KR20220130704A - 양극성 장애의 진단 및 치료에서 시냅토태그민-7의 용도 - Google Patents

양극성 장애의 진단 및 치료에서 시냅토태그민-7의 용도 Download PDF

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Abstract

Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 포함하는 양극성 장애용 바이오마커를 제공한다. 또한, 양극성 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에서 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 용도를 제공한다. Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 모니터링함으로써, 양극성 장애를 치료하기 위한 약물을 선별할 수 있어 Syt7 분자를 표적으로 하는 진단 및 치료에 도움을 제공할 수 있다.

Description

양극성 장애의 진단 및 치료에서 시냅토태그민-7의 용도
본 발명은 생물 의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 양극성 장애의 진단 및 치료에서 시냅토태그민-7(Synaptotagmin-7)의 용도에 관한 것이다.
관련 출원의 상호 참조
본원 발명은 출원번호가 202010075636.8이고 출원일자가 2020년 1월 22일인 중국 특허 출원의 우선권을 주장하는 바, 이의 모든 내용은 본원 발명에 인용된다.
단세포 시퀀싱 기술은 최근 10년 동안 가장 인기 있는 기술 중 하나로, 발달, 종양 관련 과학 연구 및 질환 진단 측면에서 모두 아주 광범위한 응용 전망을 보여주었다. 현재 단세포 시퀀싱 기술은 게놈, 전사체, 후성유전체, 단백체 등 상이한 수준에서 모두 이미 구현되었으며, 많은 과학적 문제의 연구에서 이미 중요한 역할을 해왔다. 그러나 현재의 단세포 시퀀싱 기술은 데이터 품질, 플럭스, 비용 및 운용성 등 측면에서 모두 도전해야 할 과제가 많고, 실제 대규모 응용에는 여전히 많은 기술적 장벽이 있다.
미세 유체 시스템 기반 양극성 장애(bipolar disorder, BD)는 환자가 조증과 우울증이라는 두 가지 극단적인 정서를 번갈아 가며 고통받는 전형적인 신경정신질환이다. 전 세계적으로 BD의 발병률은 1 %를 초과하고 환자의 15 %는 시기적절한 치료를 받지 못해 자살한다. 따라서, BD는 세계보건기구(WHO)에 의해 발병률과 노동 능력 상실률이 가장 높은 질환 중 하나로 나열되었다. 임상 연구에서는 전체 게놈 연관 분석을 통해, 한 때 BD의 유전 및 병원성 메커니즘과 관련이 있는 것으로 간주되었던 BD의 일련의 감수성 유전자를 발견하였다. 그러나 이러한 감수성 유전자를 기반으로 하는 유전적 동물 모델은 BD의 임상 특징, 특히 조증과 우울증이 자발적으로 교대로 순환되는 핵심 증상을 나타낼 수 없다. 따라서, BD를 포함한 신경정신질환은 여러 유전자의 유전적 결함의 공동 작용 하에서만 질환의 임상 증상을 나타낼 수 있는 다유전자 유전 질환이라는 가설이 나타났다. 그러나 다양한 상이한 감수성 유전자를 갖는 환자가 유사한 임상 행동 증상을 보일 수 있는 이유는 일반적으로 생물학적 결함이 동일하기 때문이며, 이러한 결함을 찾아 복구하는 것은 BD의 병원성 메커니즘을 이해하고 BD의 임상 치료 방법을 탐색하는 데 핵심적인 부분이다. 따라서, BD 환자의 주요 분자 신호 전달 경로의 결함을 동정하는 것은 BD를 연구하는 생물학자와 의료 전문가에게 있어서 가장 중요한 작업이다.
임상 연구에서 BD의 유전적 및 병리학적 과정에 관여할 수 있는 일부 감수성 유전자를 이미 동정하였다. 예를 들어, CLOCK 유전자의 하나의 돌연변이체(BD 환자들에서 발견됨)가 마우스에서 발현되었을 때, 마우스는 인간의 조증(mania)과 다소 유사한 행동 표현 이상을 보였다. 그러나 이러한 유전자는 임상 사례의 작은 부분일 뿐이며, 이러한 유전자를 기반으로 하는 유전적 동물 모델은 조증 및 우울증의 자발적 정서 주기를 나타내지 않으며, 이는 BD 환자의 또 다른 핵심 증상이다.
따라서, 양극성 장애 질환에 대한 연구는 더 많은 개선이 필요하다.
본 발명은 관련 기술의 기술적 과제 중 하나를 적어도 어느 정도 해결하는 것을 목적으로 한다. 이에, 본 발명의 목적은 양극성 장애의 진단 및 치료에서 시냅토태그민-7(Synaptotagmin-7, 약칭: Syt7)의 용도를 제공하는 것이다.
발명자는 연구를 통해 다음과 같은 것을 발견하였는 바, 양극성 장애 환자의 유도만능 줄기세포(iPSC)로부터 분화된 해마 뉴런에서 Syt7 유전자 발현에 명백한 결함이 있고; Syt7 유전자 결실 마우스는 양극성 장애의 조증과 우울증이 자발적으로 순환되는 증상을 나타냈으며; 또한, BD 환자의 혈장에서 Syt7 mRNA의 발현 수준은 건강한 대조군에 비해 유의하게 감소되었고; 혈구에서 Syt7 mRNA 수준도 감소되며 결과는 혈장에서의 검출과 일치했다. Syt7 유전자 관련 신호 전달 경로 및 이의 발현 산물은 양극성 장애의 정서 주기에서 중요한 역할을 하고, Syt7 유전자 관련 신호 전달 경로를 표적으로 하는 분자는 양극성 장애의 진단 및 치료에 도움을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 기술적 해결수단을 제공한다.
