JP2023506637A - 双極性障害の診断及び治療におけるＳｙｎａｐｔｏｔａｇｍｉｎ－７の使用 - Google Patents

双極性障害の診断及び治療におけるＳｙｎａｐｔｏｔａｇｍｉｎ－７の使用 Download PDF

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Abstract

Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を含む双極性障害用のバイオマーカーを提供する。双極性障害を治療する医薬品の製造におけるＳｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物の使用をさらに提供する。Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物をモニタリングすることによって、双極性障害を治療するための医薬品をスクリーニングすることができ、Ｓｙｔ７分子を標的とした診断及び治療を支援する。

Description

本願は出願番号が２０２０１００７５６３６．８、出願日が２０２０年０１月２２日で
ある中国特許出願の優先権を主張しており、全内容は引用により本願に組み込まれている
。
本発明は生物医学分野に関し、具体的には、双極性障害の診断及び治療におけるＳｙｎ
ａｐｔｏｔａｇｍｉｎ－７の使用に関する。
単細胞シークエンシング技術はここ１０年で最も人気のある技術の一つであり、発育、
腫瘍関連の科学研究及び疾患診断において応用の将来性が非常に期待できる。現在、単細
胞シーケンシング技術はゲノム、トランスクリプトーム、エピゲノミクスやプロテオーム
などのさまざまなレベルで実現されており、多くの科学問題の研究において重要な役割を
果たしている。しかしながら、現在の単細胞シーケンシング技術はデータの品質、スルー
プット、コスト、操作性などの面で多くの課題が存在し、本格的な大規模応用にはまだ多
くの技術的障壁が存在している。
マイクロ流体システムに基づく両極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＢＤ
）は典型的な神経精神疾患であり、患者は躁状態と鬱状態という２つの極端な気分の交互
の発作に悩まされている。ＢＤは全世界範囲内で発病率が１％を超え、しかも１５％の患
者が適時に治療を受けられないために自殺した。そのため、ＢＤは世界保健機関（ＷＨＯ
）から発症率と労働喪失率が最も高い疾患の一つとされている。臨床研究では、全ゲノム
関連解析により、ＢＤの遺伝と病原機序と関係があると考えられていたＢＤの一連の感受
性遺伝子を発見した。しかしながら、これらの感受性遺伝子に基づく遺伝動物モデルは、
ＢＤの臨床的特徴、特に躁状態と鬱状態が自発的に交互するという主な症状を示すことは
なかった。そのため、ＢＤを含む神経精神疾患は多遺伝子遺伝疾患であり、疾患の臨床症
状を示すのに複数の遺伝子の遺伝的欠陥が協働する必要があるという仮説が生まれた。し
かしながら、様々な異なる感受性遺伝子を持つ患者が類似した臨床行動症状を示すのは、
彼らが一般に同じ生物学的欠陥を持っているためであり、これらの欠陥を見つけて修復す
ることはＢＤの病原機序を理解し、ＢＤの臨床治療方法を探索する鍵である。したがって
、ＢＤ患者における重要な分子シグナル経路の欠陥を同定することは、ＢＤを研究する生
物学者と医学専門家の最も重要な任務である。
臨床研究により、ＢＤの遺伝的及び病理的な発生プロセスに関与する可能性のある感受
性遺伝子が同定された。例えば、ＣＬＯＣＫ遺伝子の１つの突然変異体（ＢＤ患者の集団
から発見されたもの）がマウスで発現されると、マウスの行動は異常になり、その中でも
、ヒトの躁状態（ｍａｎｉａ）の特徴に似ているものがある。しかし、これらの遺伝子は
ほんの一部の臨床例にすぎない。そして、これらの遺伝子に基づく遺伝動物モデルは、Ｂ
Ｄ患者にとって中核的な症状となる自発的な躁状態と鬱状態の気分のサイクルを示してい
ない。
そのため、双極性障害疾患に対する研究は更に改善する必要がある。
本発明は関連技術における技術的課題の一つを少なくともある程度で解決することを目
的とする。このため、本発明の一つの目的は、双極性障害の診断及び治療におけるＳｙｎ
ａｐｔｏｔａｇｍｉｎ－７（略語Ｓｙｔ７）の使用を提供することである。
発明者らは研究した結果、双極性障害患者の誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）から分化し
た海馬ニューロンにおいてＳｙｔ７遺伝子の発現に明らかな欠陥が生じ、Ｓｙｔ７遺伝子
欠損マウスは双極性障害の躁状態と鬱状態が自発的に交互に発生するような症状を示し、
そして、ＢＤ患者の血漿中のＳｙｔ７ｍＲＮＡの発現レベルが、健常対照群と比較して、
明らかに低減し、血球中のＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルも低減し、結果が血漿の検出結果と一
致することを見出した。Ｓｙｔ７遺伝子に関連するシグナル経路及びその発現産物は双極
性障害の気分サイクルにおいて重要な役割を果たし、Ｓｙｔ７遺伝子関連シグナル経路を
標的とした分子は、双極性障害の診断及び治療のために有用である。
具体的には、本発明は以下の技術的解決手段を提供する。
本発明の第１態様では、本発明は、Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を含む双極
性障害用のバイオマーカーを提供する。
本発明の第２態様では、本発明は、双極性障害及び／又はその合併症を治療する医薬品
におけるＳｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物の使用を提供する。本発明の実施例によ
れば、Ｓｙｔ７遺伝子の発現産物はタンパク質薬剤として利用することができ、双極性障
