BR112021003307A2 - formulações de emulsões de inibidores de multiquinase - Google Patents
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Abstract
''FORMULAÇÕES DE EMULSÕES DE INIBIDORES DE MULTIQUINASE''
A presente invenção refere-se a composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiquinase, tal como nintedanib ou axitinib ou pazopanib, em que a composição é uma emulsão, tal como uma nanoemulsão, com veículo lipofílico (por exemplo, óleo de rícino), um óleo polioxil (por exemplo, óleo de rícino polioxil-35), opcionalmente com um tensoativo (por exemplo, polissorbato 80), opcionalmente com um oligossacarídeo cíclico, tal como uma ciclodextrina (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina), como um solubilizante. A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento de condições oculares com as composições.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMU- LAÇÕES DE EMULSÕES DE INIBIDORES DE MULTIQUINASE".
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória U.S. Serial No. 62/723.998, depositado em 28 de agosto de 2018, cujo conteúdo do Pedido é incorporado aqui, a este pedido de patente, por meio de referência em sua totalidade.
[0002] A presente invenção refere-se a, formulações para libera- ção de inibidores de multiquinase.
[0003] Inibidores de multiquinase são inibidores que têm por alvo mais de uma proteína quinases. Proteína quinases são enzimas que acrescentam um grupo de fosfato a uma proteína, e podem modular sua função. Fosforilação regula muitos processos biológicos, e podem ser usados inibidores de multiquinase para tratar várias doenças ou para modular funções celulares. O potencial terapêutico de componen- tes similaresdepende, no mínimo em parte, da extensão na qual os compostos podem ser formulados e liberados em um modo que seja adequado para tratamentos particulares.
[0004] São proporcionadas aqui, neste pedido de patente, compo- sições para a libeação de inibidores de multiquinase. Em algumas mo- dalidades, são proporcionados métodos e composições para o trata- mento de uma ou mais condições oculares.
[0005] A descrição proporciona composições para o tratamento de condições oculares, incluindo doenças que afetam o segmento anterior das doenças do olho. A composição pode compreender uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiquinase, tal como nintedanib ou axitinib ou pazopanib, em que a composição é uma emulsão, tal como uma nanoemulsão (por exemplo, compreendendo óleo de rícino, óleo de rícino polioxil-35, e opcionalmente polissorbato 80), com um oligossacarídeo cíclico, tal como uma ciclodextrina (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina), como um solubilizante, e é adequada para administração tópica em um olho. A descrição ainda proporciona métodos para o tratamento de condições oculares com as composições descritas.
[0006] Em algumas modalidades, é proporcionada uma composi- ção adequada para administração tópica em um olho compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiqui- nase, tal como nintedanib ou axitinib ou pazopanib, em que a referida composição compreende uma emulsão, tal como uma nanoemulsão, com ciclodextrina, tal como 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como um solubilizante. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos para tratamento de uma condição ocular associada com angiogênese, tal como hiperemia, neovascularização, pterígio, pinguécula, cirurgia de filtração de glaucoma e cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS), cirurgia de transplante de córnea com rejeição de enxerto, do- ença do enxerto contra hospedeiro, síndrome do olho seco, conjuntivi- te atópica, rosácea, penfigóide ocular, síndrome de Lyell, síndrome de Steven Johnson, infecção viral (por exemplo, HSV-1), infecção bacte- riana, infecção fúngica, infecção parasitária, neovascularização induzi- da por lente de contato, ulceração, queimaduras alcalinas, e deficiên- cia de células-tronco.
[0007] Em um aspecto, é proporcionada uma emulsão, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiqui- nase; um solubilizante; um veículo lipofílico; e um ou mais surfactan- tes. Em um aspecto, é proporcionada uma emulsão, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiquinase; óleo polioxil; um solubilizante; um veículo lipofílico; e um ou mais sur-
factantes.
[0008] Esta e outras modalidades opcionalmente podem incluir adicionalmente uma ou mais das seguintes características. Em algu- mas modalidades, a emulsão pode ser uma nanoemulsão. Em algu- mas modalidades, o inibidor de multiquinase pode ser selecionado en- tre afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ce- ritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erloti- nib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, nintedanib, palbociclib, pazo- panib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, suniti- nib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos.
[0009] Em algumas modalidades, o solubilizante pode ser um po- lissacarídeo cíclico. Em algumas modalidades, o polissacarídeo cíclico pode ser selecionado entre ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta- ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
[0010] Em algumas modalidades, o veículo lipofílico pode ser se- lecionado entre óleo de rícino, esqualano, éter monoetílico de dietileno glicol, propileno glicol, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de dipropileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos caprílicos / cápricos, triglicerí- deos de cadeia média e combinações dos mesmos. Em algumas mo- dalidades, o tensoativo pode ser selecionado entre polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, óleo de rícino polioxil-35, óleo de rícino polioxil-40, tocoferol e outros emulsificantes poliméricos e combinações dos mesmos.