본 발명의 제1 양태에서, 본 발명은 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 포함하는 양극성 장애용 바이오마커를 제공한다.
본 발명의 제2 양태에서, 본 발명은 양극성 장애 및/또는 이의 합병증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 용도를 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, Syt7 유전자의 발현 산물은 단백질 약물로 사용될 수 있고, 양극성 장애 환자 또는 이의 합병증 환자에게 적당량의 단백질 약물을 투여하여 체내에서 Syt7 유전자 발현 산물의 함량을 증가시킴으로써, 양극성 장애 또는 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물은 Syt7 유전자의 발현량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 제3 양태에서, 본 발명은 양극성 장애 세포 모델을 제공하고, 상기 양극성 장애 세포 모델에 함유된 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 양이 야생형 세포에 비해 감소된다.
본 발명의 제4 양태에서, 본 발명은 양극성 장애 동물 모델을 제공하고, 상기 양극성 장애 동물 모델에 함유된 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 야생형 동물에 비해 감소된다. 제공된 양극성 장애 모델 동물에서 Syt7 유전자의 발현은 억제된다. 본 발명의 실시예에 따르면, 제공된 양극성 장애 모델 동물은 Syt7 유전자의 C2A 도메인을 네오마이신(neomycin) 유전자 단편으로 대체하여 Syt7을 불활성화시키는 목적을 달성할 수 있는 마우스일 수 있다. 당업자라면, 상기 양극성 장애 모델 동물을 얻을 때 Syt7 유전자에서의 다른 활성 영역을 대체하거나 녹아웃하여 불활성화된 Syt7을 얻을 수도 있음을 알 수 있을 것이다. 통상적으로 사용되는 수단은 당업계에서 통상적으로 사용되는 유전자 재조합 또는 CRISPR 방법에 의해 구현될 수 있고, 상기 모델 동물은 마우스, 래트, 또는 원숭이 등과 같은 비인간 영장류 동물일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 동물은 마우스, 래트 또는 영장류 동물로부터 선택된 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 제5 양태에서, 본 발명은, 후보 약물을 본 발명의 제3 양태에 따른 양극성 장애 세포 모델 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 양극성 장애 동물 모델에 투여하는 단계; 및 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양을 증가시키는 후보 약물을 선별하거나 양극성 장애 증상을 경감시키는 후보 약물을 선별하여 양극성 장애를 치료하기 위한 상기 약물로 사용하는 단계를 포함하는 양극성 장애를 치료하기 위한 약물의 선별 방법을 제공한다. 후보 약물을 양극성 장애 모델 동물에 투여하여 상기 모델 동물의 행동을 모니터링하되, 양극성 장애 증상이 경감되거나 Syt7 유전자 발현이 상향 조절되거나 단백질 활성이 강화되면, 상기 후보 약물이 효과적인 것으로 판단한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 양극성 장애 모델 동물은 Syt7 유전자 발현이 억제되거나 단백질 활성이 억제된 마우스일 수 있다. 또한, 후보 약물을 비인간 포유 동물 세포에 투여할 수 있되, 상기 비인간 포유 동물 또는 세포에서 Syt7 유전자 발현 수준 또는 단백질 활성이 상향 조절되면, 상기 후보 약물이 효과적인 것으로 판단한다.
본 발명의 제6 양태에서, 본 발명은 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 특이적으로 검출하는 시약을 포함하는 키트를 제공한다. Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 특이적으로 검출하는 시약을 포함하는 키트를 이용하여 양극성 장애를 실시간으로 검출 및 모니터링할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 상기 시약은 프라이머 및/또는 프로브를 포함한다. 특이적 프로브 또는 프라이머를 적용하여 Syt7 또는 이의 발현 산물의 발현 수준을 검출할 수 있다. 물론, 프라이머 및 프로브 이외에, 중합효소 연쇄 반응용 완충액, 단백질 발현량을 검출하기 위한 SDS-PAGE 검출용 용액 등과 같은 유전자 또는 단백질 발현에 통상적으로 사용되는 다른 시약도 포함할 수 있다.
본 발명의 제7 양태에서, 본 발명은, 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양을 획득하기 위한 획득 장치; 및 상기 획득 장치에 연결되고, 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양에 기반하여 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하기 위한 판단 장치를 포함하는 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하는 시스템을 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 판단 장치는, 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 적은 경우, 상기 생물학적 샘플이 양극성 장애를 앓고 있는 것으로 지시하는 지시자; 또는 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 적어도 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 적지 않은 경우, 상기 양극성 장애 환자 예후 효과가 양호한 것으로 지시하는 지시자를 더 포함한다.