害患者又はその合併症患者に適量のタンパク質薬剤を投与して、Ｓｙｔ７遺伝子発現産物
の生体内の含有量を向上させることによって、双極性障害又は合併症を治療することがで
きる。
本発明の実施例によれば、前記医薬品はＳｙｔ７遺伝子の発現量を増加させる。
本発明の第３態様では、本発明は、野生型細胞よりも、Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその
発現産物の含有量が低下する双極性障害細胞モデルを提供する。
本発明の第４態様では、本発明は、野生型動物よりも、Ｓｙｔ７遺伝子又はその発現産
物の含有量が低下する双極性障害動物モデルを提供する。提供される双極性障害モデル動
物においてＳｙｔ７遺伝子の発現が抑制される。本発明の実施例によれば、提供される双
極性障害モデル動物は、Ｓｙｔ７遺伝子のＣ２Ａドメインをｎｅｏｍｙｃｉｎ遺伝子断片
に変更することでＳｙｔ７を不活性化させる目的を達成させ得るマウスである。当業者に
公知のように、この双極性障害モデル動物を取得する際には、Ｓｙｔ７遺伝子上の他の活
性領域を置換又はノックアウトすることで、不活性化させたＳｙｔ７を取得してもよい。
一般的な手段は、本分野でよく使用されている遺伝子組換え又はＣＲＩＳＰＲ方法として
もよく、前記モデル動物はマウス、ラット、又は非ヒト霊長類、例えば猿などであっても
よい。
本発明の実施例によれば、前記動物はマウス、ラット又は霊長類から選ばれる少なくと
も１種である。
本発明の第５態様では、本発明は、双極性障害を治療する医薬品のスクリーニング方法
であって、本発明の第３態様に記載の双極性障害細胞モデル又は本発明の第４態様に記載
の双極性障害動物モデルに候補薬を投与するステップと、Ｓｙｔ７遺伝子又はその発現産
物の量を向上させる候補薬、又は双極性障害の症状を軽減させる候補薬をスクリーニング
して、双極性障害を治療する前記医薬品とするステップとを含む方法を提供する。双極性
障害モデル動物に候補薬を投与し、前記モデル動物の行動を監視し、双極性障害の症状が
軽減する、Ｓｙｔ７遺伝子発現がアップレギュレートするか、又はタンパク質活性が強化
すると、前記候補薬が有効であると判断する。本発明の実施例によれば、前記双極性障害
モデル動物はＳｙｔ７遺伝子発現が抑制された又はタンパク質活性が抑制されたマウスで
あってもよい。また、非ヒト哺乳動物細胞に候補薬を投与してもよく、前記非ヒト哺乳動
物又は細胞中のＳｙｔ７遺伝子発現レベル又はタンパク質活性がアップレギュレートされ
ると、前記候補薬が有効であると判断する。
本発明の第６態様では、本発明は、Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を特異的に
検出する試薬を含むキットを提供する。Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を特異的
に検出する試薬を含むキットによれば、双極性障害をリアルタイムで検出してモニタリン
グすることができる。本発明の実施例によれば、前記試薬はプライマー及び／又はプロー
ブを含む。特異的プローブ又はプライマーを使用することにより、Ｓｙｔ７又はその発現
産物の発現レベルを検出することができる。もちろん、プライマーやプローブに加えて、
遺伝子やタンパク質発現によく使用される他の試薬、例えばポリメラーゼ連鎖反応用の緩
衝液、タンパク質活性発現量検出用のＳＤＳ－ＰＡＧＥ検出に用いられる溶液などを備え
てもよい。
本発明の第７態様では、本発明は、双極性障害を診断する又は双極性障害の予後効果を
判断するシステムであって、生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量
を取得する取得手段と、前記取得手段に接続され、前記生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺
伝子又はその発現産物の量に基づいて、双極性障害を診断する又は双極性障害の予後効果
を判断する判断手段とを含むシステムを提供する。
本発明の実施例によれば、前記判断手段は、前記生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子
又はその発現産物の量が正常検体中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量未満であるこ
とが、前記生物学的サンプルが双極性障害に罹患していることを示すか、又は前記生物学
的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量が、少なくとも正常検体中のＳｙｔ
７遺伝子又はその発現産物の量以上であることが、前記双極性障害患者の予後効果が良好
であることを示すことをさらに含む。
本発明の第８態様では、本発明は、被検体が双極性障害に罹患しているか否かを診断す
る方法であって、前記被検体由来の生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子及び／又はその
発現産物を検出するステップを含む方法を提供する。本発明は、被検体が双極性障害に罹
患しているか否かを診断する方法であって、被検体由来の生物学的検体中のＳｙｔ７遺伝
子の発現レベルを検出し、被検体のＳｙｔ７遺伝子の発現レベルが正常レベルよりも明ら
かに低い場合、これに基づいてこの被検体が双極性障害に罹患していると判断するステッ
プを含む、方法を提供する。