[0011] Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase é nin- tedanib, o solubilizante é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, o veículo lipofílico é óleo de rícino, e o tensoativo é polissorbato 80, óleo de ríci- no polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
[0012] Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso. Em algumas modali- dades, o inibidor de multiquinase é nintedanib e o nintedanib pode es- tar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase é axitinib, e o axitinib pode estar presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase é axitinib, e o axitinib pode estar presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase é pazopanib, e o pazopanib pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o veícu- lo lipofílico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 5,0 % em peso / peso.
[0013] Em algumas modalidades, o tensoativo pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cer- ca de 10 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o solubilizante pode estar presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 1 % em peso / peso a cerca de 20 % em peso / peso.
[0014] Em algumas modalidades, a emulsão pode compreender adicionalmente um constituinte adicional selecionado entre o grupo que consiste em um espessante, um agente de tamponamento, um agente de tonicidade, um antioxidante, um conservante, e combina- ções dos mesmos. Em algumas modalidades, o espessante pode ser selecionado entre o grupo que consiste em carbômero, sódio carboxi-
metil celulose, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, álcool polivi- nílico, goma xantano, e combinações dos mesmos. Em algumas mo- dalidades, o espessante pode ser hidroxipropil metil celulose ou sódio carboximetil celulose, e o espessante está presente em uma quantida- de a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em fosfatos, citratos, acetatos, boratos, e combinações dos mesmos. Em algumas modali- dades, o agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio, mono- hidrato de fosfato de monossódico, hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, e ácido bórico, e o agente de tamponamento está presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma faixa de 4,0 a 8,0. Em algumas modalidades, o antioxidante pode ser selecionado entre o grupo que consiste em edetato dissódico, dibutil- hidroxitolueno, ácido cítrico, metabsisulfito de sódio, acetato de tocofe- rol, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o antioxi- dante pode ser edetato dissódico e o antioxidante está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o agente de tonici- dade pode ser selecionado entre o grupo que consiste em cloreto de sódio, glicerina, manitol, cloreto de potássio, eritritol, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de tonicidade pode ser glicerina, e o agente de tonicidade está presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,1 % em peso / peso a cerca de 10 % em peso / peso. Em algumas modalidades, o agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade suficiente para manter a osmolari- dade em uma faixa de 250 a 400 mOsm/kg.
[0015] Em algumas modalidades, a emulsão pode ser livre de conservantes. Em algumas modalidades, a emulsão pode compreen-
der adicionalmente um conservante selecionado entre o grupo que consiste em BAK, PHMB, Purite&, ácido sórbico, e combinações dos mesmos.
[0016] Em algumas modalidades, a emulsão pode ter um tamanho médio de gota de a partir de cerca de 10 nm a 100.000 nm. Em algu- mas modalidades, a emulsão pode ter um tamanho médio de gota de 200 nm ou menos. Em algumas modalidades, a emulsão pode ter um tamanho médio de gota de cerca de 100 nm ou menos. Em algumas modalidades, a emulsão pode ter um tamanho médio de gota de cerca de 75 nm ou menos. Em algumas modalidades, a emulsão pode ter um tamanho médio de gota de cerca de 25 a cerca de 200 nm (por exemplo, cerca de 25 a cerca de 150 nm, cerca de 25 a cerca de 100 nm, cerca de 25 a cerca de 75 nm, cerca de 50 a cerca de 200 nm, cerca de 50 a cerca de 150 nm, ou cerca de 50 a cerca de 100 nm). Sem ser limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que, no mínimo para algumas emulsões (por exemplo, as descritas aqui, neste pedido de patente), um tamanho de gota menor pode levar a um tem- po mais longo para separação de fases de uma emulsão e/ou um tem- po de estabilidade da emulsão mais longo. De modo similar, sem ser limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que, no mínimo para algumas emulsões (por exemplo, as descritas aqui, neste pedido de patente), um menor tamanho de gota pode aumentar a transparên- cia da emulsão, por exemplo, uma emulsão tendo um tamanho peque- no de gota (por exemplo, cerca de 50 nm) pode ser quase transparen- te, ao pqgsso que um tamanho de gota maior, ou uma emulsão que se- parou, pode ser de aspecto leitoso.