본 발명의 제8 양태에서, 본 발명은, 상기 피험자로부터의 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 검출하는 단계를 포함하는 피험자가 양극성 장애를 앓고 있는지 여부를 진단하는 방법을 제공한다. 본 발명은, 피험자로부터의 생물학적 샘플에서 Syt7 유전자의 발현 수준을 검출하되, 피험자의 Syt7 유전자의 발현 수준이 정상 수준보다 유의하게 낮으면, 이에 따라 이 피험자가 양극성 장애를 앓고 있는 것으로 판단할 수 있는 단계를 포함하는 피험자가 양극성 장애를 앓고 있는지 여부를 진단하는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 후보 위험 인자로서 행동 이상에 참여하는 Syt7을 동정한 결과도이다. 그 중 도 1의 A 및 B는 유도만능 줄기세포(iPSC)로부터 분화된 해마 뉴런에서 18개의 후보 유전자의 발현 상황을 나타내고, 그 중 도 1의 A는 전사체 시퀀싱(RNA-seq)의 결과를 나타내며, 도 1의 B는 실시간 형광 정량 RT-PCR의 결과를 나타낸다. 도 1의 C는 강제 수영 실험(FST)에서 마우스의 정지 시간을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 입증된 BD 환자의 유도만능 줄기세포(iPSC)로부터 분화된 해마 뉴런에서 Syt7 발현이 부족한 결과도이다. 그 중 도 2의 A 및 B는 LR 및 NR 환자로부터 유래된 한 유형의 해마 뉴런에서 Syt7의 발현 상황을 나타내고, 그 중 도 2의 A는 실시간 형광 정량 RT-PCR의 결과를 나타내며, 도 2의 B는 면역 블롯팅 및 그 정량 분석의 결과를 나타내고, 여기서 HC는 건강한 대조군을 나타내며, n=4명이고, LR은 리튬염 반응군을 나타내며, n=3명이고, NR은 리튬염 무반응군을 나타내며, n=3명이다. 도 2의 C는 LR 및 NR 환자로부터 유래된 다른 유형의 해마 뉴런에서 Syt7의 발현 상황을 나타내고, 여기서 HC는 건강한 대조군을 나타내며, n=3명이고, LR은 리튬염 반응군을 나타내며, n=3명이고, NR은 리튬염 무반응군을 나타내며, n=3명이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 야간 및 주간의 강제 수영 실험(FST)에서 야생형 마우스 및 Syt7 KO 마우스의 정지 부동 시간이다. 도 3에서 Syt7 KO 마우스의 정지 시간에 나타낸 일주기 변동 및 Syt7 KO 마우스의 정지 시간의 지속적인 단축을 각각 보여준다. 도 3에 도시된 회색 배경은 야간을 나타내고, 흰색 배경은 주간을 나타내며, 파이 차트는 Syt7 KO 마우스의 표현형 분포 비율을 나타내고, n=28이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 Syt7 KO 마우스에 행동학적 결함이 존재하는 결과도이다. 그 중 도 4의 A는 야간 및 주간의 꼬리 매달기(TS) 실험에서 야생형 마우스 및 Syt7 KO 마우스의 정지 부동 시간 결과이고, n=12이다. 도 4의 B는 야간 및 주간의 학습된 무기력(LH) 실험에서 야생형 마우스 및 Syt7 KO 마우스의 탈출 실패 횟수이고, n=8이다. 도 4의 C는 야간 및 주간의 수크로스 선호도 실험(SPT)에서 수크로스 선호도의 야생형 마우스 및 Syt7 KO 마우스의 비율을 나타내고, n=8이다. 도 4의 D는 야간 및 주간의 라이트-다크 박스(LDB) 실험에서 마우스가 라이트 박스에 머무르는 시간이고, 여기서 야간 n=10이며, 주간 n=12이다. 도 4의 E는 Syt7 KO 마우스의 정신분열 테스트의 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 Syt7 KO 마우스의 행동 이상에 대한 항정신제인 올란자핀 및 리튬염의 치료 효과이다. 그 중 도 5의 A 및 B는 야간(A) 및 주간(B)의 강제 수영 실험(FST)에서 마우스의 정지 시간에 대한 올란자핀(OLZ)(0.2 ~ 1.0 mg/kg)의 복강내 주사의 영향이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 Syt7 KO 마우스의 행동 이상에 대한 대용량 올란자핀(1.0 mg/kg)의 주사의 치료 효과이다. 그 중 도 6의 A는 LH 실험에서 탈출 실패 횟수에 대한 영향 결과를 나타내고, B는 SPT 실험에서 수크로스 선호도에 대한 영향 결과를 나타내며, C는 LDB 실험에서 밝은 곳에 머무르는 시간에 대한 영향 결과를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 Syt7 KO 마우스의 행동 이상에 대한 리튬염(30 mg/kg)의 복강내 주사의 치료 효과이다. 그 중 도 7의 A는 FST 실험에서 마우스의 정지 시간에 대한 영향을 나타내고, B는 LH 실험에서 탈출 실패 횟수에 대한 영향을 나타내며, C는 SPT 실험에서 수크로스 선호도에 대한 영향을 나타내고, D는 LDB 실험에서 밝은 곳에 머무르는 시간에 대한 영향을 나타내며, 이들 실험에서 n=8이고, Student's t-test; * P<0.05; error bars, s.e.m.을 적용한다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 BD 환자의 혈장에서 Syt7 mRNA의 수준 검출 결과이고, 20개의 BD 환자 및 11개의 건강한 대조군의 Syt7 mRNA의 정량 분석 결과를 나타낸다. 도 8의 B는 BD-I형(n=11) 및 BD-II형(n=5) 환자에서 Syt7 mRNA의 수준이다.