本発明の実施例で提供される、Ｓｙｔ７がリスク因子候補として行動異常に関与していることを同定した結果の図である。図１のＡ及びＢは、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）から分化した海馬ニューロンにおける１８個の候補遺伝子の発現状況を示し、図１のＡはトランスクリプトームシークエンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）の結果を示し、図１のＢはリアルタイム蛍光定量ＲＴ－ＰＣＲの結果を示している。図１のＣは強制水泳試験（ＦＳＴ）におけるマウスの不動時間を示している。 本発明の実施例で提供される、ＢＤ患者の誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）から分化した海馬ニューロンにおけるＳｙｔ７発現不足を確認した結果の図である。図２のＡ及びＢはＬＲ及びＮＲ患者由来の海馬ニューロンにおけるＳｙｔ７の発現状況を示し、図２のＡはリアルタイム蛍光定量ＲＴ－ＰＣＲの結果を示し、図２のＢはウエスタンブロット及びその定量分析の結果を示し、ここで、ＨＣは健常対照群（ｎ＝４人）、ＬＲはリチウム塩反応群（ｎ＝３人）、ＮＲはリチウム塩非反応群（ｎ＝３人）を表す。図２のＣはＬＲ及びＮＲ患者由来の別の種類の海馬ニューロンにおけるＳｙｔ７の発現状況を示し、ここで、ＨＣは健常対照群（ｎ＝３人）、ＬＲはリチウム塩反応群（ｎ＝３人）、ＮＲはリチウム塩非反応群（ｎ＝３人）を表す。 本発明の実施例で提供される、夜型及び昼型の強制水泳試験（ＦＳＴ）における野生型マウス及びＳｙｔ７ＫＯマウスの不動時間である。図３に、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの不動時間がサーカディアンリズムの変動を示したことと、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの持続的な不動時間の短縮をそれぞれ示す。図３に示す灰色の背景は夜型を表し、白色の背景は昼型を表し、円グラフはＳｙｔ７ＫＯマウスの表現型分布の割合（ｎ＝２８）を示す。 本発明の実施例で提供される、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動学的欠陥の結果図である。図４のＡは夜型及び昼型の尾懸垂試験（ＴＳ）における野生型マウスとＳｙｔ７ＫＯマウスの不動時間の結果（ｎ＝１２）である。図４のＢは夜型及び昼型の学習性無力感試験（ＬＨ）における野生型マウスとＳｙｔ７ＫＯマウスの脱出失敗回数（ｎ＝８）である。図４のＣは夜型及び昼型のショ糖嗜好性試験（ＳＰＴ）でショ糖嗜好性を示した野生型マウスとＳｙｔ７ＫＯマウスの割合（ｎ＝８）である。図４のＤは、夜型及び昼型の明暗箱試験（ＬＤＢ）におけるマウスの明箱滞留時間であり、夜型ではｎ＝１０、昼型ではｎ＝１２である。図４のＥはＳｙｔ７ＫＯマウスの精神分裂試験の結果である。 本発明の実施例で提供される精神薬であるオランザピン及びリチウム塩の、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動異常に対する治療効果である。図５のＡ及びＢは、夜型（Ａ）及び昼型（Ｂ）の強制水泳試験（ＦＳＴ）において、オランザピン（ＯＬＺ）（０．２～１．０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射がマウスの不動時間に与える影響である。 本発明の実施例で提供される高用量オランザピン（１．０ｍｇ／ｋｇ）の注射の、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動異常に対する治療効果である。図６において、ＡはＬＨ試験における脱出失敗回数への影響の結果を表し、ＢはＳＰＴ試験におけるショ糖嗜好性への影響の結果を表し、ＣはＬＤＢ試験における明所滞留時間への影響の結果を表す。 本発明の実施例で提供されるリチウム塩（３０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射の、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動異常に対する治療効果である。図７において、ＡはＦＳＴ試験におけるマウスの不動時間への影響を示し、ＢはＬＨ試験における脱出失敗回数への影響を示し、ＣはＳＰＴ試験におけるショ糖嗜好性への影響を示し、ＤはＬＤＢ試験における明所滞留時間への影響を示し、これらの試験ではｎ＝８であり、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ（＊Ｐ＜０．０５；ｅｒｒｏｒ ｂａｒｓ，ｓ．ｅ．ｍ．）が使用されている。 本発明の実施例で提供される、ＢＤ患者の血漿中のＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルの検出結果であり、２０人のＢＤ患者と１１人の健常対照群のＳｙｔ７ｍＲＮＡの定量分析結果を示している。図８のＢは、ＢＤ－Ｉ型（ｎ＝１１）とＢＤ－ＩＩ型（ｎ＝５）患者におけるＳｙｔ７ｍＲＮＡのレベルである。 本発明の実施例で提供される、ＢＤ罹患タイプ、ＢＤ家族歴、薬物療法、及び心神喪失の有無が異なるＢＤ患者の血漿中のＳｙｔ７ｍＲＮＡのレベルの検出結果の図である。図９において、Ａは、ＢＤ－Ｉ型（ｎ＝１１）及びＢＤ－ＩＩ型（ｎ＝５）患者におけるＳｙｔ７ｍＲＮＡのレベルを示し、Ｂは、合併症（心神喪失）を有する（ｎ＝７）か有さない（ｎ＝１０）ＢＤ患者におけるＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルの比較結果を示し、ＣはＢＤ家族歴がある（ｎ＝５）かない（ｎ＝９）ＢＤ患者におけるＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルの比較結果を示し、Ｄは治療歴がある（ｎ＝１４）かない（ｎ＝３）ＢＤ患者におけるＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルの比較結果を示す。上記の結果はすべてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ（＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．００１；ｅｒｒｏｒ ｂａｒｓ，ｓ．ｅ．ｍ．）を用いる。 本発明の実施例で提供される、双極性障害を診断する又は双極性障害の予後効果を判断するシステムの概略図である。
