸、3−ヒドロキシプロピオン酸、β−ヒドロキシピルビン酸、カテコールスルファート、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、ヘキサノイルカルニチン、馬尿酸、マルガリン酸、パルミトイルスフィンゴミエリン、キナート、及びイソロイシン、及びこれらの組み合わせ、を包含する1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定するために、対象由来の第1の生体試料を分析することと、(2)第2の時点で対象から得られた第2の試料中の、1つ以上のバイオマーカーのレベルを決定するために、対象由来の第2の生体試料を分析することと、(3)対象における疾患又は状態の進行/後退をモニターする目的で、第1の試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを、第2の試料中の1つ以上のバイオマーカーレベルに対し比較することと、を含む。方法の結果は、対象における、インスリン抵抗性、2型糖尿病、及び/又は循環器疾患の段階(すなわち、何らかの変化があった場合には進行又は後退)を意味する。
提供されるバイオマーカーにより、インスリン抵抗性、2型糖尿病、又は循環器疾患などの疾患又は状態を治療するための組成物の有効性を評価することができる。例えば、インスリン抵抗性についてのバイオマーカーを同定することにより、インスリン抵抗性の治療について組成物の有効性を評価することができ、並びにインスリン抵抗性を治療するための2種以上の組成物の相対的な有効性を評価することもできる。このような評価は、例えば、有効性試験、並びに疾患又は状態を治療するための組成物の選別に使用することもできる。更に、このような評価を利用して、対象におけるインスリン抵抗性に対する外科手術及び/又は生活習慣への介入の有効性をモニターすることもできる。外科手術としては、肥満手術が挙げられるのに対し、生活習慣への介入としては、食生活の改善又は食事量の低減、運動プログラム、及びこれらに類する事柄が挙げられる。
提供するバイオマーカーにより、インスリン抵抗性、糖尿病境界域、2型糖尿病などの疾患又は状態を治療するための組成物が有効である対象(すなわち、治療に対して応答性である患者)を特定することもできる。例えば、インスリン抵抗性についてのバイオマーカーを同定することにより、インスリン抵抗性のための治療に対する対象の応答を評価することができ、並びに2つ以上の組成物に対する各患者の応答を評価することもできる。このような評価を、例えば、特定の対象の疾患若しくは状態を治療するための組成物の選別において使用することもでき、又は治療若しくは臨床試験の過程に組み入れる対象の選別において使用することもできる。
本明細書に記載のバイオマーカーを利用するその他の方法も想到される。例えば、本明細書に開示される1つ以上のバイオマーカーを含む小分子プロファイルを利用し、米国特許第7,005,255号;米国特許7,329,489号;米国特許7,550,258号;米国特許7,550,260号;米国特許7,553,616号;米国特許7,635,556号;米国特許7,682,782号;及び米国特許7,682,784号に記載の方法を実施することもできる。
A.代謝プロファイルの特定
それぞれの試料を解析して、数百種類の代謝産物の濃度を求めた。GC−MS(ガスクロマトグラフィー−質量分析)などの分析法及びLC−MS(液体クロマトグラフィー−質量分析)を利用して、代謝産物を分析した。複数のアリコートを、同時に並行して分析し、適切に品質管理(QC)した後、各分析由来の情報を再度組み合わせた。数千の特徴、最終的には合計数千の化学種により各試料を特徴づけした。この手法を用い、新規でかつ化学的に明らかとなっていない化合物を同定することができた。
所定の集団(例えば、インスリン抵抗性群及び対照群、インスリン抵抗性群及びインスリン感受性群、インスリン抵抗性群及び2型糖尿病群)間を識別するのに有用であり、所定の集団又は部分集団において差次的に存在する分子(例えば、対照生体試料又はインスリン感受性患者と比較されるインスリン抵抗性生体試料のバイオマーカー;既知であり名称のつけられている代謝産物又は名称不定の代謝産物のいずれか)を同定するため、複数の統計法を利用しデータを解析した。所定の集団又は部分集団中のその他の分子(既知であり名称のつけられている代謝産物又は名称不定の代謝産物)も同定した。