도 9는 본 발명의 실시예에 따른 상이한 BD 질환 유형, BD 가족력, 약물 치료 경험이 있는 BD 환자 및 정신 착란 존재 여부의 BD 환자의 혈장 내 Syt7 mRNA 수준 검출 결과도이다. 그 중 도 9의 A는 BD-I형(n=11) 및 BD-II형(n=5) 환자에서 Syt7 mRNA의 수준을 나타내고; B는 합병증(정신 착란)이 있는(n=7) 및 없는(n=10) BD 환자에서 Syt7 mRNA의 수준을 비교한 결과를 나타내며; C는 BD 가족력이 있는(n=5) 및 없는(n=9) BD 환자에서 Syt7 mRNA의 수준을 비교한 결과를 나타내고; D는 치료 경험이 있는(n=14) 및 없는(n=3) BD 환자에서 Syt7 mRNA의 수준을 비교한 결과를 나타내며; 상기 결과는 모두 Student's t-test; * P<0.05; ** P<0.001; error bars, s.e.m.을 적용한다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하는 시스템의 모식도이다.
아래, 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하되, 여기서, 설명된 실시예는 예시적이고 본 발명을 해석하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 아니된다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 포함하는 양극성 장애용 바이오마커를 제공한다. 본 명세서에서 "바이오마커"는 당업계에서 일반적인 의미를 가지며, 생체 분자 및/또는 이의 검출 가능한 부분을 나타낼 수 있고, 이에 대해 정성적 또는 정량적 평가를 수행하여 예측성 정보 또는 진단성 정보 등을 얻을 수 있다. 예를 들어, 피험자에서 상응한 바이오마커를 검출하여 주어진 질환 또는 병증에 대한 피험자의 상태를 특성화할 수 있다. 바이오마커는 유전자, 단백질 또는 폴리펩티드 등일 수 있다.
본 발명은 양극성 장애 및/또는 이의 합병증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 용도를 더 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, Syt7 유전자의 발현 산물은 단백질 약물로 사용될 수 있으며, 양극성 장애 환자 또는 이의 합병증 환자에게 적당량의 단백질 약물을 투여하여 체내에서 Syt7 유전자 발현 산물의 함량을 증가시킴으로써, 양극성 장애 또는 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 피험자로부터의 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 검출하는 단계를 포함하는 피험자가 양극성 장애를 앓고 있는지 여부를 진단하는 방법을 더 제공한다.
본 명세서에서, 피험자 또는 환자를 언급할 경우 일반적으로 인간을 의미하고, 물론 필요에 따라 비인간 동물을 포함할 수도 있으며, 바람직하게는 온혈 동물이고, 더 바람직하게는 태생 동물이며, 보다 더 바람직하게는 포유 동물이다. 예를 들어, 비인간 영장류 동물, 설치류 동물, 갯과 동물, 고양잇과 동물, 말과 동물, 양, 돼지 등이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하는 시스템을 더 제공하고, 도 10에 도시된 바와 같이, 상기 시스템은, 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양을 획득하기 위한 획득 장치; 및 상기 획득 장치에 연결되고, 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양에 기반하여 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하기 위한 판단 장치를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 판단 장치는, 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 적은 경우, 상기 생물학적 샘플이 양극성 장애를 앓고 있는 것으로 지시하는 지시자; 또는 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 적어도 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 적지 않은 경우, 상기 양극성 장애 환자 예후 효과가 양호한 것으로 지시하는 지시자를 더 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양은 적어도 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 0.5배 적고, 바람직하게는 1배 적으며, 이는 상기 생물학적 샘플이 양극성 장애를 앓고 있는 것으로 지시한다.
본 명세서에서, "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 피험자로부터의 임의의 생물학적 샘플을 포함할 수 있다. 전혈, 혈장, 혈청, 적혈구, 백혈구(예를 들어, 말초혈액 단핵구), 타액, 소변, 대변(즉, 분변), 눈물, 땀, 피지, 유두 흡인물, 카테터 세척물, 종양 삼출물, 활액, 뇌척수액, 림프액, 미세침 흡인액, 양수, 임의의 다른 체액, 세포 용해물, 세포의 분비물, 염증액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 혈장, 혈청 또는 세포 침전물일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "양극성 장애"는 또한 당업계에서 일반적으로 양극성 정동장애로 지칭된다. 언급된 양극성 장애는 I형 양극성 장애(BD-I형이라고도 함) 및 II형 양극성 장애(BD-II형이라고도 함) 및 혼합형을 포함한다. Syt7 유전자 및 이의 발현 산물은 바람직하게는 I형 양극성 장애 유무 및 약물 예후 치료 등을 지시하기 위한 I형 양극성 장애의 바이오마커로 사용될 수 있다.
본 명세서에서, I형 양극성 장애는 전형적인 중조증 중우울증인데, 즉 우울증과 조증의 심각한 정도가 같고 모두 심각한 것이다. II형 양극성 장애는 전형적인 경조증 중우울증인데, 즉 조증이 경미하고 그 정도가 우울증 발병 정도에 비해 유의하게 낮은 것이다. 혼합형은 주로 조증 증상과 우울증 증상이 한 번의 발작에서 동시에 나타나는 것을 의미하며 임상에서는 비교적 드물다.
본 명세서에서, 언급된 양극성 장애의 합병증은 양극성 장애 질환이 진행 과정에서 발생하는 질환을 의미하는데, 이러한 합병증은 양극성 장애를 수반하는 것으로 나타나거나 양극성 장애와 다르게 나타나는 다른 병증일 수 있다. 예를 들어, I형 양극성 장애를 수반한 강박증(OCD)일 수 있는데, 이 증상은 일반적으로 사회 공포증, 불안(회피)형 인격 장애 및 경미한 정신병적 증상 등을 수반한다.