以下、本発明の実施例について詳細に説明するが、説明される実施例は、本発明を解釈
するための例示的なものであり、本発明を限定するものとして理解することはできない。
本発明の一態様では、本発明は、Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を含む双極性
障害用のバイオマーカーを提供する。本明細書における「バイオマーカー」とは、当該分
野において一般的な意味を有し、生体分子及び／又はその検出可能な部分を表し、それら
を定性的又は定量的に評価することにより、予測的情報又は診断的情報などを得ることが
できる。例えば、被検体中の対応するバイオマーカーを検出することによって、所与の疾
患又は状態に関する被検体の状態を特徴付けることができる。バイオマーカーは、遺伝子
、タンパク質やポリペプチドなどであってもよい。
本発明はまた、双極性障害及び／又はその合併症を治療する医薬品の製造におけるＳｙ
ｔ７遺伝子及び／又はその発現産物の使用を提供する。本発明の実施例によれば、Ｓｙｔ
７遺伝子の発現産物はタンパク質薬剤として利用することができ、双極性障害患者又はそ
の合併症患者に適量のタンパク質薬剤を投与して、Ｓｙｔ７遺伝子発現産物の生体内の含
有量を向上させることによって、双極性障害又は合併症を治療することができる。
本発明はまた、前記被検体由来の生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子及び／又はその
発現産物を検出するステップを含む、被検体が双極性障害に罹患しているか否かを診断す
る方法を提供する。
本明細書では、被検体又は患者が記載された場合、通常は人間を指し、もちろん、必要
に応じて、非ヒト動物、好ましくは温血動物、より好ましくは胎生動物、より好ましくは
哺乳動物を含んでもよい。例えば、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ科動物、ネコ科動物、ウ
マ科動物、ヒツジ、ブタなどである。
本発明の別の態様では、本発明はまた、双極性障害を診断する又は双極性障害の予後効
果を判断するシステムであって、図１０に示すように、生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺
伝子又はその発現産物の量を取得する取得手段と、前記取得手段に接続され、前記生物学
的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量に基づいて、双極性障害を診断する
又は双極性障害の予後効果を判断する判断手段とを含むシステムを提供する。
本発明の実施例によれば、前記判断手段は、前記生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子
又はその発現産物の量が正常検体中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量未満であるこ
とが、前記生物学的サンプルが双極性障害に罹患していることを示すか、又は前記生物学
的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量が、少なくとも正常検体中のＳｙｔ
７遺伝子又はその発現産物の量以上であることが、前記双極性障害患者の予後効果が良好
であることを示すことをさらに含む。本発明の好ましい実施例によれば、前記生物学的サ
ンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量が、正常検体中のＳｙｔ７遺伝子又はそ
の発現産物の量よりも少なくとも０．５倍、好ましくは１倍低いことが、前記生物学的サ
ンプルが双極性障害に罹患していることを示す。
本明細書において、「サンプル」又は「生物学的サンプル」は、被検体由来の任意の生
物学的サンプルを含んでもよい。全血、血漿、血清、赤血球、白血球（例えば、末梢血単
核球）、唾液、尿、便（すなわち糞便）、涙、汗、皮脂、乳頭吸引物、カテーテル洗浄物
、腫瘍滲出物、滑液、脳脊髄液、リンパ様液、細い針吸引物、羊水、その他の体液、細胞
溶解液、細胞の分泌産物、炎症液を含むが、これらに限定されない。好ましくは、血漿、
血清、又は細胞沈殿物であってもよい。
本明細書において、「双極性障害」という用語は、当該分野ではしばしば両極性障害と
も呼ばれる。係る双極性障害には、双極性Ｉ型障害（ＢＤ－Ｉ型とも呼ばれる）、双極性
ＩＩ型障害（ＢＤ－ＩＩ型とも呼ばれる）、及び混合型が含まれる。Ｓｙｔ７遺伝子及び
その発現産物は、双極性Ｉ型障害に罹患しているか否か、及び薬物予後治療などを示すた
めに、双極性Ｉ型障害のバイオマーカーとして好ましく使用され得る。
本明細書において、双極性Ｉ型障害は、典型的には激しい躁状態と激しい鬱状態を示し
、即ち鬱状態と躁状態の重症度は同じであり、両方ともに重度である。一方、双極性ＩＩ
型障害は、典型的には軽い躁状態と激しい鬱状態を示し、すなわち躁状態は軽度であり、
程度が鬱状態の発病程度より明らかに軽い。混合型は主に躁症状とうつ症状が一回の発作
中に同時に出現することを指し、臨床上は比較的にまれである。
本明細書に記載の双極性障害合併症とは、双極性障害疾患の進行に起因する疾患であり
、この合併症は双極性障害に伴うものや双極性障害とは異なる他の病態として表現される
ものである。例えば、一般的に社会恐怖症、不安（回避）型人格障害や精神病症状などを
伴う強迫性障害（ＯＣＤ）を併発した双極性Ｉ型障害が挙げられる。