2型糖尿病(T2D)、心筋梗塞(MI)、又は脳卒中を発症し得る、インスリン感受性(IS)の個体を特定するのに有用な数多くのバイオマーカーが同定された。バイオマーカーは、少なくとも7年から10年超の間に糖尿病の家族歴のある543名の非糖尿病ヒト対象から試験の開始時(ベースライン)に回収された血漿試料をもとに同定された。試験過程後には、参加者は次の群に分類された:262名については「非進行群(non-progressors)」(すなわち、対象を安定させ、IR、T2D又はCVD(例えば、MI又は脳卒中)へと進行させない)とし、131名の対象についてはT2Dを発症しており(「T2D進行群」)、105名の対象については心筋梗塞を有し(MI、「MI進行群」)、45名の対象については脳卒中を有した(「脳卒中進行群」)。簡潔に、血漿試料を抜き出し、GC/MS及びLC/MS/MSプラットフォームでの分析のため、等量に分割した。代謝産物を同定するため、及びピーク面積を積分することにより代謝産物を定量するため、所有のソフトウェアを使用して標準のインハウスライブラリ(in-house library)にイオンを一致させた。ウェルチの2標本t検定分析を用い、得られた代謝産物プロファイルを統計分析して、各群間で差次的に存在するバイオマーカーを同定した。
次の基準に基づき、2型糖尿病(T2D)、心筋梗塞(MI)、又は脳卒中などの循環器疾患の進行についてのバイオマーカーを選別した。(a)3年間及び5年間のいずれものT2D期間において10%超の倍数変化が観察され、かつP<0.05を有する、T2D進行を予測するバイオマーカー;(bT2Dの少なくとも一期間(3年間又は5年間)において15%超の倍数変化を有し、かつその他のT2D期間(例えば、α−ヒドロキシイソバレラート)において統計的な傾向(p<0.1)を有するT2Dの進行を予測するバイオマーカー、あるいは前記疾患と関連する生理的特徴を有するバイオマーカー(例えば、エリトロース);(c)T2Dの一期間(3年又は5年、例えば、トレハロース、n−ブチルオレアート)において20%超の倍数変化を備えるT2D進行を予測するバイオマーカー;(d)我々の代謝産物の選別、及び対象とするデータの示すバイオマーカーの優位性由来のその他の統計的尺度(例えば、グリセロール−3−ホスファート);(e)前記疾患の「進行者」と「非進行者」とを比較した検体レベルで観察された倍数変化が15%超であるMI又は脳卒中を予測するバイオマーカー。選別された優れたバイオマーカーはp<0.05、q<0.1を有し、かつRF重要度プロットにおける上位50のバイオマーカー候補間でランクづけされた。これらのバイオマーカーは対象由来の血漿試料中に測定され、測定から得られた値を数学モデル(例えば、ロジスティック回帰)に用いることで、インスリン抵抗性又は境界型糖尿病から、2型糖尿病又は循環器疾患(例えば、心筋梗塞又は脳卒中)関連の障害への進行、及び/又はこれらの循環器疾患の発症に対する対象の易罹患性が決定され又は決定が補助される。
バイオマーカーは、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、7−α−ヒドロキシ−3−オキソ−4−コレステン酸 (7−Hoca)、ヘム、アドレン酸、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、シンナモイルグリシン、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、尿酸、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、イソロイシン、バリンとする。
バイオマーカーは、3−インドキシルスルファート、プロピオニルカルニチン、3−デヒドロカルニチン、アセチルカルニチン、オレオイルカルニチン、myo−イノシトール、5α−プレグナン−3β,20α−ジオールジスルファート、5α−プレグナン−3α,20β−ジオールジスルファート、キサンチン、トリゴネリン(N’−メチルニコチン酸)、2−ヒドロキシ馬尿酸(サリチル尿酸)、ピペリジン、1−メチル尿酸、1,3−ジメチル尿酸、1,7−ジメチル尿酸、1,3,7−54メチル尿酸、キヌレニンとする。
バイオマーカーは、アドレン酸、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、シンナモイルグリシン、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、尿酸塩とする。
IRバイオマーカーモデルの性能は、401名の対象コホートにおけるOGTT及びFPG試験の結果をもとに比較した。IRバイオマーカーモデルは、現在でも汎用されている2つの臨床検査、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)又は空腹時血糖値(FPG)のいずれよりも良好な感度、特異性、陽性的中率、及び陰性的中率を有した。IRバイオマーカーと、現在、インスリン抵抗性及び2型糖尿病の測定に利用されているこれらの臨床アッセイとの比較結果を表6に要約する。
Claims (17)