아래, 실시예와 결부하여 본 발명의 해결수단을 해석한다. 당업자라면 아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 아니됨을 이해할 수 있을 것이다. 실시예에서 구체적인 기술 또는 조건을 밝히지 않은 경우 당업계의 문헌에 설명된 기술 또는 조건을 따르거나 제품 설명서를 따른다. 제조사를 밝히지 않은 사용되는 시약 또는 기구는 모두 시중에서 구매할 수 있는 통상적인 제품이다.
실시예 1: Syt7을 신경정신질환 유사 행동의 후보 위험 인자로 동정
BD 환자의 정서적 이상의 기여 요인을 효과적으로 동정하기 위해, 우리는 BD 환자 유래의 iPSC로부터 분화된 뉴런에서 일부 유전자의 발현 및 기능을 선택적으로 관찰하였다. 아울러 BD 환자의 하나의 중요한 특징이 BD 환자의 약 40 %가 인슐린/포도당 대사 질환을 앓고 있다는 점을 고려하였다(참고 문헌 Ruzickova M, Slaney C, Garnham J, & Alda M (2003) Clinical features of bipolar disorder with and without comorbid diabetes mellitus. Canadian journal of psychiatry 48(7):458-461, 문헌 Hajek T, McIntyre R, & Alda M (2016) Bipolar disorders, type 2 diabetes mellitus, and the brain. Current opinion in psychiatry 29(1):1-6, 및 문헌 Wysokinski A, Strzelecki D, & Kloszewska I (2015) Levels of triglycerides, cholesterol, LDL, HDL and glucose in patients with schizophrenia, unipolar depression and bipolar disorder. Diabetes & metabolic syndrome 9(3):168-176). 우리는 뇌의 주요 분자 경로의 결함이 행동 증상을 유발한다면, 이러한 결함이 인슐린에서 발생하여 인슐린 대사 질환을 유발하여 두 가지 합병 증상을 모두 유발할 수 있는지 추측하였다.
상기 추측을 바탕으로, 인슐린(당뇨병) 및 시냅스를 키워드로 사용하여 GeneCards 데이터베이스를 조사 연구한 결과 97개의 유전자가 인슐린 대사와 시냅스 기능에서 동시에 나타난 것을 발견하였다. NCBI 문헌 검색(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)을 통해 97개의 유전자에서 상기 두 가지 증상에서 작용할 수 있는 18개의 유전자를 선별하였다.
그 다음, 이전에 구축된 6명의 BD 환자의 iPSC 및 상응하게 분화된 뉴런(참고 문헌Mertens J, et al. (2015) Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder. Nature 527(7576):95-99.)을 사용하여, 이들 환자의 iPSCs로부터 분화된 뉴런에서 RNA-seq 및 qRT-PCR 방법을 이용하여 18개의 유전자 중 11개의 mRNA 발현 수준이 1.5배 초과의 변화가 나타난 것을 발견하였다(도 1의 A 및 B에 도시된 바와 같이, 구체적으로 도시된 종좌표 변화값은 증가 또는 감소로 표현될 수 있다). 그 중 도 1의 A는 BD 환자의 iPSC로부터 분화된 해마 뉴런에서 18개의 후보 유전자의 전사체 시퀀싱(RNA-seq)의 결과이고; 도 1의 B는 BD 환자의 iPSC로부터 분화된 해마 뉴런에서 18개의 후보 유전자의 실시간 형광 정량 RT-PCR의 결과이다. 여기서, HC는 건강한 대조군을 나타내고, n=4명이며; BD-I는 I형 BD 환자를 나타내고, n=6명이며, 그 중 도 1의 A 및 B에서 횡좌표의 각 유전자에 대응되는 2개의 칼럼은 왼쪽에서 뒤쪽으로 각각 건강한 대조군과 I형 BD 환자의 데이터를 나타낸다.
그 다음, shRNA 바이러스를 이용하여 마우스 DG 영역의 이 11개의 유전자를 녹다운시킨 후, 강제 수영 실험(FST)을 진행하여 마우스의 정지 시간을 분석하였고, 마우스의 정지 시간의 지표는 마우스의 감정적 절망 정도를 나타낼 수 있으며, 시간이 길수록, 절망적 정서가 더 심각하다. 그 결과는 도 1의 C에 도시된 바와 같다. 도 1의 C는 후보 유전자가 녹다운(KD)된 후 FST 실험에서 마우스의 정지 시간의 결과를 나타내고, n=10이며, t-검정 방법(Student's t-test. * P<0.05; error bars, s.e.m.)을 적용하였다.
결과는 야생군과 비교하여 Syt7 녹다운 마우스의 정지 시간이 유의하게 감소되고 다른 유전자의 녹다운에 유사한 유의한 변화가 없음을 보여주었다. 따라서, Syt7은 행동 이상의 후보 위험 인자일 수 있다고 추측하였다.
실시예 2: Syt7 결핍이 마우스에서 변동성 행동 이상을 유도
뇌 정신 질환 유사 행동에서 Syt7의 역할을 체계적으로 연구하기 위해, 먼저 유래가 상이한 두 가지 유형의 iPSC로부터 분화된 뉴런에서 BD 환자 체내 Syt7의 발현 상황을 독립적으로 연구하였다. 그 중 도 2의 A 및 B는 문헌 Mertens J, et al. (2015) Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder. Nature 527(7576):95-99에 기재된 LR 및 NR 환자로부터 유래된 해마 뉴런에서 Syt7의 발현 상황을 도시하고, 여기서, LR은 lithium(리튬염)에 반응하는 iPSC로부터 분화된 뉴런을 나타내며, NR은 lithium에 반응하지 않는 iPSC로부터 분화된 뉴런을 나타낸다. 도 2의 C는 문헌 Stern S, et al. (2017) Neurons derived from patients with bipolar disorder divide into intrinsically different sub-populations of neurons, predicting the patients' responsiveness to lithium. Molecular psychiatry에 기재된 iPSC로부터 분화된 해마 뉴런에서 Syt7의 발현 상황을 도시한다. 그 결과는 이 두 가지 뉴런에서 qRT-PCR 및 웨스턴 블롯팅 분석으로 건강한 대조군과의 차이를 검출한 결과 모두 Syt7의 발현이 감소된 것으로 나타남을 보여주었다. 상이한 하위 집단의 BD 환자에 Syt7 결핍이 존재함을 입증하였다.
