KR20210076903A - 멀티키나제 억제제의 에멀젼 제제 - Google Patents

멀티키나제 억제제의 에멀젼 제제 Download PDF

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KR20210076903A
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진송 니
반 딘
월터 티엔
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클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨
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Abstract

치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제, 가령 닌테다닙 또는 악시티닙 또는 파조파닙을 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 임의로 가용화제로서 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 임의로 시클릭 올리고당, 가령 시클로덱스트린 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린)과 함께 친유성 담체 (예를 들어, 피마자유), 폴리옥실 오일 (예를 들어, 폴리옥실-35 피마자유)를 갖는 에멀젼, 가령 나노에멀젼이다. 조성물을 사용하여 안과적 병태를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

멀티키나제 억제제의 에멀젼 제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 8월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/723,998호를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 여기서 참조로 포함된다.
기술 분야
멀티키나제 억제제의 송달을 위한 제제가 여기서 제공된다.
배경
멀티키나제 억제제는 하나 초과의 단백질 키나제를 표적으로 하는 억제제이다. 단백질 키나제는 단백질에 포스페이트 기를 부가하는 효소이고, 그의 기능을 조절할 수 있다. 인산화는 많은 생물학적 공정을 조절하고 멀티키나제 억제제는 다양한 질환을 치료 또는 세포기능을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 치료적 가능성은, 적어도 부분적으로, 화합물이 특정의 치료에 적합한 방식으로 제제화 및 송달될 수 있는 정도에 의존한다.
요약
멀티키나제 억제제의 송달을 위한 조성물이 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물 및 하나의 이상의 안과적 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 개시물은 눈 질환의 전방 부분에 영향을 미치는 질환을 포함하는 안과적 병태를 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 조성물은 치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제, 가령 닌테다닙 또는 악시티닙 또는 파조파닙을 포함할 수 있고, 여기서 조성물은 가용화제로서 시클릭 올리고당, 가령 시클로덱스트린 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린)을 갖는 에멀젼, 가령 나노에멀젼 (예를 들어, 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 및 임의로 폴리소르베이트 80를 포함하는)이고, 눈에의 외용 투여에 적합하다. 본 개시물은 개시된 조성물로 안과적 병태를 치료하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
일부 구체예에서, 치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제, 가령 닌테다닙 또는 악시티닙 또는 파조파닙을 포함하는 눈에의 외용 투여에 적합한 조성물이 제공되고, 여기서 상기 조성물은 가용화제로서 시클로덱스트린, 가령 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 에멀젼, 가령 나노에멀젼을 포함한다. 일부 구체예에서, 혈관형성과 관련된 안과적 병태, 가령 충혈, 혈관신생, 익상편, 결막황반, 녹내장 여과 수술 및 최소 침습 녹내장 수술 (MIGS), 이식편 거부가 있는 각막 이식 수술, 이식편 대 숙주 질환, 안구건조증, 아토피성 결막염, 주사비, 안과적 유천포창, Lyell 증후군, 스티븐 존슨 증후군, 바이러스 감염 (예를 들어 HSV-1), 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 콘택트 렌즈 유사 혈관신생, 궤양, 알칼리 화상, 및 줄기 세포 결핍을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
한 양상에서, 치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제; 가용화제; 친유성 담체; 그리고 하나의 이상의 계면활성제를 포함하는 에멀젼이 제공된다. 한 양상에서, 치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제; 폴리옥실 오일; 가용화제; 친유성 담체; 그리고 하나의 이상의 계면활성제를 포함하는 에멀젼이 제공된다.
이 및 다른 구체예는 하나의 이상의 다음 특징을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 나노에멀젼일 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 가용화제는 시클릭 다당류일 수 있다. 일부 구체예에서, 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 폴리옥실-40 피마자유, 토코페롤 및 다른 중합체 유화제 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이고, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린이고, 친유성 담체는 피마자유이고, 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합이다.
일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이고 닌테다닙은 약 0.01 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙이고, 악시티닙은 에멀젼 내에서 약 0.001 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙이고, 악시티닙은 에멀젼 내에서 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 파조파닙이고, 파조파닙은 약 0.01 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 친유성 담체는 약 0.01 % w/w 내지 약 5.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 계면활성제는 약 0.01 % w/w 내지 약 10 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 가용화제는 에멀젼 내에서 약 1 % w/w 내지 약 20 % w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 에멀젼은 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 보존제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 점증제는 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 잔탄 검, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 점증제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스일 수 있고, 점증제는 약 0.01 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 완충제는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 완충제는 소듐 포스페이트 1염기성 모노하이드레이트, 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트, 소듐 포스페이트 2염기성 헵타하이드레이트, 및 붕산으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있고, 완충제는 에멀젼 내에서 pH를 4.0 내지 8.0의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 항산화제는 에데테이트 디소듐, 디부틸하이드록시톨루엔, 시트르산, 소듐 메타비설파이트, 토코페롤 아세테이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 에데테이트 디소듐일 수 있고, 항산화제는 약 0.01 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 등장화제는 소듐 클로라이드, 글리세린, 만니톨, 포타슘 클로라이드, 에리쓰리톨, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 등장화제는 글리세린일 수 있고, 등장화제는 약 0.1 % w/w 내지 약 10 % w/w의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 등장화제는 250 내지 400 mOsm/kg의 범위 내로 삼투성을 유지하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 에멀젼은 보존제가 없을 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 BAK, PHMB, Purite®, 소르브산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 에멀젼은 약 10 nm 내지 100,000 nm의 평균 액적 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 200 nm 이하의 평균 액적 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 약 100 nm 이하의 평균 액적 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 약 75 nm 이하의 평균 액적 크기를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 약 25 내지 약 200 nm (예를 들어, 약 25 내지 약 150 nm, 약 25 내지 약 100 nm, 약 25 내지 약 75 nm, 약 50 내지 약 200 nm, 약 50 내지 약 150 nm, 또는 약 50 내지 약 100 nm)의 평균 액적 크기를 가질 수 있다. 특정의 이론에 구속됨 없이, 적어도 일부 에멀젼 (예를 들어, 여기서 기술된 것)에 대해, 더 작은 액적 크기는 에멀젼의 상 분리까지의 더 긴 시간 및/또는 상기 에멀젼의 더 긴 안정성 시간을 유도할 수 있다고 생각된다. 유사하게, 특정의 이론에 구속됨 없이, 적어도 일부 에멀젼 (예를 들어, 여기서 기술된 것)에 대해, 더 작은 액적 크기는 상기 에멀젼의 투명성을 증가시킬 수 있고, 예를 들어, 작은 액적 크기 (예를 들어, 약 50 nm)를 갖는 에멀젼은 거의 투명할 수 있지만, 더 큰 액적 크기, 또는 분리된 에멀젼은 외관 상 우유상일 수 있다고 생각된다.
일부 구체예에서, 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 1 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 2 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다.
일부 구체예에서, 에멀젼은 점안제, 크림, 겔, 및 연고, 필름, 또는 서방출 이식제로서 제제화될 수 있다. 또다른 양상에서, 여기서 기술된 에멀젼 중 하나 이상을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 눈 표면 내 멀티키나제 억제제의 체류 시간을 연장시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 1회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 2회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 3회 적용하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 여기서 기술된 에멀젼 중 하나 이상을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안과적 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 안과적 병태는 혈관형성과 관련될 수 있다. 일부 구체예에서, 안과적 병태는 충혈, 혈관신생, 익상편, 결막황반, 녹내장 여과 수술 및 최소 침습 녹내장 수술 (MIGS), 이식편 거부가 있는 각막 이식 수술, 이식편 대 숙주 질환, 안구건조증, 아토피성 결막염, 주사비, 안과적 유천포창, Lyell 증후군, 스티븐 존슨 증후군, 바이러스 감염 (예를 들어 HSV-1), 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 콘택트 렌즈 유사 혈관신생, 궤양, 알칼리 화상, 및 줄기 세포 결핍으로부터 선택될 수 있다.
또다른 양상에서, 치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제, 폴리옥실 오일, 친유성 담체, 및 물을 포함하는 에멀젼이 여기서 제공된다.
구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 나노에멀젼일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택될 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 상기 에멀젼은 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 가용화제는 시클릭 다당류일 수 있다. 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유일 수 있다. 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합일 수 있다. 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 에멀젼은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있고, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린일 수 있고, 친유성 담체는 피마자유일 수 있고, 폴리옥실 오일은 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있고 닌테다닙은 약 0.01 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 닌테다닙은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 닌테다닙은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙일 수 있고, 악시티닙은 에멀젼 내에서 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 악시티닙은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 악시티닙은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 악시티닙은 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 파조파닙일 수 있고, 파조파닙은 약 0.01 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 파조파닙은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 파조파닙은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 약 0.01 % w/w 내지 약 5.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 약 0.01 % w/w 내지 약 10 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 에멀젼은 가용화제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 가용화제는 에멀젼 내에서 약 1 % w/w 내지 약 20 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 가용화제는 약 5% 내지 약 15% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 가용화제는 약 8% 내지 약 12% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 에멀젼은 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 점증제는 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 잔탄 검, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 점증제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그의 조합일 수 있다. 점증제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 점증제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 포스페이트 1염기성 모노하이드레이트, 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트, 소듐 포스페이트 2염기성 헵타하이드레이트, 붕산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 완충제는 에멀젼 내에서 pH를 4.0 내지 8.0의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 완충제는 에멀젼 내에서 pH를 약 5.5 내지 약 6.5의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 완충제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 약 0.03% w/w 내지 약 0.06% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐, 디부틸하이드록시톨루엔, 시트르산, 소듐 메타비설파이트, 토코페롤 아세테이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐, 시트르산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 항산화제는 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함할 수 있고, 에데테이트 디소듐은 약 0.01 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함할 수 있고, 에데테이트 디소듐은 약 0.05 % w/w 내지 약 0.5 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 시트르산을 포함할 수 있고, 시트르산은 약 0.001% 내지 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 시트르산을 포함할 수 있고, 시트르산은 약 0.005% 내지 약 0.05% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 소듐 클로라이드, 글리세린, 만니톨, 포타슘 클로라이드, 에리쓰리톨, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 등장화제는 글리세린일 수 있다. 등장화제는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 250 내지 400 mOsm/kg의 범위 내로 삼투성을 유지하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 상기 에멀젼은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK), 폴리헥사메틸렌 비구아니드비구안디드 (PHMB), 안정화된 옥시클로로 복합체, 소르브산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 에멀젼은 보존제가 없을 수 있다. 상기 에멀젼은 약 10 nm 내지 100,000 nm의 평균 액적 크기를 가진다. 상기 에멀젼은 200 nm 이하의 평균 액적 크기를 가진다. 상기 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 24 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 24 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 50 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 50 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 50 ˚C에서 적어도 24 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 60 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 60 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 60 ˚C에서 적어도 24 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 점안제, 크림, 겔, 및 연고, 필름으로서 제제화될 수 있다.