- 対象が、インスリン抵抗性、血糖代謝障害、2型糖尿病、及び循環器疾患(CVD)から選択される1つ以上のインスリン抵抗性関連障害を発症し得る確率を決定するための方法であって、
前記対象からの血漿試料を分析して、前記血漿試料中の、7−α−ヒドロキシ−3−オキソ−4−コレステン酸(7−Hoca)と、シンナモイルグリシン、3−ヒドロキシプロピオン酸、3−ヒドロキシ−2−オキソ吉草酸、β−ヒドロキシピルビン酸、パルミトイルスフィンゴミエリン、オレオイルカルニチン、1−メチル尿酸、1,3−ジメチル尿酸、1,7−ジメチル尿酸、1,3,7−トリメチル尿酸、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、5α−プレグナン−3β,20α−ジオールジスルファート、2−メチルブチリルカルニチン、3−デヒドロカルニチン、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、アドレン酸、カテコールスルファート、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、尿酸、3−インドキシルスルファート、プロピオニルカルニチン、アセチルカルニチン、myo−イノシトール、キサンチン、トリゴネリン(N’−メチルニコチン酸)、2−ヒドロキシ馬尿酸(サリチル尿酸塩)、ピペリン、キヌレニン、3−ヒドロキシ酪酸、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、ヘキサノイルカルニチン、馬尿酸、マルガリン酸、キナート、ヘム、バリン、及びイソロイシンからなる群から選択される1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルを決定し、
統計分析により、前記7−Hocaと、前記1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルを分析して、前記対象が、インスリン抵抗性関連障害を発症し得る確率を決定することと、を含む、方法。 - 前記発症し得る確率を決定する工程が、前記7−Hocaの測定したレベル、及び前記1つ以上の追加のバイオマーカーの測定したレベルに基づき多変量回帰モデルを利用して確率曲線を作成することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記確率曲線が、前記バイオマーカーの全てのレベル、及び前記1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルの測定に基づき多変量回帰モデルを用い作成される、請求項2に記載の方法。
- 前記統計分析が、ロジスティック回帰モデルを含む、請求項1〜3の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、2型糖尿病であり、かつ前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、5α−アンドロスタノ−3β、17α−ジオールジスルファート、シンナモイルグリシン、アドレン酸、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、ヘム、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、尿酸、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、イソロイシン、及びバリンからなる群から選択される、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、循環器疾患(CVD)であり、かつ前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、シンナモイルグリシン、アドレン酸、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、及び尿酸からなる群から選択される請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベル、及び前記追加のバイオマーカーのレベルを分析する工程が、前記対象において2型糖尿病及び/又は循環器疾患を発症し得る確率を決定するために、前記対象の疾患リスクスコアを作成することを含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 前記疾患リスクスコアは、2型糖尿病を発症し得る確率を決定するための、前記対象の2型糖尿病リスクスコアである、請求項7に記載の方法。
- 前記疾患リスクスコアは、循環器疾患を発症し得る確率を決定するための、前記対象の循環器疾患リスクスコアである、請求項7に記載の方法。