그 다음, 우리는 FST 실험에서 Syt7 KO 마우스(즉, Syt7 유전자 녹아웃 마우스)의 표현을 검출하였다. 우리는 Syt7 KO 마우스의 거의 30 %가 한배새끼 야생형 마우스에 비해 야간(ZT 12-24) 또는 주간(ZT 0-12)을 막론하고 모두 더 짧은 정지 시간(예를 들어, 도 3에 도시된 지속적인 조증 결과, 영어로는 Manic-like로 표현 가능)을 나타냈다. 흥미로운 것은, 60 % 초과의 KO 마우스가 변동성 행동 이상 표현형을 나타냈는데, 즉 야간 정지 시간이 더 짧고, 주간 정지 시간이 더 길다(도 3에 도시된 양극성 변동 결과, 영어로는 Fluctuation으로 표현 가능).
그 다음 진행한 행동학 실험에서, 일주기 표현형이 나타난 이러한 Syt7 KO 마우스에 초점을 맞추었다. 우리는 꼬리 매달기(TS) 실험을 진행하여 정지 부동 시간을 분석하였고, 마우스의 정지 시간의 지표는 마우스의 감정적 절망 정도를 나타낼 수 있으며, 시간이 길수록, 절망적 정서가 더 심각하다. 실험 결과, Syt7 KO 마우스는 야생형에 비해 야간에 유의하게 짧은 정지 시간을 나타내고, 주간에 더 긴 정지 시간을 나타냄을 발견하였으며, 도 4의 A에 도시된 바와 같다(회색 배경 부분은 야간을 나타내고, 흰색 배경은 주간을 나타내며, 다른 도면에서도 동일한 방식으로 표시됨).
FST/TS실험이 인간 질환의 모든 특성을 나타낼 수 없다는 점을 고려하여, 우리는 학습된 무기력(LH) 실험 및 수크로스 선호도 실험(SPT)을 각각 진행하였다. 여기서, LH는 우울증과 관련이 있고, LH 실험에서 마우스의 탈출 실패 횟수는 외부 압력에 의한 동물의 우울증을 검출하는 하나의 지표이며, 탈출 실패 횟수가 많을수록, 우울증이 더 뚜렷하게 나타났다. SPT는 무쾌감증과 관련이 있고, 마우스의 수크로스 선호도 비율은 마우스의 무쾌감 정도를 검출하는 지표이며, 수크로스 선호도 비율이 높을수록, 쾌감이 증가됨을 설명한다. 도 4의 B 및 C에 도시된 바와 같이, 야생형 마우스에 비해, Syt7 KO 마우스는 야간에서 더 심각한 조증(LH 실험에서 더 적은 탈출 실패 횟수를 나타냄)을 보였고 SPT 실험에서 더 많은 쾌감을 얻은 것을 보였으며, 주간에서, Syt7 KO 마우스는 항상 반대로 표현되었다.
BD 환자는 일반적으로 불안의 임상 증상을 수반하기 때문에, 이어서 라이트-다크 박스(LDB) 실험을 진행하여 Syt7 KO 마우스가 불안 유사 행동이 있는지 관찰하였다. 결과는 야생형 마우스에 비해, Syt7 KO 마우스는 야간에서 감소된 불안 행동을 나타냈고, 주간에서 증가된 불안 행동을 나타낸 것을 보여주었으며, 도 4의 D에 도시된 바와 같다.
아울러, Syt7 KO 마우스의 행동 이상이 영구적인지 아니면 특정된 시간대에서만 발생하는지 알아보기 위해, 오픈 필드 실험을 통해 마우스를 24시간 동안 모니터링한 결과 Syt7 KO 마우스의 야간 활동이 증가되었지만 주간 활동이 감소되었음을 발견하였는데, 이는 FST 실험 및 꼬리 매달기 실험에서 얻은 결론과 서로 대응된다. 중요한 것은, Syt7 KO 마우스의 활동 변화는 야간 및 주간에서 지속적으로 존재한다는 것인데, 이는 마우스의 정서적 이상이 지속적으로 나타남을 설명한다.
이 밖에, 임상 연구에서 BD 환자가 종종 정신 착란 증상을 보이는 것을 발견하였으므로, PPI 실험(사전 파동 억제 실험)을 이용하여 Syt7 KO 마우스의 정신 착란 유사 행동을 관찰하였다. PPI 실험은 동물의 정신 착란을 검출하기 위한 전형적인 행동 패러다임이다. PPI 실험에서, PPI비율이 낮을수록, 마우스의 정신 착란이 더 심각함을 설명한다. 도 4의 E에 도시된 바와 같이, 야생형 마우스에 비해, 야간 또는 주간을 막론하고, Syt7 KO 마우스는 항상 더 적은 PPI 비율을 나타냈고, 빛의 영향을 받지 않았는데, 이는 Syt7 KO 마우스에서 정신 질환과 유사한 행동이 지속적으로 존재함을 설명하며, Syt7 KO 마우스는 유사한 소리에 의한 경련 반응이 나타났다.