以下、実施例を参照して本発明の態様を説明する。当業者にとって明らかなように、以
下の実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものとみ
なされるべきではない。実施例において具体的な技術又は条件が明記されていない場合、
当該分野の文献に記載された技術又は条件に従って、又は製品の取扱書に従って行う。使
用した試薬や機器にはメーカーが明記されていない場合、いずれも市販品として入手可能
な通常の製品である。
実施例１ 神経精神疾患－類似行動のリスク因子候補としてのＳｙｔ７の同定
ＢＤ患者の気分異常の寄与要素を効果的に同定するために、ＢＤ患者由来のｉＰＳＣ分
化ニューロンにおけるいくつかの遺伝子の発現と機能を選択的に観察した。また、ＢＤ患
者の重要な特徴は、約４０％のＢＤ患者がインスリン／ブドウ糖代謝疾患を同時に患って
いることであることを考慮する（文献：Ruzickova M, Slaney C, Garnham J, & Alda M (
2003) Clinical features of bipolar disorder with and without comorbid diabetes m
ellitus. Canadian journal of psychiatry 48(7):458-461;文献:Hajek T, McIntyre R,
& Alda M (2016) Bipolar disorders, type 2 diabetes mellitus, and the brain. Curr
ent opinion in psychiatry 29(1):1-6,；及び文献： Wysokinski A, Strzelecki D, & K
loszewska I (2015) Levels of triglycerides, cholesterol, LDL, HDL and glucose in
patients with schizophrenia, unipolar depression and bipolar disorder. Diabetes
& metabolic syndrome 9(3):168-176参照）。脳内の重要な分子経路の欠陥が行動に関す
る症状を引き起こすため、これらの欠陥が小島に発生するとインスリン代謝疾患を引き起
こし、両者の合併症を引き起こすのではないかと推測されている。
このような推測に基づき、インスリン（糖尿病）とシナプスというキーワードを用いて
Ｇｅｎｅ Ｃａｒｄｓデータベースを調べたところ、インスリン代謝とシナプス機能の両
方に９７個の遺伝子が出現していることがわかった。ＮＣＢＩ文献検索（www.ncbi.nlm.n
ih.gov/pubmed/）により、９７個の遺伝子の中から上記２つの症状に作用する可能性のあ
る１８個の遺伝子を選別した。
その後、これまでに確立された６例のＢＤ患者のｉＰＳＣ及び対応する分化ニューロン
（文献Mertens J, et al. (2015) Differential responses to lithium in hyperexcitab
le neurons from patients with bipolar disorder. Nature 527(7576):95-99.参照）を
用いて、これらの患者のｉＰＳＣｓ分化ニューロンから、ＲＮＡ－ｓｅｑとｑＲＴ－ＰＣ
Ｒ手段を用いて、１８個の遺伝子のうち１１個の遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルに１．５倍
を超える変化が認められた（図１のＡ及びＢに示されるとおりであり、具体的に示す縦座
標変化値は増加又は減少する）。図１のＡは、ＢＤ患者のｉＰＳＣ分化海馬ニューロンに
おける１８個の候補遺伝子のトランスクリプトームシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）の
結果であり、図１のＢはＢＤ患者のｉＰＳＣ分化海馬ニューロンにおける１８個の候補遺
伝子のリアルタイム蛍光定量ＲＴ－ＰＣＲの結果である。ここで、ＨＣは健常対照群（ｎ
＝４人）を表し、ＢＤ－ＩはＩ型ＢＤ患者（ｎ＝６人）を表し、ここで、図１のＡ及びＢ
の図の横座標の各遺伝子に対応する２列の棒グラフは、左から後ろに向かってそれぞれ健
常対照組及びＩ型ＢＤ患者のデータを表している。
その後、ｓｈＲＮＡウイルスを用いてマウスＤＧ領域のこの１１個の遺伝子をノックダ
ウンした後、強制水泳試験（ＦＳＴ）を行い、マウスの不動時間を分析し、マウスの不動
時間は、マウスの感情的な絶望の程度を示す指標であり、時間が経つほど絶望的な気分が
深刻になった。その結果を図１のＣに示す。図１のＣは、候補遺伝子をノックダウン（Ｋ
Ｄ）した後のＦＳＴ試験におけるマウスの不動時間（ｎ＝１０）の結果を示し、ｔ検定法
（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ．＊Ｐ＜０．０５；ｅｒｒｏｒ ｂａｒｓ，ｓ．ｅ
．ｍ．）が使用さている。
その結果、野生群と比較して、Ｓｙｔ７ノックダウンマウスの不動時間は有意に減少し
、他の遺伝子のノックダウンでは、このような有意な変化は見られなかった。このことか
ら、Ｓｙｔ７は行動異常の候補リスク因子である可能性が推測された。
実施例２ Ｓｙｔ７欠陥により誘発されるマウスの変動性行動異常
脳精神疾患－類似行動におけるＳｙｔ７の作用を系統的に研究するために、まず、２種
類の異なる由来のｉＰＳＣ分化ニューロンについてＢＤ患者体内のＳｙｔ７の発現状況を
独立に研究した。図２のＡ及びＢは、文献Mertens J, et al. (2015) Differential resp
onses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder.