[0017] Em algumas modalidades, a emulsão pode permanecer es- tável por no mínimo 6 meses a 25ºC. Em algumas modalidades, a emulsão pode permanecer estável por no mínimo 12 meses a 25ºC. Em algumas modalidades, a emulsão pode permanecer estável por no mínimo 24 meses a 25ºC. Em algumas modalidades, a emulsão pode permanecer estável por no mínimo 1 mês a 40ºC. Em algumas moda- lidades, a emulsão pode permanecer estável por no mínimo 2 meses a 40ºC.
[0018] Em algumas modalidades, a emulsão pode ser formulada como um colírio, um creme, um gel, e pomada, uma película, ou um implante de liberação gradual. Em outro aspecto, é proporcionado um método para prolongar a duração da permanência de um inibidor de multiquinase na superfície ocular compreendendo a administração de qualquer uma ou mais das emulsões descritas aqui, neste pedido de patente, em um olho de um indivíduo. Em algumas modalidades, a administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo uma vez por dia. Em algumas modalidades, a administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo três vezes por dia.
[0019] Em outro aspecto, é proporcionado um método para trata- mento de uma condição ocular, compreendendo a administração de qualquer uma ou mais das emulsões descritas aqui, neste pedido de patente, em um olho de um indivíduo. Em algumas modalidades, a condição ocular pode ser associada com angiogênese. Em algumas modalidades, a condição ocular pode ser selecionada entre hiperemia, neovascularização, pterígio, pinguécula, cirurgia de filtração de glau- coma e cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS), cirurgia de transplante de córnea com rejeição de enxerto, doença do enxerto contra hospedeiro, síndrome do olho seco, conjuntivite atópica, rosá- cea, penfigóide ocular, síndrome de Lyell, síndrome de Steven John- son, infecção viral (por exemplo, HSV-1), infecção bacteriana, infecção fúngica, infecção parasitária, neovascularização induzida por lente de contato, ulceração, queimaduras alcalinas, e deficiência de células-
tronco.
[0020] Em outro aspecto, é proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma emulsão compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de multiquinase, um óleo polioxil, um veí- culo lipofílico, e água.
[0021] Implementações podem incluir uma ou mais das seguintes características. A emulsão pode ser uma nanoemulsão. O inibidor de multiquinase pode ser selecionado entre afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, da- brafenib, dacomitinib, dasatinib, erlotinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilo- tinib, nintedanib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, quizartinib, regora- fenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos. O inibidor de multiquinase pode ser selecionado entre axiti- nib, nintedanib, e pazopanib. O inibidor de multiquinase pode ser axiti- nib. O inibidor de multiquinase pode ser nintedanib. O inibidor de mul- tiquinase pode ser pazopanib. A emulsão pode incluir adicionalmente um solubilizante. O solubilizante pode ser um polissacarídeo cíclico. O polissacarídeo cíclico pode ser selecionado entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodex- trina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextri- na, 2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodex- trina e combinações dos mesmos. O óleo polioxil pode ser um óleo de rícino polioxil. O óleo de rícino polioxil pode ser óleo de rícino polioxil- 40, óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos. O veí- culo lipofílico pode ser selecionado entre o grupo que consiste em óleo de rícino, esqualano, éter monoetílico de dietileno glicol, propileno gli- col, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de di- propileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos caprílicos / cápricos, triglicerídeos de cadeia média e combinações dos mesmos.
A emulsão pode incluir adicional- mente um tensoativo selecionado entre o grupo que consiste em polis- sorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil- 40-estearato, tocoferol, e combinações dos mesmos.
O inibidor de multiquinase pode ser nintedanib, o solubilizante pode ser 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina, o veículo lipofílico pode ser óleo de rícino, e o óleo polioxil pode ser óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
O inibidor de multiquinase pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode ser nintedanib e o nintedanib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
O nintedanib pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
O nintedanib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode ser axitinib, e o axitinib pode estar presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
O axitinib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1% em pe- so / peso.
O axitinib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O axitinib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode ser pazopa- nib, e o pazopanib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
O pazopanib pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
O pazopanib pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O veículo lipofílico pode estar presente em uma quan- tidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 5,0 % em peso / peso.
O veículo lipofílico pode estar presente em uma quantida- de a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
O veícu- lo lipofílico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O óleo polioxil pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10 % em peso / peso.
O óleo polioxil pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
O óleo polioxil pode estar presente em uma quantida- de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
À emulsão pode incluir adicionalmente um solubilizante, em que o solubi- lizante pode estar presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 1 % em peso / peso a cerca de 20 % em peso / peso.
O solu- bilizante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de % a cerca de 15 % em peso / peso.
O solubilizante pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso.
A emulsão pode incluir adicionalmente um constituinte adicional selecionado entre o grupo que consiste em um espessante, um agente de tamponamento, um agente de tonicidade, um antioxi- dante, e combinações dos mesmos.