종합하면, 우리의 결과는 LR 및 NR의 두 가지 환자 유래의 iPSC로부터 분화된 뉴런에 모두 Syt7 결핍이 존재함을 보여주고; 더 중요한 것은, Syt7 KO 마우스는 행동 이상을 보이며, 나타낸 야간/주간 주기 특징은 양극성 행동과 유사한 행동 이상 변동에 고유한 것이다.
실시예 3: 정서 안정제로 Syt7 KO 마우스를 처리
Syt7 KO 마우스의 행동 이상과 BD 특성화의 관계를 추가로 결정하기 위해, 우리는 임상 및 전임상적으로 BD 환자를 치료하는 데 사용되는 두 가지 약물인 올란자핀(olanzapine, OLZ) 및 lithium으로 Syt7 KO 마우스를 처리하여 동물 행동을 관찰하였다.
먼저, 비전형적인 항정신제인 올란자핀(olanzapine, OLZ)으로 Syt7 KO 마우스를 처리하여 용량 의존적 관계(사용된 용량은 각각 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg및 1.0 mg/kg임)(ANOVA 통계 방법을 사용함)를 관찰하였다. 도 5의 A 및 B에 도시된 바와 같이, FST 실험에서, 무처리군에 비해, 약물 처리군의 Syt7 KO 마우스는 중용량의 올란자핀 작용 하에 행동 이상이 충분히 변화되었고(즉, 야간의 상대적으로 짧은 정지 시간이 반전됨); 또한, 고용량 올란자핀의 처리는 주간의 정지 시간을 연장시켰다. 이 밖에, 저용량 올란자핀 처리는 주간에서 Syt7 KO 마우스의 정지 시간을 감소시켰는데, 이는 고용량의 결과와 다르다. 이론에 제한을 받지 않고, 이는 BD 환자의 치료에서 올란자핀의 항우울증 효과와 관련될 수 있다.
계속하여 LH/SPT/LDB의 행동학 패러다임을 사용하여 Syt7 KO 마우스의 행동 이상에 대한 고용량 올란자핀 처리(1.0 mg/kg)의 효과를 검출하였다. 도 6의 A, B 및 C에 도시된 바와 같이, 야간 또는 주간을 막론하고, 고용량 올란자핀 처리는 모두 Syt7 KO 마우스의 우울한 상태를 완화시켰고, 무처리군의 KO 마우스에 비해, LH 실험에서 탈출 횟수가 유의하게 증가되었으며, 수크로스 선호도가 감소되었고, LDB 실험에서 라이트 박스에 머무르는 시간이 감소되었다. 이 밖에, 올란자핀으로 처리된 WT 마우스도 Syt7 KO 마우스와 유사한 결과를 보였다.
그 다음, Syt7 KO 마우스의 행동 이상에 대한 임상적으로 BD를 치료하는 약물인 lithium의 영향을 테스트하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, FST 실험의 정지 시간 테스트에서, 야간 또는 주간을 막론하고, 30 mg/kg의 Li2CO3 처리는 WT 및 Syt7 KO 마우스에 대해 모두 작용을 일으키지 않았다. 그러나, 도 7의 B 및 C에 도시된 바와 같이, LH 및 SPT 실험에서, Li로 처리된 WT 및 Syt7마우스는 모두 개선된 항우울증 효과를 나타냈는데, 즉 야간 또는 주간을 막론하고, 무처리 대조군에 비해 증가된 탈출 횟수 및 감소된 수크로스 선호도를 보였다. 또한, 도 7의 D에 도시된 바와 같이, LDB 실험에서, Li 처리는 WT에 대해 작용을 일으키지 않았지만, Syt7 KO 마우스의 행동을 변화시켜 이들이 라이트 박스에 머무르는 시간을 감소시켰고, 이러한 변화는 야간과 주간에서 모두 발생하였다.
종합하면, 임상적으로 BD 환자를 치료하는 약물이 Syt7 KO 마우스의 행동 이상에 대해 현저한 효과가 있음을 결과적으로 보여준다.
실시예 4: BD 환자의 혈장에서 Syt7 발현의 진단
마지막으로, BD 환자에서 Syt7의 발현 상황이 iPSC로부터 분화된 뉴런에서의 결핍과 일치한지 여부를 관찰하기 위해, 우리는 BD 환자의 혈장에서 mRNA 수준을 분석하였다. 우리는 20개의 BD 환자 샘플 및 11개의 연령 및 성별이 일치한 건강한 대조군(HC)을 수집하여 혈장을 분리하였다. 그 다음, qRT-PCR 방법으로 혈장에서 Syt7 mRNA의 발현 수준을 분석하였다. 결과는 BD군의 Syt7 mRNA 수준이 HC군에 비해 유의하게 감소되었음을 보여주는데(도 8에 도시된 바와 같음), 이는 BD 환자에 Syt7 결핍이 확실히 존재함을 설명한다.