또다른 양상에서, 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 멀티키나제 억제제, 약 0.1% 내지 약 1% w/w의 폴리옥실 오일, 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 친유성 담체, 약 5% 내지 약 15% w/w의 가용화제, 및 물을 포함하는 에멀젼이 여기서 제공된다.
또다른 양상에서, 약 0.005% 내지 약 2% w/w의 멀티키나제 억제제, 약 0.1% 내지 약 1% w/w의 폴리옥실 오일, 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 친유성 담체, 약 5% 내지 약 15% w/w의 가용화제, 및 물을 포함하는 에멀젼이 여기서 제공된다.
구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 약 0.3% 내지 약 0.7% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 가용화제는 약 8% 내지 약 12% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
또다른 양상에서, 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 멀티키나제 억제제, 약 0.3% 내지 약 0.7% w/w의 폴리옥실 오일, 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 친유성 담체, 약 8% 내지 약 12% w/w의 가용화제, 및 물을 포함하는 에멀젼이 여기서 제공된다.
여기서 제공된 에멀젼의 구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 약 0.2% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 약 0.25% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 가용화제는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
또다른 양상에서, 약 0.2% w/w의 멀티키나제 억제제, 약 0.5% w/w의 폴리옥실 오일, 약 0.25% w/w의 친유성 담체, 약 10% w/w의 가용화제, 물을 포함하는 에멀젼이 여기서 제공된다.
여기서 제공된 에멀젼의 구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택될 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 가용화제는 시클릭 다당류일 수 있다. 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함할 수 있다 (또는 일 수 있다). 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유일 수 있다. 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합일 수 있다. 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 친유성 담체는 피마자유를 포함할 수 있다 (또는 일 수 있다). 상기 에멀젼은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 약 0.05% 내지 약 5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 계면활성제는 약 0.1% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 계면활성제는 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 에멀젼은 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 점증제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 점증제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 점증제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 점증제는 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 소듐 시트레이트를 포함할 수 있다 (또는 일 수 있다). 완충제는 에멀젼 내에서 pH를 약 5.5 내지 약 6.5의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 완충제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 약 0.03% w/w 내지 약 0.06% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 완충제는 약 0.045% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐, 시트르산, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함할 수 있고, 에데테이트 디소듐은 약 0.01 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함할 수 있고, 에데테이트 디소듐은 약 0.05 % w/w 내지 약 0.5 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함할 수 있고, 에데테이트 디소듐은 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 시트르산을 포함할 수 있고, 시트르산은 약 0.001% 내지 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 시트르산을 포함할 수 있고, 시트르산은 약 0.005% 내지 약 0.05% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 항산화제는 시트르산을 포함할 수 있고, 시트르산은 약 0.015%의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 글리세린을 포함할 수 있다 (또는 글리세린일 수 있다). 등장화제는 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
또다른 양상에서, 약 0.2% w/w의 닌테다닙, 악시티닙, 및 파조파닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멀티키나제 억제제, 약 0.5% w/w의 폴리옥실 피마자유, 약 0.25% w/w의 피마자유, 약 10% w/w의 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 및 물을 포함하는 에멀젼이 여기서 제공된다.
구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합일 수 있다. 상기 에멀젼은 약 0.5% w/w의 양으로 폴리소르베이트 80을 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 약 0.1% w/w의 양으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 약 0.045% w/w의 양으로 소듐 시트레이트를 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 약 0.1% w/w의 양으로 에데테이트 디소듐을 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 약 0.015%의 양으로 시트르산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 약 0.1% w/w의 양으로 글리세린을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 여기서 제공된 에멀젼 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 눈 표면 내 멀티키나제 억제제의 체류 시간을 연장시키기 위한 방법이 여기서 제공된다.
구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 1회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 2회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 3회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 1회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 2회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 3회 적용하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 여기서 제공된 에멀젼 중 하나 이상을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안과적 병태를 치료하기 위한 방법이 여기서 제공된다. 안과적 병태는 혈관형성과 관련될 수 있다.
구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 안과적 병태는 충혈, 혈관신생, 익상편, 결막황반, 녹내장 여과 수술 및 최소 침습 녹내장 수술 (MIGS), 이식편 거부가 있는 각막 이식 수술, 이식편 대 숙주 질환, 안구건조증, 아토피성 결막염, 주사비, 안과적 유천포창, Lyell 증후군, 스티븐 존슨 증후군, 바이러스 감염 (예를 들어 HSV-1), 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 콘택트 렌즈 유사 혈관신생, 궤양, 알칼리 화상, 및 줄기 세포 결핍으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 1 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 12 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 상기 에멀젼은 40 ˚C에서 적어도 24 개월 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 1회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 2회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 적어도 3회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 1회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 2회 적용하는 것을 포함할 수 있다. 투여는 상기 에멀젼을 눈에 일일 3회 적용하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 여기서 기술된 에멀젼 중 어느 것을 제조하는 방법이 여기서 제공되고, 상기 방법은 1차 에멀젼을 형성시키는 것, 1차 에멀젼의 액적 크기를 감소시켜 나노에멀젼을 형성시키는 것, 멀티키나제 억제제를 용액 내로 용해시키는 것, 나노에멀젼 및 용액을 조합시켜 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 형성시키는 것; 그리고 임의로, 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 여과시키는 것을 포함한다.
또다른 양상에서, 에멀젼을 제조하는 방법이 여기서 제공되고, 상기 방법은 1차 에멀젼을 형성시키는 것, 1차 에멀젼의 액적 크기를 감소시켜 나노에멀젼을 형성시키는 것, 멀티키나제 억제제를 용액 내로 용해시키는 것, 나노에멀젼 및 용액을 조합시켜 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 형성시키는 것; 그리고 임의로, 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 여과시키는 것을 포함한다.
상기 방법의 구체예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 1차 에멀젼 형성은 고전단 혼합을 포함할 수 있다. 액적 크기 감소는 미세유동화기 사용을 포함할 수 있다. 여과시키는 것은 0.2-미크론 필터 사용을 포함할 수 있다. 상기 방법은 살균 눈 점안제 병 내 여과 나노에멀젼 충전을 추가로 포함할 수 있다. 살균 눈 점안제 병은 다용량 보존제 없는 (MDPF) 용기 또는 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 단위 용량 용기이다. 1차 에멀젼은 폴리옥실 오일, 친유성 담체, 및 물을 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택될 수 있다. 멀티키나제 억제제는 악시티닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 파조파닙일 수 있다. 용액은 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 가용화제는 시클릭 다당류일 수 있다. 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유일 수 있다. 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합일 수 있다. 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 1차 에멀젼은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 닌테다닙일 수 있고, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린일 수 있고, 친유성 담체는 피마자유일 수 있고, 폴리옥실 오일은 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합일 수 있다. 멀티키나제 억제제는 1차 에멀젼 내에 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 1차 에멀젼 내에 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 멀티키나제 억제제는 1차 에멀젼 내에 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 1차 에멀젼 내에 약 0.01 % w/w 내지 약 5.0 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 1차 에멀젼 내에 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 친유성 담체는 1차 에멀젼 내에 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 1차 에멀젼 내에 약 0.01 % w/w 내지 약 10 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 1차 에멀젼 내에 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 폴리옥실 오일은 1차 에멀젼 내에 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 1차 에멀젼은 가용화제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 가용화제는 1차 에멀젼 내에서 약 1 % w/w 내지 약 20 % w/w의 양으로 존재할 수 있다. 가용화제는 1차 에멀젼 내에 약 5% 내지 약 15% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 가용화제는 1차 에멀젼 내에 약 8% 내지 약 12% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 상기 1차 에멀젼은 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 에멀젼은 여기서 기술된 에멀젼 중 어느 것일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예의 세부 사항은 첨부된 도면 및 아래의 설명에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 도면 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본원에 기재된 조성물의 일부 구체예에서 사용되는 예시적인 이중 상승적 에멀젼 및 가용화제 시스템의 개념의 예시적인 다이어그램이다.
도 2는 실시예 6에 따른 0.2 % 닌테다닙 에멀젼 또는 용액에 의한, 토끼에서의 CNV의 감소를 보여주는 플롯이다.
상세한 설명
본 명세서의 설명은 본 발명의 다양한 구체예에 대한 이해를 제공하기 위해 세부 사항을 제시하고, 제공된 개시내용이 특정 구체예에 대한 청구 범위를 제한하려는 의도없이 청구된 주제의 예시라는 이해와 함께, 설명이 이루어진다. 따라서, 본 명세서에 개시된 특정 구체예는 편의 및 구성을 위해 제공되는 특정 구체예를 포함하여 본 명세서에 개시된 다른 특정 구체예와 결합될 수 있지만, 어떠한 방식으로든 청구 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
여기에 인용된 모든 공개 문서는 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수 형태도 포함하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, "약"이라는 용어는 숫자 값 또는 값 범위(예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위)와 관련하여 사용될 때, 값 또는 값의 범위가 업계에서의 숙련가에게 합리적이라고 간주되는 범위에서 벗어날 수 있음을 설명하기 위해 제공된다. 예를 들어, 용어 "약"은 이 문맥에서 사용될 때, 일부 구체예에서 숫자 값 또는 값의 범위가 인용된 값 또는 값 범위의 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.9 %, 0.8 %, 0.7 %, 0.6 %, 0.5 %, 0.4 %, 0.3 %, 0.2 % 또는 0.1 %까지 변할 수 있음을 나타낼 수 있다. 일부 구체예에서, 숫자 값 또는 값의 범위는 5 %만큼 변할 수 있다.