Nature 527(7576):95-99に記載されているＬＲ及びＮＲ患者由来の海馬ニューロンにおけ
るＳｙｔ７の発現状況を示しており、ここで、ＬＲはｌｉｔｈｉｕｍ（リチウム塩）に反
応するｉＰＳＣ分化ニューロンを表し、ＮＲはｌｉｔｈｉｕｍに反応しないｉＰＳＣ分化
ニューロンを表す。図２のＣは文献Stern S, et al. (2017) Neurons derived from pati
ents with bipolar disorder divide into intrinsically different sub-populations o
f neurons, predicting the patients' responsiveness to lithium. Molecular psychia
tryに記載されているｉＰＳＣ分化海馬ニューロンにおけるＳｙｔ７の発現状況を示す。
その結果、この２種類のニューロンにおいて、ｑＲＴ－ＰＣＲ及びウエスタンブロット分
析により健常対照群との差異を検出したところ、すべてＳｙｔ７の発現は低下した。この
ことから、異なるサブグループのＢＤ患者にはＳｙｔ７欠陥が存在することが確認された
。
その後、ＦＳＴ試験におけるＳｙｔ７ＫＯマウス（つまりＳｙｔ７遺伝子ノックアウト
マウス）のパフォーマンスを検出した。その結果、同腹の野生型マウスと比較して、Ｓｙ
ｔ７ＫＯマウスのほぼ３０％が、夜型（ＺＴ １２－２４）及び昼型（ＺＴ ０－１２）
の両方において、より短い不動時間を示した（図３に示すような持続的な躁状態であり、
英語ではＭａｎｉｃ－ｌｉｋｅで表される）。興味深いことに、６０％を超えるマウスは
、夜型では不動時間がより短く、昼型では不動時間がより長いという、変動性行動異常の
表現型を示した（図３に示すような双極性変動の結果であり、英語ではＦｌｕｃｔｕａｔ
ｉｏｎで表される）。
続いて行われた行動学的試験は、昼夜で交互に見られる表現型を示すこれらのＳｙｔ７
ＫＯマウスに集中した。尾懸垂試験（ＴＳ）を行い、不動時間を分析し、マウスの不動時
間は、マウスの感情的な絶望の程度を示す指標であり、時間が経つほど絶望的な気分が深
刻になった。試験の結果、Ｓｙｔ７ＫＯマウスは、野生型と比較して、図４のＡ（背景の
灰色部分は夜型を表し、背景の白色部分は昼型を表し、他の図も同様の表示をしている）
に示すように、夜型では顕著に短い不動時間を示し、昼型ではより長い不動時間を示した
。
ＦＳＴ／ＴＳ試験では人間の疾患のすべての特徴を表すことができないことを考慮して
、学習性無力感試験（ＬＨ）とショ糖嗜好性試験（ＳＰＴ）を別々に行った。このうち、
ＬＨは抑うつと関連しており、ＬＨ試験におけるマウスの脱出失敗回数は、動物が外界か
らのプレッシャーによって抑うつになっていることを検出する指標の一つとなり、脱出失
敗回数が多いほど、抑うつが顕著になっていた。ＳＰＴは快感の欠如と関連しており、マ
ウスのショ糖嗜好率はマウスの快感欠如の程度を検出する指標となるが、ショ糖嗜好率が
高いほど、快感が向上していることが示唆された。図４のＢ及びＣに示すように、野生型
マウスと比較して、Ｓｙｔ７ＫＯマウスは、夜型では、より躁状態（ＬＨ試験では脱出失
敗回数が少ない）であり、ＳＰＴ試験ではより多くの快感を獲得し、一方、昼型では、Ｓ
ｙｔ７ＫＯマウスは常に逆の状態を示した。
ＢＤ患者は、通常、不安の臨床症状を伴うので、次に行った明暗箱（ＬＤＢ）試験では
、Ｓｙｔ７ＫＯマウスに不安のような行動が観察された。その結果、野生型マウスと比較
して、Ｓｙｔ７ＫＯマウスは、図４のＤに示すように、夜型では不安行動が減少し、昼型
では不安行動が増強することが明らかになった。
また、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動異常が恒久的に発生するのか、特定の時間帯にのみ発
生するのかを明らかにするために、オープンフィールド試験を用いてマウスを２４時間モ
ニタリングした結果、Ｓｙｔ７ＫＯマウスは夜型で活動が増加するが、昼型では活動が減
少し、これは、ＦＳＴ試験や尾懸垂試験で得られた結果に対応している。重要なことに、
Ｓｙｔ７ＫＯマウスの活動の変化が夜型及び昼型で持続的に存在し、マウスの気分異常が
永続的に出現することを示している。
また、臨床研究では、ＢＤ患者はしばしば心神喪失の症状を示すことがわかっていたの
で、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの心神喪失－類似行動をＰＰＩ試験（プレパルス抑制試験）を用
いて観察した。ＰＰＩ試験は動物の心神喪失を検出するための古典的な行動パラダイムで
ある。ＰＰＩ試験では、ＰＰＩの割合が低いほど、マウスの心神喪失が深刻であることを
示している。図４のＥに示すように、野生型マウスと比較して、Ｓｙｔ７ＫＯマウスは、
夜型でも昼型でも、常にＰＰＩの割合が少なく、光の影響を受けないことから、Ｓｙｔ７
ＫＯマウスでは精神病に類似した行動が持続していることを示し、またＳｙｔ７ＫＯマウ
スは類似の音声誘発性けいれん反応を示した。
以上の結果から、ＬＲ及びＮＲの２種類の患者由来のｉＰＳＣ分化ニューロンはすべて
Ｓｙｔ７欠陥が存在することを示し、さらに重要なことに、Ｓｙｔ７ＫＯマウスは行動異