- 対象において、インスリン抵抗性、血糖代謝障害、循環器疾患(CVD)及び2型糖尿病からなる群から選択されるインスリン抵抗性関連障害の進行又は後退をモニタリングする方法であって、
(i) 前記対象からの血漿試料を分析して、前記血漿試料中の、7−α−ヒドロキシ−3−オキソ−4−コレステン酸(7−Hoca)と、シンナモイルグリシン、3−ヒドロキシプロピオン酸、3−ヒドロキシ−2−オキソ吉草酸、β−ヒドロキシピルビン酸、パルミトイルスフィンゴミエリン、オレオイルカルニチン、1−メチル尿酸、1,3−ジメチル尿酸、1,7−ジメチル尿酸、1,3,7−トリメチル尿酸、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、5α−プレグナン−3β、20α−ジオールジスルファート、2−メチルブチリルカルニチン、3−デヒドロカルニチン、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、アドレン酸、カテコールスルファート、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、尿酸、3−インドキシルスルファート、プロピオニルカルニチン、アセチルカルニチン、myo−イノシトール、キサンチン、トリゴネリン(N’−メチルニコチン酸)、2−ヒドロキシ馬尿酸(サリチル尿酸塩)、ピペリン、キヌレニン、3−ヒドロキシ酪酸、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、ヘキサノイルカルニチン、馬尿酸、マルガリン酸、キナート、ヘム、バリン、及びイソロイシンからなる群から選択される1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルを決定し、
(ii) 前記試料中の前記7−Hocaのレベル及び前記1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルを、前記7−Hoca及び前記1つ以上の追加のバイオマーカーのインスリン抵抗性の進行及び後退の基準レベル、血糖代謝障害の進行及び後退の基準レベル、循環器疾患(CVD)の進行及び後退の基準レベル、及び/又は2型糖尿病の進行及び後退の基準レベルと比較して、前記対象におけるインスリン抵抗性関連障害の進行又は後退をモニターすることを含む、方法。 - 前記対象が、医薬組成物により治療されている対象、肥満手術を受けている対象、運動習慣の改善を行っている対象、及び食習慣の改善を利用している対象からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記比較する工程が、前記対象の疾患リスクスコアを作成して、インスリン抵抗性、循環器疾患(CVD)、及び/又は2型糖尿病の進行をモニターすることを含む、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記疾患リスクスコアが、循環器疾患リスクスコアである、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、シンナモイルグリシン、アドレン酸、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、及び尿酸塩からなる群から選択される請求項13に記載の方法。
- 前記疾患リスクスコアが、2型糖尿病リスクスコアである、請求項12に記載の方法。
- 前記1つ以上の追加のバイオマーカーが、5α−アンドロスタノ−3β,17α−ジオールジスルファート、シンナモイルグリシン、アドレン酸、3−フェニルプロピオナート(ヒドロシンナマート)、3−(4−ヒドロキシフェニル)乳酸、インドール乳酸、5−オキソプロリン、ブラジキニン−ヒドロキシ−プロ(3)、マンノース、ヘム、α−ヒドロキシイソバレラート、グルタミン、グリシン、チロシン、デオキシコール酸、デヒドロイソアンドロステロンスルファート(DHEA−S)、尿酸、エリトロース、グリセロール−3−ホスファート、バリン及びイソロイシンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記インスリン抵抗性の進行及び後退の基準レベル、前記血糖代謝障害の進行及び後退の基準レベル、前記循環器疾患(CVD)の進行及び後退の基準レベル、及び/又は前記2型糖尿病の進行及び後退の基準レベルは、ステップ(i)の前記血漿試料の決定より早い時点で得られる前記血漿試料からの前記7−Hocaのレベル及び前記1つ以上の追加のバイオマーカーのレベルの決定から得られる基準レベルである、請求項10に記載の方法。
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