닌테다닙, 악시티닙, 및 파조파닙은 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 및/또는 섬유 아세포 성장 인자 수용체 (FGFR)에 대한 세 가지 강력한 다중 키나제 억제제이다. 닌테다닙, 악시티닙, 및 파조파닙은 경구용 캡슐 또는 정제로 제제화될 때 다양한 유형의 암을 치료하는 효과적인 약물 요법이다. 그러나 닌테다닙, 악시티닙, 및 파조파닙은 실온에서 용해도가 0.001 mg/mL 미만으로 물에 불용성이다. 이러한 물리적 및 화학적 특성은 그 적용을 제한할 수 있으며 표적 안구 조직에 국소 안구 투여를 통해 치료적으로 유효한 농도로 효과적인 전달을 허용하지 않을 수 있다. 놀랍게도, 임의로 시클릭 올리고당 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린)과 같은 가용화제와 조합된 에멀젼 시스템의 상승 효과가, 원하는 저장 수명을 달성하기에 충분한 안정성을 가진 치료학적 유효 농도에서 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙과 같은 멀티키나제 억제제의 성공적인 제제화를 가능하게 한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 상기 에멀젼 및 임의로 가용화제는 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙과 같은 멀티키나제 억제제의 용해도에 대한 부가적인 효과보다 더 큰 효과를 유발한다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 멀티키나제 억제제 가령 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙은 시클릭 올리고당의 중앙 공동에 효과적으로 갇혀 이 시클릭 올리고당 시스템에 용해될 수 있다. 시클릭 올리고당, 가령 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린은 단독으로 멀티키나제 억제제 가령 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙을 원하는 농도로 용해시킬 수 있지만, 시클릭 올리고당-멀티키나제 억제제 복합체는 여전히 해리되어 장기 보관시 멀티키나제 억제제의 침전을 유발할 수 있다. 또한, 놀랍게도, 본원에 기술된 에멀젼 시스템은 덜 빈번하게 (예를 들어, 하루에 두 번) 투여될 수 있지만, 예를 들어 용액 제제 (예를 들어, 1 일 3 회 이상 투여)과 비교하여 유사하거나 우수한 효과 및/또는 약동학적 특성 (예를 들어, 다양한 조직에서)을 입증할 수 있음이 밝혀졌다.
안정성을 추가로 개선하기 위해, 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제 가령 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙은 친유성 담체 시스템, 가령 피마자유 친유성 담체, 및 하나의 이상의 계면활성제 가령 폴리소르베이트 80 및 폴리옥실-35 피마자유와 복합체를 형성할 수 있고, 여기서 멀티키나제 억제제는 친유성 담체 시스템의 오일 방울의 계면에 효과적으로 용해되어 안정한 제제를 형성한다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제 제제의 용해도 및 안정성은 오일 액적 크기가 약 200 nm 이하일 때 더욱 현저하게 개선될 수 있다. 그러나, 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙을 국소 안구 투여를 위해 원하는 농도로 용해시키기 위해 필요한 계면활성제 가령 폴리소르베이트 80 및/또는 폴리옥실-35 피마자유와 함께인 친유성 담체 시스템, 가령 피마자유 단독 내의 계면 활성제 농도는 인간의 눈을 자극한다. 임의로 시클릭 올리고당과 조합하여, 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-35 피마자유의 에멀젼 또는 나노 에멀젼을 저농도로 사용하면 상승 효과를 생성하고 닌테다닙, 악시티닙 또는 파조파닙의 전체 용해도를 개선시켜 목표 용해도 및 충분한 저장 수명을 가진 제제 안정성을 달성할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물은 실온에서 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물은 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물은 40 ℃에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 안정하게 잔존할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물은 60 ℃에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 안정하게 잔존할 수 있다.
안정성은 예를 들어, 제제 외관 관찰, 침전 모니터링, pH 변화 모니터링, 삼투압 변화 모니터링, 에멀젼 상 안정성 모니터링, 에멀젼 액적 크기 모니터링 등을 포함하는 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 실온에서 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 약 pH 4 내지 약 pH 8의 pH 범위를 유지한다. 일부 구체예에서, 조성물은 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 약 pH 4 내지 약 pH 8의 pH 범위를 유지한다. 일부 구체예에서, 조성물은 실온에서 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 약 pH 5 내지 약 pH 6의 pH 범위를 유지한다. 일부 구체예에서, 조성물은 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 약 pH 5 내지 약 pH 6의 pH 범위를 유지한다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 실온에서 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 조성물로부터 침전하지 않는다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 침전하지 않는다.
일부 구체예에서, 조성물은 실온에서 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 약 250 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg의 삼투성을 유지한다. 일부 구체예에서, 조성물은 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 약 250 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg의 삼투성을 유지한다.
일부 구체예에서, 적어도 99%의 멀티키나제 억제제는 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 실온에서 조성물 내에 용해된 채 잔존한다. 일부 구체예에서, 적어도 99%의 멀티키나제 억제제는 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 조성물 내에 용해된 채 잔존한다. 일부 구체예에서, 적어도 99.5%의 멀티키나제 억제제는 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 실온에서 조성물 내에 용해된 채 잔존한다. 일부 구체예에서, 적어도 99.5%의 멀티키나제 억제제는 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 조성물 내에 용해된 채 잔존한다.
일부 구체예에서, 100%의 멀티키나제 억제제는 적어도 6 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 이상 동안 실온에서 조성물 내에 용해된 채 잔존한다. 일부 구체예에서, 100%의 멀티키나제 억제제는 고온 (예를 들어, 40 ℃ 내지 60 ℃)에서 적어도 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월 이상 동안 조성물 내에 용해된 채 잔존한다.
이 고유한 제제 시스템은 또한 인간 및 동물에서 내약성이 우수하고 다양한 안과적 병태, 가령 눈 전방 부분에 영향을 미치는 질환에 대한 효과적인 치료 옵션일 수 있다. 또한, 에멀젼, 가령 점증제, 가령 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 부가를 갖는 나노에멀젼은 외용적으로 투여된 때 병에 걸린 눈 표면 상에서 약물 반감기를 증가시킬 수 있고, 약제학적으로 효과적인 치료를 여전히 유지하면서도 눈 표면에서의 약물 체류 시간 증가 및 투여 빈도 감소를 유발시킨다.
일부 구체예에서, 개시물은 치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 닌테다닙 또는 악시티닙 또는 파조파닙)을 포함하는 안과용 조성물을 제공하고, 임의로 여기서 에멀젼, 가령 나노에멀젼과 가용화제로서 시클릭 올리고당, 가령 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 조합은 눈에의 외용 투여에 적합하다. 일부 구체예에서, 혈관형성과 관련된 안과적 병태, 가령 충혈, 혈관신생, 익상편, 결막황반, 녹내장 여과 수술 및 최소 침습 녹내장 수술 (MIGS), 이식편 거부가 있는 각막 이식 수술, 이식편 대 숙주 질환, 안구건조증, 아토피성 결막염, 주사비, 안과적 유천포창, Lyell 증후군, 스티븐 존슨 증후군, 바이러스 감염 (예를 들어 HSV-1), 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 콘택트 렌즈 유사 혈관신생, 궤양, 알칼리 화상, 줄기 세포 결핍을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 또한 여기서 개시되고, 여기서 안과적 병태의 적어도 하나의 증상이 완화, 퇴행, 또는 중단된다. 여기서 사용된, 다르게 특정되지 않는 한, 용어 "닌테다닙 또는 악시티닙 또는 파조파닙"은 그의 자유 염기, 염, 유사체, 에스테르, 및 그의 조합을 포함한다.
또한, 여기서 개시된 조성물은 멀티키나제 억제제의 유사한 약물학적 프로파일 및 물리적 및 화학적 특성을 갖는 화합물, 가령 아파티닙, 아무바티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 팔보시클립, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 조성물은 대상체의 병에 걸린 눈에서 하나의 이상의 안과적 병태를 치료하기 위해 유용할 수 있다. 대상체의 병에 걸린 눈에 여기서 기술된 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 안과적 병태는 눈의 전방 부분 또는 후방 부분에서의 혈관형성으로 인한, 눈의 임의의 병태일 수 있다. 치료될 대상체는 나이, 또는 성별일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 비-인간 포유동물일 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 개시된 약제학적 조성물은 "치료적으로 효과적인 양"의 여기서 기술된 물질을 포함할 수 있다. 그러한 효과적인 양은 투여 물질의 효과, 또는 하나 초과의 물질이 사용된다면 물질의 조합적 효과에 기초하여 결정될 수 있다. 치료적으로 효과적인 양의 물질은 또한 인자 가령 질환 상태, 나이, 성별, 및 개체 중량, 및 개체내 소정의 반응, 예를 들어, 적어도 하나의 장애 변수 완화 또는 상기 장애의 적어도 하나의 증상 완화를 유도하는 상기 화합물의 능력에 따라서 다양할 수 있다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 조성물의 독성 또는 치명적 효과가 치료적으로 유익한 효과를 능가하는 것이다. 여기서 사용된, 투여량은 치료될 안과적 병태와 관련된 증상을 완화, 예방, 감소, 또는 제거한다면 효과적이라고 고려된다.
일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제, 가령 닌테다닙 또는 악시티닙 또는 파조파닙은, 약 0.001% 내지 약 10.0% (w/w) 양으로 여기서 기술된 안과용 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 약 0.005% 내지 약 2% (w/w), 약 0.001 % 내지 약 1 % (w/w), 약 0.001% 내지 약 0.005% (w/w), 약 0.005% 내지 약 0.01% (w/w), 약 0.01% 내지 약 0.05% (w/w), 약 0.05% 내지 약 0.1% (w/w), 약 0.01 % 내지 약 1 % (w/w), 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.01 % 내지 약 0.8 % (w/w), 약 0.3 % 내지 약 0.7 % (w/w), 약 0.4 % 내지 약 0.6 % (w/w), 약 0.1 % 내지 약 10 % (w/w), 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/w), 약 0.2 % 내지 약 8 % (w/w), 약 0.4 % 내지 약 5 % (w/w), 또는 약 0.4 % 내지 약 2 % (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서 멀티키나제 억제제는 약 0.5% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제는 약 0.2% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 구체예에서, 적어도 99%의 멀티키나제 억제제는 조성물 내에 용해된다. 일부 구체예에서, 적어도 99.5%의 멀티키나제 억제제는 조성물 내에 용해된다. 일부 구체예에서, 100%의 멀티키나제 억제제는 조성물 내에 용해된다.
일부 구체예에서, 개시된 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 폐쇄 필름, 또는 서방출 제제일 수 있고 보존된 또는 비-보존된 제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 조성물은 에멀젼일 수 있다. 일부 구체예에서, 개시된 조성물은 나노에멀젼일 수 있다. 에멀젼은 적절한 액적 크기 (예를 들어, 약 10 nm 내지 약 10,000 nm, 약 100 nm 내지 약 500 nm, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 또는 약 100 nm 미만)를 가질 수 있다. 조성물은 눈에 적용될 수 있는 점안제, 크림, 연고, 필름, 겔 및 이식제 (예를 들어, 서방출 이식제)로서 제제화될 수 있다. 제제는 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 투여될 수 있다.