그 다음, BD 환자를 연령, 성별 및 병리학적 과정의 중증도별로 그룹화하였다. 전체적으로, HC군에 비해, 대부분의 BD 환자의 Syt7 mRNA 수준이 모두 감소되는 경향을 보였고; 우리는 30세 이상의 환자의 Syt7 mRNA 수준이 유의하게 감소되지 않은 것을 발견하였다. 샘플량이 적음에도 불구하고, 결과는 여전히 Syt7의 결핍이 젊은 성인에서 더 뚜렷할 수 있음을 알려주었다. 우리는 BD 환자를 유형, BD 가족력, 약물 치료, 및 정신 착란 존재 여부에 따라 추가적으로 그룹화하여 분석하였다. 우리는 HC군에 비해, BD-I형 및 BD-II형 환자의 혈장에서 Syt7 mRNA 수준이 모두 유의하게 감소됨을 발견하였다(도 9의 A에 도시된 바와 같음).
나아가, HC군에 비해, 정신 착란 및 BD 가족력이 없는 환자의 Syt7 mRNA 수준이 유의하게 감소되었고, 정신 착란 증상 또는 BD 가족력이 있는 환자는 Syt7 mRNA 수준이 감소되는 경향을 보였다(도 9의 B 및 C에 도시된 바와 같음). 샘플량이 적음에도 불구하고, 치료를 거치지 않은 군의 환자는 Syt7 mRNA 수준이 유의하게 감소된 것으로 나타났고; 치료군의 환자의 Syt7 mRNA 수준은 HC군에 비해 여전히 감소되었지만 다소 회복되었다는 점은 주목할 필요가 있다(도 9의 D에 도시된 바와 같음).
위의 실험 결과는, Syt7 신호 전달 경로가 BD의 정서 주기에서 중요한 역할을 하고, Syt7의 업스트림 및 다운스트림 신호 분자를 표적으로 하는 진단 및 치료 방법의 개발은 BD의 진단 및 치료에 희망의 빛을 가져올 것임을 보여준다.
이 밖에, 용어 "제1", "제2"는 설명을 위한 목적으로 사용될 뿐, 상대적인 중요성을 지시 또는 암시하거나 지시된 기술특징의 개수를 은연중 밝히는 것으로 이해해서는 아니된다. 따라서, "제1", "제2"로 한정된 특징은 적어도 하나의 상기 특징을 명시하거나 은연중 포함할 수 있다. 본 발명의 설명에서, 달리 명확하게 구체적으로 한정되지 않은 한 "복수 개"는 2개, 3개 등과 같이 적어도 2개를 의미한다.
본 명세서의 설명에서, 참조 용어 "일 실시예", "일부 실시예", "예시", "구체적인 예시" 또는 "일부 예시" 등의 설명은 상기 실시예 또는 예시와 함께 설명된 구체적인 특징, 구조, 재료 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시예 또는 예시에 포함되는 것을 의미한다. 본 명세서에서, 상기 용어의 예시적인 표현이 반드시 동일한 실시예 또는 예시에 대한 것은 아니다. 또한, 설명된 구체적인 특징, 구조, 재료 또는 특징은 하나 이상의 실시예 또는 예시에서 적합한 방식으로 결합될 수 있다. 이 밖에, 서로 모순되지 않은 경우, 당업자는 본 명세서에서 설명된 상이한 실시예 또는 예시 및 상이한 실시예 또는 예시의 특징을 결합 및 조합할 수 있다.
위에서 본 발명의 실시예를 도시하고 설명하였지만, 상기 실시예는 예시적일 뿐 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 아니되며, 당업자가 본 발명의 범위 내에서 상기 실시예에 대해 변경, 수정, 대체 및 변형을 진행할 수 있음을 이해할 수 있다.

Claims (12)

  1. 양극성 장애용 바이오마커로서,
    Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 포함하는 것을 특징으로 하는 양극성 장애용 바이오마커.
  2. 양극성 장애 및/또는 이의 합병증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 용도.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 약물은 상기 Syt7 유전자의 발현량을 증가시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 양극성 장애 세포 모델로서,
    상기 양극성 장애 세포 모델에 함유된 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 양이 야생형 세포에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 양극성 장애 세포 모델.
  5. 양극성 장애 동물 모델로서,
    상기 양극성 장애 동물 모델에 함유된 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물의 양이 야생형 동물에 비해 감소되는 것을 특징으로 하는 양극성 장애 동물 모델.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 동물은 마우스, 래트 또는 영장류 동물로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 양극성 장애 동물 모델.
  7. 양극성 장애를 치료하기 위한 약물의 선별 방법으로서,
    후보 약물을 제4항에 따른 양극성 장애 세포 모델 또는 제5항 또는 제6항에 따른 양극성 장애 동물 모델에 투여하는 단계; 및
    Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양을 증가시키는 후보 약물을 선별하거나 양극성 장애 증상을 경감시키는 후보 약물을 선별하여 양극성 장애를 치료하기 위한 상기 약물로 사용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물을 특이적으로 검출하는 시약을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 시약은 프라이머 및/또는 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  10. 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하는 시스템으로서,
    생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양을 획득하기 위한 획득 장치; 및
    상기 획득 장치에 연결되고, 상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양에 기반하여 양극성 장애를 진단하거나 양극성 장애 예후 효과를 판단하기 위한 판단 장치
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 판단 장치는,
    상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 적은 경우, 상기 생물학적 샘플이 양극성 장애를 앓고 있는 것으로 지시하는 지시자; 또는
    상기 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양이 적어도 정상 샘플 중 Syt7 유전자 또는 이의 발현 산물의 양보다 적지 않은 경우, 상기 양극성 장애 환자 예후 효과가 양호한 것으로 지시하는 지시자
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 피험자가 양극성 장애를 앓고 있는지 여부를 진단하는 방법으로서,
    상기 피험자로부터의 생물학적 샘플 중 Syt7 유전자 및/또는 이의 발현 산물을 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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