常を示し、示した夜／昼周期的な特徴が双極性－類似行動のような異常な行動変動に特有
である。
実施例３ Ｓｙｔ７ＫＯマウスの気分安定薬による処置
さらにＳｙｔ７ＫＯマウスの行動異常とＢＤ特徴との関係を明らかにするため、Ｓｙｔ
７ＫＯマウスを、ＢＤ患者の臨床的治療薬と前臨床的治療薬の２種類であるオランザピン
（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ、ＯＬＺ）とｌｉｔｈｉｕｍで処置し、動物の行動を観察した。
まず、非定型抗精神病薬であるオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ、ＯＬＺ）でＳｙ
ｔ７ＫＯマウスを処置し、用量依存性（用量はそれぞれ０．２、０．５、１．０ｍｇ／ｋ
ｇ）（ＡＮＯＶＡ統計法で）を観察した。図５のＡ及びＢに示すように、ＦＳＴ試験では
、非処置群と比較して、医薬品処置群のＳｙｔ７ＫＯマウスでは、中等用量のオランザピ
ンの作用は行動異常を変化させるのに十分であり（すなわち、夜型の短い不動時間が反転
した）、さらに、高用量オランザピン処置は昼型の不動時間を延長した。また、低用量オ
ランザピン処置では、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの昼型の不動時間が減少し、これは、高用量の
結果とは異なった。理論的な制限はないが、ＢＤ患者の治療におけるオランザピンの抗う
つ効果と関連していると考えられる。
次に、ＬＨ／ＳＰＴ／ＬＤＢの行動学パラダイムを用いて、高用量オランザピン処置（
１．０ｍｇ／ｋｇ）によるＳｙｔ７ＫＯマウスの行動異常に対する効果を検出した。図６
のＡ、Ｂ、及びＣに示すように、夜型でも昼型でも、高用量オランザピン処置はＳｙｔ７
ＫＯマウスの抑うつ状態を緩和し、非処置群のＫＯマウスと比較して、ＬＨ試験における
脱出回数を有意に増加させ、ショ糖嗜好性を減少させ、ＬＤＢ試験における白箱滞留時間
を減少させたことが示された。また、オランザピン処置ＷＴマウスでも、Ｓｙｔ７ＫＯマ
ウスと類似した結果が得られた。
その後、ＢＤの臨床治療薬であるｌｉｔｈｉｕｍが、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動異常に
及ぼす影響をテストした。ＦＳＴ試験において不動時間をテストする際に、夜型でも昼型
でも、３０ｍｇ／ｋｇ Ｌｉ２ＣＯ３処置は、図７に示すように、ＷＴ及びＳｙｔ７ＫＯ
マウスのいずれにも作用しなかった。しかし、図７のＢ及びＣに示すように、ＬＨ及びＳ
ＰＴの試験では、Ｌｉで処置したＷＴ及びＳｙｔ７マウスはともに改善された抗うつ効果
を示し、すなわち、夜型でも昼型でも、非処置対照群と比較して、増加した脱出回数と減
少したショ糖嗜好性を示した。さらに、図７のＤに示すように、ＬＤＢ試験では、Ｌｉ処
置はＷＴには作用しなかったが、Ｓｙｔ７ＫＯマウスの行動を変化させ、白箱滞留時間を
減少させ、この変化は夜型でも昼型でも発生する。
以上の結果から、ＢＤ患者の臨床治療薬はＳｙｔ７ＫＯマウスの行動異常に対して有意
な効果があることが示された。
実施例４ ＢＤ患者の血漿中のＳｙｔ７発現の診断
最後に、ＢＤ患者のＳｙｔ７の状況がｉＰＳＣ分化ニューロンにおける欠陥と一致する
か否かを調べるために、ＢＤ患者の血漿中のｍＲＮＡレベルを分析した。２０人のＢＤ患
者の検体及び年齢と性別が一致する１１人の健常対照群（ＨＣ）を準備し、血漿を分離し
た。その後、ｑＲＴ－ＰＣＲ方法を用いて血漿中のＳｙｔ７ｍＲＮＡの発現レベルを分析
した。その結果、ＨＣ群と比較して、ＢＤ群では、Ｓｙｔ７ｍＲＮＡレベルは著しく低下
しており（図８参照）、ＢＤ患者にＳｙｔ７欠陥が存在することが明らかになった。
その後、年齢、性別、及び病態進行度に応じてＢＤ患者を群分けした。全体的には、Ｈ
Ｃ群と比較して、大部分のＢＤ患者のＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルは低下する傾向を示した。
なお、３０歳以上の患者では、Ｓｙｔ７ｍＲＮＡレベルの減少が顕著ではなかった。検体
数は少ないものの、結果はＳｙｔ７欠陥が若年成人でより顕著である可能性を示唆してい
る。さらに、タイプ、ＢＤ家族歴、薬物療法及び心神喪失の有無に応じてＢＤ患者を群分
けして、分析した。その結果、ＨＣ群と比較して、ＢＤ－Ｉ型及びＢＤ－ＩＩ型患者の血
漿のＳｙｔ７ｍＲＮＡレベルは有意に減少したことがわかった（図９のＡ参照）。
さらに、ＨＣ群と比較して、心神喪失やＢＤ家族歴のない患者では、Ｓｙｔ７ｍＲＮＡ
レベルの減少が顕著であったが、心神喪失やＢＤ家族歴のあるそれらの患者では、Ｓｙｔ
７ｍＲＮＡの減少傾向が見られた（図９のＢ及びＣ参照）。なお、未治療群の患者では、
検体量が少ないにもかかわらず、Ｓｙｔ７ｍＲＮＡレベルの顕著な減少が示された。治療
群の患者のＳｙｔ７ｍＲＮＡは、ＨＣ群と比較して低下していたが、回復が認められた（
図９のＤ参照）。
以上の試験結果から、Ｓｙｔ７シグナル経路がＢＤの気分サイクルにおいて重要な役割
を果たしていることを示しており、Ｓｙｔ７の上下流シグナル分子を標的とした診断・治
療方法の開発はＢＤの診療にとって有望である。