가능한 제제 성분 및 그의 예시적 농도의 비-제한적 예시가 표 1에 나열되어 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
일부 구체예에서, 조성물은 친유성 담체 가령, 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 친유성 담체는 피마자유를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 친유성 비히클은 약 0% 내지 약 10% 조성물의 중량으로 (예를 들어, 약 0.001% 내지 약 10% (w/w), 약 0.01% 내지 약 5.0% (w/w), 약 0.05% 내지 약 1.0% (w/w), 또는 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/w))의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 친유성 담체는 약 0.25% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 하나의 이상의 계면활성제, 가령 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 폴리옥실-40 피마자유, 토코페롤, 다른 중합체 유화제, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 폴리옥실 오일, 가령 폴리옥실 피마자유 (예를 들어, 폴리옥실-35 피마자유, 폴리옥실-40 피마자유, 또는 그의 조합) (예를 들어, CREMOPHOR® 또는 KOLLIPHOR®)인 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 조성물은 폴리옥실 오일 (예를 들어, 폴리소르베이트, 가령 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 그의 조합)이 아닌 하나의 이상의 부가적 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 조성물의 약 0% 내지 약 10 중량% (예를 들어, 약 0.001% 내지 약 10% (w/w), 약 0.05% 내지 약 5% (w/w), 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w), 또는 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/w))의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리옥실 오일은 조성물의 약 0% 내지 약 10 중량% (예를 들어, 약 0.001% 내지 약 10% (w/w), 약 0.05% 내지 약 5% (w/w), 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w), 또는 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/w))의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리옥실 오일은 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 제 2 계면활성제는 조성물의 약 0% 내지 약 10 중량% (예를 들어, 약 0.001% 내지 약 10% (w/w), 약 0.05% 내지 약 5% (w/w), 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w), 또는 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/w))의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 계면활성제는 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 등장화제, 가령 소듐 클로라이드, 글리세린, 만니톨, 포타슘 클로라이드, 에리쓰리톨, 및 그의 조합을 250 내지 400 mOsm/kg (예를 들어, 약 250 내지 약 300 mOsm/kg 또는 약 300 내지 약 400 mOsm/kg)의 범위 내로 삼투성을 유지하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 등장화제는 글리세린을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 등장화제는 약 0 내지 약 10 중량% 조성물의 (예를 들어, 약 0% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 약 10% (w/w), 약 0.01% 내지 약 1% (w/w), 또는 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/w))의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 등장화제는 약 0.1% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 항산화제, 가령 에데테이트 디소듐, 디부틸하이드록시톨루엔, 시트르산, 소듐 메타비설파이트, 토코페롤 아세테이트, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 에데테이트 디소듐, 시트르산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 조성물의 약 0 내지 약 1 중량% (예를 들어, 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w) 또는 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 약 0.115% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함할 수 있고, 에데테이트 디소듐은 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w), 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/w), 또는 약 0.1% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 항산화제는 시트르산을 포함할 수 있고, 시트르산은 약 0.001% 내지 약 0.1% (w/w), 0.005% 내지 약 0.05% (w/w), 또는 약 0.015% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 하나의 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는, 비제한적으로, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 포스페이트 1염기성 모노하이드레이트, 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트, 소듐 포스페이트 2염기성 헵타하이드레이트, 붕산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 사용된 완충제 성분의 양은 생성물 저장 수명 전체를 통해 약 4 내지 약 8 (예를 들어, 약 5.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.5 내지 약 6.5)의 범위에서 조성물의 pH를 유지하기에 충분하다. 특정의 구체예에서, 완충제는 조성물의 약 0 내지 약 2.0 중량% (예를 들어, 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w) 또는 약 0.03% 내지 약 0.06% (w/w))의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 완충제는 약 0.045% (w/w)의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 조성물은 점증제 또는 점도 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 점도 물질은 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 약 29%의 메톡실 기 평균 함량 및 약 10%의 하이드록시프로필 기 평균 함량을 갖는 HPMC), 폴리비닐 알콜, 잔탄 검, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 점증제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 구체예에서, 점도 물질은 조성물의 약 0% 내지 약 3 중량% (예를 들어, 약 0.01% 내지 약 1.0% (w/w) 또는 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/w))의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 점증제는 약 0.1% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 가용화제 또는 용해도 증가 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 가용화제는 시클릭 올리고당일 수 있다. 일부 구체예에서, 가용화제 또는 용해도 증가 물질은 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (종종 HPBCD 또는 HP-베타-CD로도 불림), 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 가용화제 또는 용해도 증가 물질은 약 0% 내지 약 20 중량% 조성물의 (예를 들어, 약 1% 내지 약 20% (w/w), 약 5% 내지 약 15% (w/w), 또는 약 8% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 가용화제 또는 용해도 증가 물질은 약 10% (w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 눈 점안제, 크림, 연고, 필름, 현탁액, 겔 등의 형태로 외용적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 대상체의 한쪽 눈 또는 두 눈 모두에 투여될 수 있다.
본 개시물의 또는 본 개시물에서 사용된 조성물은 하나의 이상의 유용한 특성 및/또는 장점을 제공하기에 효과적인 양으로 하나의 이상의 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비록 본 조성물은 부가된 보존제 성분이 실질적으로 없을 수 있지만, 다른 구체예에서, 본 조성물은 효과적인 양의 보존제 성분을 포함한다. 그러한 보존제 성분의 예시는, 제한 없이, 안정화된 옥시클로로 복합체 (예를 들어, PURITE®), 4차 암모늄 보존제 가령 벤즈알코늄 클로라이드 ("BAC 또는 "BAK"), 소르브산, 및 폴리옥사머; 비구아니드비구아나이드 보존제 가령 폴리헥사메틸렌 비구아니드비구안디드 (PHMB); 메틸 및 에틸 파라벤; 헥세티딘; 클로라이트 성분, 가령 안정화된 염소 디옥사이드, 금속 클로라이트 등; 다른 안과적으로 허용가능한 보존제 및 그의 혼합물을 포함한다. 존재한다면, 본 조성물 내 보존제 성분의 농도는 조성물을 보존하기에 효과적인 농도이고 부피로 조성물의 약 0% 내지 약 2.0%의 범위에서 종종 및 일반적으로 사용된다.
대표적으로, 물은 여기서 기술된 조성물의 나머지를 구성한다.
일부 구체예에서 다양한 성분 조합을 갖는 조성물이 여기서 제공된다. 예시적 조성물은 표 A에 나타낸다.
표 A.
Figure pct00003
부가적 성분이 여기서 제공된 조성물 내에 존재할 수 있다. 예시적 부가적 성분은 표 B에 나타낸다. 표 A 및 표 B의 각각의 조합이 명시적으로 포함된다 (예를 들어, A1B1, A2B1, A3B1, A1B2, A2B2, A3B2, A1B3, A2B3, 및 A3B3).
표 B.
Figure pct00004
조성물 (예를 들어, 에멀젼)을 제조하는 방법이 또한 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물은 여기서 기술된 임의의 조성물일 수 있다.
일부 구체예에서, 방법은 멀티키나제 억제제를 1차 에멀젼 내로 용해시키는 것, 1차 에멀젼 액적 크기를 감소시켜 나노에멀젼을 형성하는 것, 및 나노에멀젼을 여과시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제 용해 는 고전단 혼합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 방법은 1차 에멀젼을 형성시키는 것, 1차 에멀젼 액적 크기를 감소시켜 나노에멀젼을 형성시키는 것, 멀티키나제 억제제를 용액 내로 용해시키는 것, 나노에멀젼 및 용액을 조합시켜 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 형성시키는 것, 및 임의로, 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 여과시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 멀티키나제 억제제를 용액 내로 용해시키는 것은 멀티키나제 억제제를 가용화제 (예를 들어, 여기서 기술된 가용화제 중 어느 것)를 포함하는 용액 내로 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용액은 완충제 (예를 들어, 소듐 시트레이트), 항산화제 (예를 들어, 시트르산 및/또는 트리소듐 EDTA), 점증제 (예를 들어, HPMC), 또는 그의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 액적 크기 감소는 미세유동화기 사용을 포함할 수 있다. 나노에멀젼 여과는 적절한 크기의 필터 (예를 들어, 0.2-미크론필터)를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 여과시킨 나노에멀젼을 살균 눈 점안제 병 내로 충전하는 것을 포함할 수 있다. 살균 눈 점안제 병의 비-제한적 예시는 다용량 보존제 없는 (MDPF) 용기 또는 저 밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 단위 용량 용기를 포함한다. 일부 구체예에서 1차 에멀젼은 폴리옥실 오일, 친유성 담체, 및 물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 1차 에멀젼은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 1차 에멀젼은 가용화제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 1차 에멀젼은 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
투여의 빈도, 지속시간, 및 투여량은 처방 의사에 의해 결정된다. 투여량은 투여 제제에 따라서 다양할 수 있다. 투여 빈도는 1 일 1 회 이상 (예를 들어, 1 일 1 회, 2 회, 3 회 또는 4 회 이상), 격주 (예를 들어, 2 주마다 또는 1 주에 2 회) 및/또는 매월 일 수 있다. 투여 기간은 치료할 안구 병태가 해결될 때까지, 즉 안과적 병태의 하나 이상의 증상이 개선, 감소 또는 제거될 때까지 계속될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 투여될 수 있다.
증상이 예방, 감소 또는 제거되면 증상이 완화되거나 개선되는 것으로 간주된다. 전형적으로 안과적 병태와 함께 특정 증상을 경험하고 환자는 개시된 조성물의 투여 후 증상의 발병을 경험하지 않는 환자에서 증상이 예방된다. 환자의 안과적 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도 또는 기간이 5 %, 10 %, 20 %, 50 %, 75 %, 90 % 이상 감소하면 증상의 감소가 달성된 것으로 간주된다. 안과적 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 제거는 그것이 환자에게 비존재하거나 실질적으로 존재하지 않을 때 달성된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 증상의 90 % 이상이 존재하지 않는 경우 안과적 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 제거가 달성된다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위에 사용된 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구 범위에 기재된 수치 매개 변수는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도 청구 범위에 대한 균등 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각 수치 매개 변수는 적어도 보고된 유효 자릿수와 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 매개 변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치는 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 숫자 값에는 본질적으로 각 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 발생하는 특정 오류가 포함되어 있다. 끝점에 의한 숫자 범위의 언급에는 해당 범위 내에 포함된 모든 숫자가 포함된다 (예를 들어, 1 ~ 5에는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등이 포함됨).
본 발명을 설명하는 맥락에서 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시어는 본원에서 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위를 언급하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 사용되도록 의도된다.
본원에서 달리 표시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본 명세서에 설명된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 모든 예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 언급도 본 발명의 실시에 필수적인 비-청구된 구성요소를 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 구체예의 그룹은 제한으로 해석되지 않아야 한다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 여기에서 발견된 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편의성 및/또는 특허 가능성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다고 예상된다.
본 발명의 특정 구체예가 여기에 설명된다. 물론, 이러한 설명된 구체예에 대한 변형은 다음 설명을 읽으면 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절히 사용하기를 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구 범위에 언급된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 도시되고 설명된 바와 정확하게 같은 것으로 제한되지 않는다. 본 명세서에 개시된 특정 구체예는 "로 구성된" 또는 "로 본질적으로 구성된"이라는 언어를 사용하여 청구항에서 추가로 제한될 수 있다. 청구 범위에서 사용되는 경우, 출원되거나 또는 보정에 따라 추가된 전환 용어 "로 구성된"은 청구 범위에 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환 용어 "로 본질적으로 구성된"은 청구 범위를 명시된 재료 또는 단계 및 기본적이고 새로운 특성 (들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 구체예는 본 명세서에서 본질적으로 또는 명시 적으로 설명되고 실행가능하게 된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 구체예는 본 발명의 원리를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다.
예시적 구체예
구체예 1은 다음을 포함하는 에멀젼이다:
치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제;
폴리옥실 오일;
친유성 담체;
및
물.
구체예 2는 구체예 1에 있어서, 에멀젼은 나노에멀젼인 에멀젼이다.
구체예 3는 구체예 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 4는 구체예 3에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 5는 구체예 3에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙인 에멀젼이다.
구체예 6는 구체예 3에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙인 에멀젼이다.
구체예 7은 구체예 3에 있어서, 멀티키나제 억제제는 파조파닙인 에멀젼이다.
구체예 8는 구체예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 9는 구체예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 가용화제는 시클릭 다당류인 에멀젼이다.
구체예 10은 구체예 4에 있어서, 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 11는 구체예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유인 에멀젼이다.
구체예 12는 구체예 11에 있어서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 에멀젼이다.
구체예 13는 구체예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 14는 구체예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 15는 구체예 1에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이고, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린이고, 친유성 담체는 피마자유이고, 폴리옥실 오일은 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 에멀젼이다.
구체예 16는 구체예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 17은 구체예 16에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 18는 구체예 16에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 19는 구체예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이고 닌테다닙은 약 0.01 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 20은 구체예 19에 있어서, 닌테다닙은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 21은 구체예 19에 있어서, 닌테다닙은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 22는는 구체예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙이고, 악시티닙은 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 에멀젼 내에서 존재하는 에멀젼이다.
구체예 23는 구체예 22에 있어서, 악시티닙은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 24는 구체예 22에 있어서, 악시티닙은 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 25는 구체예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 파조파닙이고, 파조파닙은 약 0.01 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 26는 구체예 25에 있어서, 파조파닙은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 27은 구체예 25에 있어서, 파조파닙은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 28는 구체예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 약 0.01 % w/w 내지 약 5.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 29는 구체예 28에 있어서, 친유성 담체는 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 30은 구체예 28에 있어서, 친유성 담체는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 31는 구체예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.01 % w/w 내지 약 10 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 32는 구체예 31에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.05% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 33는 구체예 31에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 34는 구체예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하고, 여기서 가용화제는 약 1 % w/w 내지 약 20 % w/w의 양으로 에멀젼 내에서 존재하는 에멀젼이다.
구체예 35는 구체예 34에 있어서, 가용화제는 약 5% 내지 약 15% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 36는 구체예 34에 있어서, 가용화제는 약 8% 내지 약 12% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 37는 구체예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 38는 구체예 37에 있어서, 점증제는 카르보머, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 잔탄 검, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 39는 구체예 38에 있어서, 점증제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그의 조합인 에멀젼이다.
구체예 40는 구체예 37-39 중 어느 하나에 있어서, 점증제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 41는 구체예 37-39 중 어느 하나에 있어서, 점증제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 42는 구체예 37-41 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 43는 구체예 37-42 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 포스페이트 1염기성 모노하이드레이트, 모노소듐 포스페이트 모노하이드레이트, 소듐 포스페이트 2염기성 헵타하이드레이트, 붕산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 44는 구체예 37-43 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 소듐 시트레이트 디하이드레이트, 소듐 시트레이트, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 45는 구체예 37-44 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 pH를 4.0 내지 8.0의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 에멀젼 내에서 존재하는 에멀젼이다.
구체예 46는 구체예 37-44 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 pH를 약 5.5 내지 약 6.5의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 에멀젼 내에서 존재하는 에멀젼이다.
구체예 47는 구체예 37-46 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 48는 구체예 37-46 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 약 0.03% w/w 내지 약 0.06% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 49는 구체예 37-48 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐, 디부틸하이드록시톨루엔, 시트르산, 소듐 메타비설파이트, 토코페롤 아세테이트, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 50는 구체예 37-48 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐, 시트르산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 51는 구체예 37-50 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 52는 구체예 37-50 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 53는 구체예 37-52 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함하고, 에데테이트 디소듐은 약 0.01 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 54는 구체예 37-52 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함하고, 에데테이트 디소듐은 약 0.05 % w/w 내지 약 0.5 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 55는 구체예 37-54 중 어느 하나에 있어서, 여기서 항산화제는 시트르산을 포함하고, 시트르산은 약 0.001% 내지 약 0.1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 56는 구체예 37-54 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 시트르산을 포함하고, 시트르산은 약 0.005% 내지 약 0.05% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 57는 구체예 37-56 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 소듐 클로라이드, 글리세린, 만니톨, 포타슘 클로라이드, 에리쓰리톨, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 58는 구체예 37-56 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 글리세린인 에멀젼이다.
구체예 59는 구체예 37-58 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 60는 구체예 37-58 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 61는 구체예 37-58 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 62는는 구체예 37 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 삼투성을 250 내지 400 mOsm/kg의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 63는 구체예 1-62 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 보존제를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 64는 구체예 63에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK), 폴리헥사메틸렌 비구아니드비구안디드 (PHMB), 안정화된 옥시클로로 복합체, 소르브산, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 65는 구체예 1-64 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 보존제가 없는 에멀젼이다.
구체예 66는 구체예 1-65 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 약 10 nm 내지 100,000 nm의 평균 액적 크기를 가지는 에멀젼이다.
구체예 67는 구체예 1-66 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 200 nm 이하의 평균 액적 크기를 가지는 에멀젼이다.
구체예 68는 구체예 1-67 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정적으로 잔존하는 에멀젼이다.
구체예 69는 구체예 1-68 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 6 개월 동안 안정적으로 잔존하는 에멀젼이다.
구체예 70는 구체예 1-69 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 25 ˚C에서 적어도 24 개월 동안 안정적으로 잔존하는 에멀젼이다.
구체예 71는 구체예 1-70 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 점안제, 크림, 겔, 및 연고, 필름으로서 제제화되는 에멀젼이다.
구체예 72는 다음을 포함하는 에멀젼이다:
약 0.005% 내지 약 2% w/w의 멀티키나제 억제제;
약 0.1% 내지 약 1% w/w의 폴리옥실 오일;
약 0.05% 내지 약 1% w/w의 친유성 담체;
약 5% 내지 약 15% w/w의 가용화제; 그리고
물.
구체예 73는 구체예 72에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 74는 구체예 72-73 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.3% 내지 약 0.7% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 75는 구체예 72-74 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 76는 구체예 72-75 중 어느 하나에 있어서, 가용화제는 약 8% 내지 약 12% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 77는 다음을 포함하는 에멀젼이다:
약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 멀티키나제 억제제;
약 0.3% 내지 약 0.7% w/w의 폴리옥실 오일;
약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 친유성 담체;
약 8% 내지 약 12% w/w의 가용화제; 그리고
물.
구체예 78는 구체예 72-77중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.2% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 79는 구체예 72-78 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 80는 구체예 72-79 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 약 0.25% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 81는 구체예 72-80 중 어느 하나에 있어서, 가용화제는 약 10% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 82는 다음을 포함하는 에멀젼이다:
약 0.2% w/w의 멀티키나제 억제제;
약 0.5% w/w의 폴리옥실 오일;
약 0.25% w/w의 친유성 담체;
약 10% w/w의 가용화제; 그리고
물.
구체예 83는 구체예 72-83 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 84는 구체예 72-83 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 85는 구체예 72-83 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙인 에멀젼이다.
구체예 86는 구체예 72-83 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙인 에멀젼이다.
구체예 87는 구체예 72-83 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 파조파닙인 에멀젼이다.
구체예 88는 구체예 72-87 중 어느 하나에 있어서, 가용화제는 시클릭 다당류인 에멀젼이다.
구체예 89는 구체예 88에 있어서, 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 90는 구체예 72-89 중 어느 하나에 있어서, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함하는 에멀젼이다.
구체예 91는 구체예 72-90 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유인 에멀젼이다.
구체예 92는 구체예 91에 있어서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 에멀젼이다.
구체예 93는 구체예 72-92 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼이다.
구체예 94는 구체예 72-93 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 피마자유를 포함하는 에멀젼이다.
구체예 95는 구체예 72-94중 어느 하나에 있어서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 96는 구체예 95에 있어서, 계면활성제는 약 0.05% 내지 약 5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 97은 구체예 95에 있어서, 계면활성제는 약 0.1% 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 98는 구체예 95에 있어서, 계면활성제는 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 99는 구체예 72-98 중 어느 하나에 있어서, 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 100은 구체예 99에 있어서, 점증제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그의 조합을 포함하는 에멀젼이다.
구체예 101는 구체예 99-100 중 어느 하나에 있어서, 점증제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 102는 구체예 99-100 중 어느 하나에 있어서, 점증제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 103는 구체예 99-100 중 어느 하나에 있어서, 점증제는 약 0.1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 104는 구체예 99-103 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 소듐 시트레이트를 포함하는 에멀젼이다.
구체예 105는 구체예 99-104 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 pH를 약 5.5 내지 약 6.5의 범위 내로 유지하기에 충분한 양으로 에멀젼 내에서 존재하는 에멀젼이다.
구체예 106는 구체예 99-105 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 약 0.01% w/w 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 107는 구체예 99-105 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 약 0.03% w/w 내지 약 0.06% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 108는 구체예 99-105 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 약 0.045% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 109는 구체예 99-108 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐, 시트르산, 또는 그의 조합을 포함하는 에멀젼이다.
구체예 110는 구체예 99-109 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함하고, 에데테이트 디소듐은 약 0.01 % w/w 내지 약 1.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 111는 구체예 99-109 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함하고, 에데테이트 디소듐은 약 0.05 % w/w 내지 약 0.5 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 112는는 구체예 99-109 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 에데테이트 디소듐을 포함하고, 에데테이트 디소듐은 약 0.1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 113는 구체예 99-112 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 시트르산을 포함하고, 시트르산은 약 0.001% 내지 약 0.1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 114는 구체예 99-112 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 시트르산을 포함하고, 시트르산은 약 0.005% 내지 약 0.05% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 115는 구체예 99-112 중 어느 하나에 있어서, 항산화제는 시트르산을 포함하고, 시트르산은 약 0.015%의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 116는 구체예 99-115 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 글리세린을 포함하는 에멀젼이다.