さらに、「第１」、「第２」という用語は、説明の目的のためにのみ使用され、相対的
重要性を示すか示唆するか、又は示された技術的特徴の数を暗黙的に示すかのいずれかで
あるとは理解されない。このように、「第１」、「第２」により限定される特徴は、少な
くとも一つの当該特徴を明示的に又は暗黙的に含むことができる。本発明の説明において
、「複数」とは、特に明確かつ具体的に定義されていない限り、少なくとも２つ、例えば
２つ、３つなどを意味する。
本明細書の説明において、「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体例」
、又は「いくつかの例」などの用語を参照して説明することは、当該実施例又は例を参照
して説明する特定の特徴、構造、材料、又は特性が本発明の少なくとも一つの実施例又は
例に含まれることを意図している。本明細書において、上記した用語の概略的な記述は、
必ずしも同じ実施例又は例を対象とするわけではない。さらに、説明された特定の特徴、
構造、材料、又は特性は、いずれか又は複数の実施例又は例において適切な方法で組み合
わされてもよい。さらに、当業者は、互いに矛盾することなく、本明細書に記載された各
実施例又は例、及び各実施例又は例の特徴を組み合わせてもよい。
以上、本発明の実施例を示して説明したが、上記した実施例は例示的なものであり、本
発明を限定するものとして理解することはできず、当業者であれば、本発明の範囲内で、
上記した実施例に変更、修正、置換や変形を加えることができる。

Claims (12)

  1. Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を含む、ことを特徴とする双極性障害用のバイ
    オマーカー。
  2. 双極性障害及び／又はその合併症を治療する医薬品の製造におけるＳｙｔ７遺伝子及び
    ／又はその発現産物の使用。
  3. 前記医薬品は前記Ｓｙｔ７遺伝子の発現量を増加させる、ことを特徴とする請求項２に
    記載の使用。
  4. 野生型細胞よりも、Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物の含有量が低下する、こと
    を特徴とする双極性障害細胞モデル。
  5. 野生型動物よりも、Ｓｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物の含有量が低下する、こと
    を特徴とする双極性障害動物モデル。
  6. 前記動物はマウス、ラット又は霊長類から選ばれる少なくとも１種を含む、ことを特徴
    とする請求項５に記載の双極性障害疾患動物モデル。
  7. 双極性障害を治療する医薬品のスクリーニング方法であって、
    請求項４に記載の双極性障害細胞モデル又は請求項５又は６に記載の双極性障害動物モ
    デルに候補薬を投与するステップと、
    Ｓｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量を向上させる候補薬、又は双極性障害の症状を軽
    減させる候補薬をスクリーニングして、双極性障害を治療する前記医薬品とするステップ
    とを含む、ことを特徴とする方法。
  8. Ｓｙｔ７遺伝子又はその発現産物を特異的に検出する試薬を含む、ことを特徴とするキ
    ット。
  9. 前記試薬はプライマー及び／又はプローブを含む、ことを特徴とする請求項８に記載の
    キット。
  10. 双極性障害を診断する又は双極性障害の予後効果を判断するシステムであって、
    生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量を取得する取得手段と、
    前記取得手段に接続され、前記生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物
    の量に基づいて、双極性障害を診断する又は双極性障害の予後効果を判断する判断手段と
    を含む、ことを特徴とするシステム。
  11. 前記判断手段は、さらに、
    前記生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量が正常検体中のＳｙｔ
    ７遺伝子又はその発現産物の量未満であることが、前記生物学的サンプルが双極性障害に
    罹患していることを示すか、又は
    前記生物学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量が少なくとも正常検体
    中のＳｙｔ７遺伝子又はその発現産物の量以上であることが、前記双極性障害患者の予後
    効果が良好であることを示すことを含む、ことを特徴とする請求項１０に記載のシステム
    。
  12. 被検体が双極性障害に罹患しているか否かの診断方法であって、前記被検体由来の生物
    学的サンプル中のＳｙｔ７遺伝子及び／又はその発現産物を検出するステップを含む、こ
    とを特徴とする方法。
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