구체예 117는 구체예 99-116 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 118는 구체예 99-116 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 119는 구체예 99-116 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 약 0.1% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼이다.
구체예 120은 다음을 포함하는 에멀젼이다:
약 0.2% w/w의 닌테다닙, 악시티닙, 및 파조파닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멀티키나제 억제제;
약 0.5% w/w의 폴리옥실 피마자유;
약 0.25% w/w의 피마자유;
약 10% w/w의 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린; 그리고
물.
구체예 121은 구체예 120에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙인 에멀젼이다.
구체예 122는 구체예 120에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙인 에멀젼이다.
구체예 123는 구체예 120에 있어서, 멀티키나제 억제제는 파조파닙인 에멀젼이다.
구체예 124는 구체예 120-123 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 에멀젼이다.
구체예 125는 구체예 116-124 중 어느 하나에 있어서, 약 0.5% w/w의 양으로 폴리소르베이트 80를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 126는 구체예 120-125 중 어느 하나에 있어서, 약 0.1% w/w의 양으로 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 127은 구체예 120-126 중 어느 하나에 있어서, 약 0.045% w/w의 양으로 소듐 시트레이트를 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 128는 구체예 120-127 중 어느 하나에 있어서, 약 0.1% w/w의 양으로 에데테이트 디소듐을 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 129는 구체예 120-128 중 어느 하나에 있어서, 약 0.015%의 양으로 시트르산을 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 130는 구체예 120-129 중 어느 하나에 있어서, 약 0.1% w/w의 양으로 글리세린을 추가로 포함하는 에멀젼이다.
구체예 131은 구체예 1-130 중 어느 하나에 있어서의 에멀젼을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 눈 표면에서의 멀티키나제 억제제의 체류 시간을 연장시키는 방법이다.
구체예 132는 구체예 131에 있어서, 투여는 상기 에멀젼을 눈에 적어도 일일 1회 적용시키는 것을 포함하는 방법이다.
구체예 133는 구체예 131에 있어서, 투여는 상기 에멀젼을 눈에 적어도 일일 2회 적용시키는 것을 포함하는 방법이다.
구체예 134는 구체예 131에 있어서, 투여는 상기 에멀젼을 눈에 적어도 일일 3회 적용시키는 것을 포함하는 방법이다.
구체예 135는 구체예 1-130 중 어느 하나에 있어서의 에멀젼을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안과적 병태를 치료하는 방법이다.
구체예 136는 구체예 135에 있어서, 안과적 병태는 혈관형성과 관련되는 방법이다.
구체예 137는 구체예 135에 있어서, 안과적 병태는 충혈, 혈관신생, 익상편, 결막황반, 녹내장 여과 수술 및 최소 침습 녹내장 수술 (MIGS), 이식편 거부가 있는 각막 이식 수술, 이식편 대 숙주 질환, 안구건조증, 아토피성 결막염, 주사비, 안과적 유천포창, Lyell 증후군, 스티븐 존슨 증후군, 바이러스 감염 (예를 들어 HSV-1), 박테리아 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 콘택트 렌즈 유사 혈관신생, 궤양, 알칼리 화상, 및 줄기 세포 결핍으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법이다.
구체예 138는 구체예 131-137 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 적어도 1 개월 동안 40 ˚C에서 안정적으로 잔존하는 방법이다.
구체예 139는 구체예 131-137 중 어느 하나에 있어서, 에멀젼은 적어도 6 개월 동안 40 ˚C에서 안정적으로 잔존하는 방법이다.
구체예 140은 다음을 포함하는, 구체예 1-130 중 어느 하나에 있어서의 에멀젼을 제조하는 방법이다:
1차 에멀젼을 형성시키는 것;
1차 에멀젼 액적 크기를 감소시켜 나노에멀젼을 형성시키는 것;
멀티키나제 억제제를 용액 내로 용해시키는 것;
나노에멀젼 및 용액을 조합시켜 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 형성시키는 것; 그리고
임의로, 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 여과시키는 것.
구체예 141은 다음을 포함하는 에멀젼을 제조하는 방법이다:
1차 에멀젼을 형성시키는 것;
1차 에멀젼 액적 크기를 감소시켜 나노에멀젼을 형성시키는 것;
멀티키나제 억제제를 용액 내로 용해시키는 것;
나노에멀젼 및 용액을 조합시켜 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 형성시키는 것; 그리고
임의로, 멀티키나제 억제제를 포함하는 나노에멀젼을 여과시키는 것.
구체예 142는 구체예 140 또는 구체예 141에 있어서, 1차 에멀젼 형성은 고전단 혼합을 포함하는 방법이다.
구체예 143는 구체예 140-142 중 어느 하나에 있어서, 액적 크기 감소는 미세유동화기 사용을 포함하는 방법이다.
구체예 144는 구체예 140-143 중 어느 하나에 있어서, 여과은 0.2-미크론 필터 사용을 포함하는 방법이다.
구체예 145는 구체예 140-144 중 어느 하나에 있어서, 방법은 나노에멀젼을 살균 눈 점안제 병 내로 충전 여과하는 것을 추가로 포함하는 방법이다.
구체예 146는 구체예 145에 있어서, 살균 눈 점안제 병은 다용량 보존제 없는 (MDPF) 용기 또는 저 밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 단위 용량 용기인 방법이다.
구체예 147는 구체예 140-146 중 어느 하나에 있어서, 1차 에멀젼은 다음을 포함하는 방법이다:
폴리옥실 오일;
친유성 담체; 그리고
물.
구체예 148는 구체예 140-147 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 방법이다.
구체예 149는 구체예 148에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택되는 방법이다.
구체예 150는 구체예 148에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙인 방법이다.
구체예 151는 구체예 148에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙인 방법이다.
구체예 152는 구체예 148에 있어서, 멀티키나제 억제제는 파조파닙인 방법이다.
구체예 153는 구체예 140 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 용액은 가용화제를 추가로 포함하는 방법이다.
구체예 154는 구체예 153에 있어서, 가용화제는 시클릭 다당류인 방법이다.
구체예 155는 구체예 154에 있어서, 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법이다.
구체예 156는 구체예 147 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유인 방법이다.
구체예 157은 구체예 156에 있어서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 방법이다.
구체예 158는 구체예 147 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 친유성 담체는 피마자유, 스쿠알렌, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 중간 사슬 트리글리세라이드 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법이다.
구체예 159는 구체예 147 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 1차 에멀젼은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 추가로 포함하는 방법이다.
구체예 160는 구체예 147-159 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이고, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린이고, 친유성 담체는 피마자유이고, 폴리옥실 오일은 이다폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 방법이다.
구체예 161는 구체예 140 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 162는 구체예 161에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.01% 내지 약 1% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 163는 구체예 161에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 164는 구체예 147 내지 163 중 어느 하나에 있어서, 약 0.01 % w/w 내지 약 5.0 % w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 165는 구체예 164에 있어서, 친유성 담체는 약 0.05% 내지 약 1% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 166는 구체예 164에 있어서, 친유성 담체는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 167는 구체예 147 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.01 % w/w 내지 약 10 % w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 168는 구체예 167에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.05% 내지 약 1% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 169는 구체예 167에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 170는 구체예 140 내지 169 중 어느 하나에 있어서, 1차 에멀젼은 가용화제를 추가로 포함하고, 여기서 가용화제는 약 1 % w/w 내지 약 20 % w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 171는 구체예 170에 있어서, 가용화제는 약 5% 내지 약 15% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 172는 구체예 170에 있어서, 가용화제는 약 8% 내지 약 12% w/w 양으로 1차 에멀젼 내에 존재하는 방법이다.
구체예 173는 구체예 147 내지 172 중 어느 하나에 있어서, 1차 에멀젼은 점증제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부가적 구성성분을 추가로 포함하는 방법이다.
구체예 174는 구체예 141-173 중 어느 하나에 있어서, 여과된 에멀젼은 구체예 1-130 중 어느 하나에 있어서의 에멀젼인 방법이다.
실시예
실시예 1. 에멀젼 제제 안정성.
용액 A 및 에멀젼 B를 제조하고 안정성을 평가했다. 용액 A: 10% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 용액 시스템 내 0.2% 닌테다닙. 에멀젼 B: 5% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-35 피마자유를 갖는 에멀젼 시스템 내 0.5% 닌테다닙. 실온 장기 저장을 추정 및 예측하기 위해 가속 온도 (40℃, 50℃, 및 60℃) 조건에서의 안정성 데이터가 사용될 수 있다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 멀티키나제 억제제는 40℃, 50℃, 및 60℃에서 저장시 에멀젼 B 내에서 안정하게 잔존하여, 이 제제 시스템이 잠재적으로 실온에서 2 년 이상의 저장 수명을 유지할 수 있음을 나타냈다. 외용 안과적 용액에 대한 전형적 소정의 실온 저장 수명은 2 년이다.
Figure pct00005
실시예 2: 닌테다닙 용해도에 대한 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-35 피마자유 에멀젼 시스템 및 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린의 상승적 효과.
Figure pct00006
산업 의약품 안정성 가이드 라인 (Industry Drug Stability Guidelines)에 대한 FDA 지침에 따라, 가속 (고온) 조건에서 보관할 때 장기간 보관시 제제의 안정성을 예측할 수 있다. 가속 온도 조건에서의 안정성 데이터는 권장 보관 조건 (이상적으로는 실온)에 보관할 때 의약품의 장기 보관을 추정하고 예측하기 위해 사용할 수 있다.
10 % 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 내 닌테다닙의 최대 용해도는 약 0.2 %였다. 10 % 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 내 0.2 % 닌테다닙은 실온에서 약 5 개월 동안 안정한 것으로 나타났으며 5 개월 후에 허용되는 안정성 규격 (90 % 회수율) 아래로 떨어졌다. 가속 저장 조건 (40 ℃에서 4 일째에는 안정적이지 않았다. 닌테다닙의 회수율%는 4 일에 90 % 아래로, 7 일에는 70 % 미만으로 떨어졌다. 이것은 10% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 용액 내 0.2 % 닌테다닙이 1-2 년 보관시 안정성 문제가 있을 수 있음을 나타낸다.
5% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 나노-에멀젼 시스템을 사용하여 제제 시스템에서 닌테다닙의 농도와 안정성을 개선했다. 5 % 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 나노-에멀젼 시스템 내 0.5 % 닌테다닙은 40 ℃, 50 ℃ 및 60 ℃서 보관할 때 안정한 것으로 입증되었다. 이는 5 % 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 나노에멀젼 시스템이 나노에멀젼 제제 시스템에서 닌테다닙의 안정성에 시너지 효과를 가짐을 나타낸다.
각 용매 내 닌테다닙의 최대 용해도는 표 3에 나열되어 있다. 혼합물 내 닌테다닙의 이론적 최대 용해도는 닌테다닙이 각 용매에 용해되고 그런 다음 각 성분을 조합하여 모든 성분의 혼합물을 제조한다고 가정하여 추정할 수 있다. 따라서 계산된 혼합물 내 닌테다닙의 이론적 최대 용해도는 2.91 mg/g이다. 예기치 않게 10 % 2- 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 피마자유 나노 에멀젼, 1 % 폴리소르베이트 80 및 2 % 폴리옥실-35 피마자유의 제제 시스템에서 닌테다닙의 개선된 용해도는 7.9mg/g에서 달성되었다. 이것은 10% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 피마자유의 나노에멀젼, 1% 폴리소르베이트 80 및 2% 폴리옥실-35 피마자유가 닌테다닙의 용해도에 시너지 효과를 가짐을 나타낸다.
실시예 3
닌테다닙에 대한 가용화제를 다음 절차에 따라서 연구했다:
1. 1.5mL Eppendorf 튜브 칭량
2. 닌테다닙 부가 및 중량 기록
3. 가용화제 부가 및 중량 기록
4. 물 pH 5 부가 (F3 & F4 제외) 및 중량 기록
5. 120 초 동안 Beadbeater 혼합
6. 주위 온도에서 밤새도록 회전 믹서 상에 배치.
7. 0.2μm SPIN-X 원심 분리기 필터를 통해 여과
8. 여액의 pH 측정
9. 분석 여액을 사용하여 CBT-001 표준 용액을 사용하여 여액 분석
유사한 구조적 특성을 갖는 많은 조사된 가용화제에도 불구하고 조사된 가용화제에 대해 매우 다른 결과가 얻어졌다는 것이 놀랍게도 발견되었다 (예를 들어, 표 4 및 5 참조). 놀랍게도 피마자유 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어, 표 3 참조)과 같은 가용화제가 닌테다닙에 대해 높은 가용화 성능을 갖는 것으로 밝혀졌다는 것이 발견되었다.
Figure pct00007
Figure pct00008
가용화제 결과에 기초하여 조사를 위해 다양한 에멀젼 시스템이 확인되었다. 피마자유, 폴리소르베이트 80 및 폴리옥실-35 피마자유를 결합한 에멀젼 시스템이 닌테다닙을 적절하게 용해시킬 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 에멀젼 시스템 중 하나는 놀랍게도 닌테다닙을 약 3-5 mg/ml로 용해시킬 수 있는데, 이는 이러한 조합에서 닌테다닙의 용해도에 대해 이전에 계산된 이론 상한 (표 3 참조)보다 훨씬 더 많은 양이다.
Figure pct00009
실시예 4
에멀젼 시스템은 닌테다닙 및 닌테다닙에 대한 물리적 화학적 특성을 갖는 기타 멀티키나제 억제제에 대한 제제를 개발하기 위해 확인되었다.
기름과 물이 함께 섞일 때, 단시간 후의 일반적인 현상은 상분리를 형성하는 것이다. 상 분리가 있는 제제는 점안액과 같은 특정 안구 제제에 사용하기에 적합하지 않다. 닌테다닙 및 유사한 물리적 화학적 특성을 갖는 다른 멀티키나제 억제제에 대한 안과적 제제의 개발에 잠재적인 사용을 위해 다양한 에멀젼 시스템을 물리적 안정성 및 균일성에 대해 조사했다. 표 7에 나타난 바와 같이, 일부 에멀젼 시스템은 유사한 특성을 갖는 성분을 가지고 있음에도 불구하고 3 일 후에 다른 에멀젼 시스템이 상 안정성을 보인 반면 다른 시스템은 3 일 후에 안정하지 않은 것으로 놀랍게도 발견되었다. 일부 시스템은 안정적인 반면 다른 시스템은 안정적이지 않은 이유는 밝혀지지 않았다.
에멀젼 시스템의 물리적 안정성을 조사하기 위해 다음 절차를 따랐다:
1. 100mL의 물을 pH 5로 조정
2. 15mL 튜브 칭량
3. 물질 부가 및 중량 기록
4. 물로 적량
5. 1 분 동안 혼합하도록 보텍싱
6. 균일 에멀젼 형성시까지 고전단 혼합
7. 외관 및 pH 기록
8. 각각의 제제를 3 1.5mL 튜브 내로 분취
9. 3 일 동안 -20℃, 2-8℃ & 40℃에서 저장
10. 저장으로부터 제거 및 실온까지 평형화
11. 외관 기록
12. 균일 단일-상 에멀젼인 비히클만 취해 원심분리로 옮김
13. 13K RPM에서 10 분 동안 원심분리.
14. 외관 기록
15. 균일 단일-상 에멀젼인 비히클의 pH 측정
Figure pct00010
추가의 제제 개발을 위한 기본 시스템으로서 에멀젼 시스템 F20을 선택했다.
실시예 5
이 실시예에서, 시클로덱스트린-기초 가용화제 시스템을 선택된 피마자유, 폴리소르베이트 80 및 폴리옥실-35 피마자유-기초 에멀젼 시스템과 혼합했고, 그 조합은 양립할 수 있었고 충돌 또는 상 분리를 일으키지 않는 것으로 결정되었다. 또한, HP-베타-CD, 피마자유, 폴리소르베이트 80, 및 폴리옥실-35 피마자유를 함유하는 에멀젼 제제는 용액 제제보다 우수한 안정성을 달성하는 것으로 밝혀졌다. 특정의 이론에 구속됨 없이, 약물과 이러한 모든 성분 간의 복잡한 상호 작용이 단일 성분 제제보다 우월한 것으로 생각된다. 이 놀라운 발견은 최종 조합을 선택하기 위해 많은 성분을 순차적으로 조사한 광범위하고 포괄적이며 정교한 실험을 통해 결정되었다. 수 차례의 시험 후에 우수한 조성이 결정되었다. 예를 들어, 에멀젼 C는 수개월에 걸쳐 고온 (> 40 ℃에서 매우 우수한 안정성을 보였으며, 이는 제제이 실온에서 장기간 보관하는 동안 우수한 안정성을 가질 것임을 나타낸다. 이러한 결과는 용액 제제이 동일한 조건에서 불안정한 것으로 밝혀졌고 조사된 초기 에멀젼 제제이 덜 안정한 것으로 밝혀졌기 때문에 놀랍다. 표 8에 예시된 바와 같이, 용액 제제에서 닌테다닙의 절반 이상이 40 ℃서 1 개월 후에 남아있는 반면 거의 모든 닌테다닙은 동일한 조건에서 6 개월 후에도 여전히 에멀젼 C에 남아있었다. 표 8은 또한 에멀젼 C가 놀랍게도 50 oC 및 60oC의 훨씬 더 높은 온도에서도 최소 3 개월 동안 닌테다닙을 안정적으로 유지했음을 나타냈다. 이러한 결과는 용액 제제가 동일한 조건에서 불안정한 것으로 밝혀졌고, 용액 제제의 닌테다닙의 절반 이상이 40 ℃서 4 주 후에 남아있는 반면 모든 닌테다닙은 동일한 조건에서 6 개월 후에도 여전히 에멀젼 C에 남아 있었기 때문에 놀랍다 (표 8). 동일한 종류의 에멀젼 시스템은 또 다른 MKI 클래스의 화합물인 악시티닙을 40, 50 및 60 ℃서 3 개월 이상 안정하게 유지하여 실온 저장 조건에서 장기 안정성 가능성을 나타낸다 (표 9).
에멀젼 제제 개발 방법
초기 개발에는 약물 가용화, 액적 크기 및 가속화된 에멀젼 물리적 안정성 (크기 변경 또는 응집) 평가를 위한 다중 에멀젼 조성물의 설계, 제조 및 시험이 포함되었다. 각 시험 조성물에는 API (예를 들어, 닌테다닙), 오일, 계면 활성제 (들), 가용화제, 유화제 (들), 윤활제, 삼투제 및 물을 포함한 기본 성분이 포함되었다. 초기 작업에서 2-3 개의 조성물을 선택하고 필요에 따라 수정하고 점도, 삼투압 및 에멀젼 물리적 안정성을 평가했다. 사전 설정된 요구 사항을 충족한 후 추가 평가를 위해 하나의 예시적인 구성이 선택되었다.
0.1-1 L 배치 크기에서 프로토 타입 제제를 생산하기 위해 파일럿 규모의 제조 공정이 개발되었다. 제조 공정은 다음을 포함한다: (1) 고전단 혼합기를 사용하여 API를 1 차 에멀젼으로 용해, (2) 미세 유동기를 사용하여 액적 크기를 목표 크기로 감소, (3) 0.2 마이크론 필터를 통한 나노 에멀젼 통과, 및 (4) 나노에멀젼을 바이오안전성 후드에서 멸균 점안제 병 (다회 용량 방부제 없는 용기 또는 MDPF 및 LDPE 단위 용량 용기)에 충전하는 단계. 4 가지 강도 (0, 0.05 %, 0.2 % 및 0.5 %) 각각에서 프로토 타입 제제의 배치 (약 250 mL)를 제조했다. 무균 기술을 사용하여 프로토 타입 제제 배치를 5.5 mL Aptar 점안제 병 (3 mL/병) 또는 LDPE 단위 용량 용기 (0.3 mL/단위)에 로딩했다.
각 배치 강도에 대해, 제제는 pH, 외관 (시각적 및 현미경), 삼투압, 점도, 액적 크기, API 농도 및 불순물에 대해 시험되었다. 이 시험 결과는 안정성 시험의 초기 값으로 사용되었다 (T=0). 각 배치 강도에 대해 프로토 타입 제제는 다양한 기간 동안 다양한 온도로 설정된 안정성 챔버에 배치되었다. 외관 (시각 및 현미경), 입자상 물질 (수), 액적 크기, 약물 농도, 불순물/분해 산물, 삼투압 및 pH에 대한 안정성 시험을 선택된 시점에서 수행했다.
제제 에멀젼 C, F134, 및 F135를 다음과 같이 제조했다:
파트 1: 오일/계면활성제 에멀젼
1. 50 mL Falcon 튜브 칭량
2. 1.25 g의 피마자유 부가
3. 0.250 g의 트윈 80 부가
4. 0.250 g의 폴리옥실-35 피마자유 부가
5. 혼합물을 소니케이터에서 50℃까지 가열 이후 균일 및 투명할 때까지 보텍싱
6. 부가 13.25 g의 탈이온수
7. 오일 액적 크기가 100 nm 아래가될 때까지 고속에서 혼합물 균질화.
혼합 속도: 4000 RPM
혼합 시간: 30 분
에멀젼 C Z-Avg: 35 nm
F-134 Z-Avg: 37 nm
F-135 Z-Avg: 33 nm
파트 2: HP-베타-CD 용액 내 닌테다닙, 악시티닙 및 파조파닙
1. 50 mL Falcon 튜브 칭량
2. 25 g의 탈이온수를 용기에 부가.
3. 교반하면서 5.0 g의 HP-베타-CD 부가 및 완전 용해시까지 교반.
4. 0.008 g의 시트르산 부가 및 완전 용해시까지 교반.
5. 0.100 g의 API를 혼합물에 부가
6. 혼합물을 15 분 동안 초음파처리 및 완전 용해시까지 보텍싱
7. 0.023 g의 소듐 시트레이트를 혼합물에 부가 및 완전 용해시까지 혼합.
8. 0.050 g의 트리소듐 EDTA를 혼를물에 부가 및 완전 용해시까지 혼합.
9. 혼합물을 교반하면서, 0.050 g의 HPMC를 천천히 부가 및 완전 용해시까지 혼합.
파트 3. 제제 에멀젼 C, F134, 및 F135
1. 100 mL 유리 병 칭량
2. 수성 용액 (파트 2) 부가
3. 오일 에멀젼 (파트 1) 부가
4. 5 g의 탈이온수 부가
5. 0.05 g의 글리세린을 혼합물에 부가 및 잘 혼합.
6. 1N NaOH 또는 1N HCL를 사용하여 pH를 6.0로 조정.
에멀젼 C 초기 pH: 6.66 최종 pH: 5.87
F-134 초기 pH: 2.51 최종 pH: 6.12
F-135 초기 pH: 1.24 최종 pH: 6.03
7. 50 g의 탈이온수까지 적량 및 혼합
파트 4. 여과 및 충전
1. 살균 0.2μm 시린지 필터를 통해 살균 용기 내로 제제를 무균적으로 여과
2. 5 mL의 제제를 5 x 10 mL 타입 1 유리 바이알 내로 무균적으로 충전
3. 바이알을 고무 중격으로 덮고 크림프 밀봉
4. 각각의 제제의 2 바이알을 2-8, 25, 40, 50 및 60℃에서 저장
5. 1 주에 걸쳐 ppt에 대해 모니터
다음 제제에 대한 제제 내 CBT-001 (닌테다닙) 및 부형제의 최종 농도를 결정했다: 용액 A: 10% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 갖는 용액 시스템 내 0.2% 닌테다닙. 에멀젼 C: 10% 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-35 피마자유를 갖는 에멀젼 시스템 내 0.2% 닌테다닙.
Figure pct00011
닌테다닙 외에 또다른 멀티키나제 억제제, 악시티닙을 연구했고 놀랍게도 유사한 에멀젼에서 3 개월에 걸쳐 높은 온도에서 우수한 안정성을 나타냈다 (표 9). 실험은 유사한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 멀티키나제 억제제, 예를 들어, 닌테다닙 및 악시티닙이 장기 저장에 대해 특정의 유사한 에멀젼 제제로 제제화될 수 있음을 나타냈다.
Figure pct00012
실시예 6
동일한 강도로 사용되는 에멀젼 제제는 각막 신생 혈관 형성 (CNV)의 토끼 모델에서 효능 및 안구 약동학적 프로필 측면에서 용액 제제보다 우수하며, 에멀젼 제제와 용액 제제는 유사한 안전성 프로필을 공유한다. 연구에 사용된 용액 제제는 이미 인체 임상 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났다.
연구 요약
연구는 0.2% 닌테다닙 에멀젼, 0.05% 악시티닙 에멀젼 및 0.1% 파조파닙 에멀젼의 외용 안과적 BID (2회 1일) 투여 7 일 또는 0.2% 닌테다닙 용액 및 비히클 에멀젼의 TID (3회 1일) 투여 후 각막 봉합 토끼 모델에서 충혈 및 혈관 신생 억제에 있어서의 에멀젼 및 용액 제제의 효능을 평가했다. 용액은 실시예 5에 기술된 용액이었다. 에멀젼은 실시예 5의 에멀젼 C와 매우 유사했다. 또한, 이들 동물에서 전신 및 안구 약동학 및 안구 내약성을 평가했다.
시험된 모든 제제는 눈 및 전신에서 잘 견디었다. 0.2 % 닌테다닙 용액으로 하루 3 회 (TID)에 비해 0.2 % 닌테다닙 에멀젼으로 토끼에게 하루에 두 번 (BID) 덜 자주 투여되었지만, 0.2 % 닌테다닙 에멀젼 BID는 도 2에 나타낸 바와 같이, 놀랍게도 0.2 % 닌테다닙 용액, TID와 유사하거나 더 나은 효능을 나타냈다. 10 일째에, 에멀젼 및 용액의 효능은 유사하다. 12 일에 에멀젼은 용액보다 통계적으로 더 효과적이었다 (p = 0.0025).
안구 안과적 약동학적 프로파일은 에멀젼이 더 높은 Cmax 및 AUC로 결막 및 각막의 표적 조직에 더 많은 약물을 전달할 수 있음을 나타냈다 (표 10). 시간에 따른 농도/IC50 비율의 추가 분석은 > 10 비율이 표적을 거의 완전히 억제할 것이기 때문에 에멀젼이 표적 VEGFR2를 더 효과적으로 억제할 수 있음을 나타낸다 (표 11). 이는 0.2 % 닌테다닙 에멀젼이 0.2 % 닌테다닙 용액보다 더 많은 약물을 안구 표면에 전달하여 더 나은 효능과 더 긴 지속 시간을 달성하기 위해 우수하다는 것을 입증했다.
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 7
계면 활성제 PEG40 스테아레이트 및 폴리옥실-35 피마자유의 효과를 에멀젼 시스템의 성능에 대해 조사했다. 연구된 조성물은 표 12에 나타낸다.
Figure pct00015
제제 F70 및 F72 (표 12)를 제조하고 다음과 같이 연구했다.
1. pH를 100mL의 물로 1N HCL pH로 pH2.0로 조정.
2. 15mL 원뿔형 튜브를 라벨링.
3. 원뿔형 튜브 칭량.
4. 물 부가 및 중량 기록.
5. 투명한 용액으로 보텍싱.
6. 트윈 80 & 폴리옥실-35 피마자유 또는 PEG40 스테아레이트 부가 및 중량 기록.
7. 피마자유 부가 및 중량 기록.
8. 1 분 보텍싱.
9. 투명한 또는 균일 용액으로 고전단 혼합.
10. API 부가.
11. 원뿔형 튜브를 얼음 배쓰 내 배치.
12. 30 분 동안 고전단 혼합.
13. 30 분 후, 비-용해된 API를 튜브 바닥으로 보내도록 원심분리.
14. 에멀젼 상단으로부터 50μL 수집 및 LLS에 의해 점적 크기 시험.
15. 200nm보다 크면 고전단 혼합 계속 및 재시험.
16. 최종 액적 크기 기록.
17. pH 측정.
18. pH 6 아래이면 pH를 1N NaOH로 6으로 조정. pH가 6 - 8 사이이면, 비조정.
19. 0.2μm 시린지 필터를 통해 여과.
20. pH, 여액 입자 크기 측정.
21. CBT-001 (닌테다닙) 표준 용액을 사용하여 분석.
이 실험결과는 표 13에 나타낸다. 제제 F72보다 제제 F70에서 더 높은 농도의 닌테다닙이 달성되었기 때문에, 폴리옥실-35 피마자유와 폴리소르베이트 80의 조합은 PEG40 스테아레이트 및 폴리 소르베이트 80 조합에 비해 피마자유를 유화시켜 닌테다닙을 용해시키기 위해 더 나은 계면 활성제 시스템으로 여겨진다.
Figure pct00016

Claims (26)

  1. 다음을 포함하는 에멀젼:
    치료적으로 효과적인 양의 멀티키나제 억제제;
    폴리옥실 오일;
    친유성 담체;
    및
    물.
  2. 제 1항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로부터 선택되는 에멀젼.
  3. 제 2항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택되는 에멀젼.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 에멀젼.
  5. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 시클릭 다당류인 에멀젼.
  6. 제 1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 오일은 폴리옥실 피마자유인 에멀젼.
  7. 제 6항에 있어서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실-40 피마자유, 폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 에멀젼.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실-40-스테아레이트, 토코페롤, 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 계면활성제를 추가로 포함하는 에멀젼.
  9. 제 1항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이고, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 친유성 담체는 피마자유이고, 폴리옥실 오일은 이다폴리옥실-35 피마자유, 또는 그의 조합인 에멀젼.
  10. 제 1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.001 % w/w 내지 약 10.0 % w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  11. 다음을 포함하는 에멀젼:
    약 0.005% 내지 약 2% w/w의 멀티키나제 억제제;
    약 0.1% 내지 약 1% w/w의 폴리옥실 오일;
    약 0.05% 내지 약 1% w/w의 친유성 담체;
    약 5% 내지 약 15% w/w의 가용화제; 그리고
    물.
  12. 제 11항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  13. 제 11-12항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.3% 내지 약 0.7% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  14. 제 11-13 항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 담체는 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  15. 제 11-14항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 약 8% 내지 약 12% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  16. 제 11-15항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 약 0.2% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  17. 제 11-16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 오일은 약 0.5% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  18. 제 11-17항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 담체는 약 0.25% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  19. 제11-18 항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 약 10% w/w의 양으로 존재하는 에멀젼.
  20. 제 11-19항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카르보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 베무라페닙, 또는 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼.
  21. 제 11-20항 중 어느 한 항에 있어서, 멀티키나제 억제제는 악시티닙, 닌테다닙, 및 파조파닙으로부터 선택되는 에멀젼.
  22. 제 11-21항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 시클릭 다당류인 에멀젼.
  23. 제 22항에 있어서, 시클릭 다당류는 시클로덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 감마-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-알파-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 및 그의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에멀젼.
  24. 제 11-23항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함하는 에멀젼.
  25. 다음을 포함하는 에멀젼:
    약 0.2% w/w의 닌테다닙, 악시티닙, 및 파조파닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멀티키나제 억제제;
    약 0.5% w/w의 폴리옥실 피마자유;
    약 0.25% w/w의 피마자유;
    약 10% w/w의 2-하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린; 그리고
    물.
  26. 제 1-25 항 중 어느 한 항의 에멀젼을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안과적 병태를 치료하는 방법.
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