O espessante pode ser selecio- nado entre o grupo que consiste em carbômero, sódio carboximetil ce- lulose, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, álcool polivinílico, goma xantano, e combinações dos mesmos.
O espessante pode ser hidroxipropil metil celulose, sódio carboximetil celulose, ou uma com- binação dos mesmos.
O espessante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0
% em peso / peso.
O espessante pode estar presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em fosfatos, citratos, acetatos, boratos, e combina- ções dos mesmos.
O agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio, mono-hidrato de fosfato de monossódico, hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, ácido bórico, e combinações dos mesmos.
O agente de tamponamen- to pode ser selecionado entre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, ou uma combinação dos mesmos.
O agente de tamponamento pode estar presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma faixa de 4,0 a 8,0. O agente de tamponamento pode estar presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma faixa de cerca de 5,5 a cerca de 6,5. O agente de tamponamento pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
O agente de tamponamento pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,03% em peso / peso a cerca de 0,06% em peso / peso.
O antioxidante pode ser selecionado entre o grupo que consiste em edetato dissódico, dibutil-hidroxitolueno, ácido cítrico, metabsisulfito de sódio, acetato de tocoferol, e combinações dos mesmos.
O antioxidante pode ser selecionado entre o grupo que con- siste em edetato dissódico, ácido cítrico, e combinações dos mesmos.
O antioxidante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1,0 % em peso / peso.
O antioxidante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O antioxidante pode incluir edetato dissódico e o edetato dissódico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
O antioxidante pode incluir edetato dissódico e o edetato dissódico po- de estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O antioxidante pode in- cluir ácido cítrico, e o ácido cítrico pode estar presente em uma quan- tidade a partir de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% em peso / peso.
O antioxidante pode incluir ácido cítrico, e o ácido cítrico pode estar pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 % em peso / peso.
O agente de tonicidade pode ser selecionado entre o grupo que consiste em cloreto de sódio, glicerina, manitol, cloreto de potássio, eritritol, e combinações dos mesmos.
O agente de tonicidade pode ser glicerina.
O agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% em peso / peso a cerca de 10% em peso / peso.
O agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1% em peso / peso.
O agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade suficiente para manter a osmolaridade em uma faixa de 250 a 400 mOsm/kg.
A emulsão pode incluir adicionalmente um conservante.
O conservante pode ser selecionado entre o grupo que consiste em cloreto de benzalcônio (BAK), polihexametileno biguanida biguanida (PHMB), um complexo de oxicloro estabilizado, ácido sórbi- co, e combinações dos mesmos.
A emulsão pode ser livre de conser- vantes.
A emulsão tem um tamanho médio de gota de a partir de cerca de 10 nm a 100.000 nm.
A emulsão tem um tamanho médio de gota de 200 nm ou menos.
A emulsão pode permanecer estável por no mií- nimo 6 meses a 25ºC.
A emulsão pode permanecer estável por no mí- nimo 12 meses a 25ºC.
A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 24 meses a 25ºC.
A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 6 meses a 40ºC.
A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 12 meses a 40ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 24 meses a 40ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 6 meses a 50ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 12 meses a 50ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 24 meses a 50ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 6 meses a 60ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 12 meses a 60ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 24 meses a 60ºC. A emulsão pode ser formulada como um colírio, um creme, um gel, e pomada, uma película.
[0022] Em outro aspecto, é proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma emulsão incluindo cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso de um inibidor de multiquinase, cerca de 0,1 % a cerca de 1% em peso / peso de um óleo polioxil, cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso de um veículo lipofílico, cerca de 5 % a cerca de 15% em peso / peso de um solubilizante, e água.
[0023] Em outro aspecto, é proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma emulsão incluindo cerca de 0,005 % a cerca de 2% em peso / peso de um inibidor de multiquinase, cerca de 0,1 % a cerca de 1% em peso / peso de um óleo polioxil, cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso de um veículo lipofílico, cerca de 5 % a cerca de 15% em peso / peso de um solubilizante, e água.
[0024] Implementações podem incluir uma ou mais das seguintes características. O inibidor de multiquinase pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso. O óleo polioxil pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% em peso / peso. O veículo lipofílico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso. O solubilizante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso.
[0025] Em outro aspecto, é proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma emulsão incluindo cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso de um inibidor de multiquinase, cerca de 0.3% a cerca de 0,7% em peso / peso de um óleo polioxil, cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 % em peso / peso de um veículo lipofílico, cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso de um solubilizante, e água.
[0026] Implementações das emulsões proporcionadas aqui, neste pedido de patente, podem incluir uma ou mais das seguintes caracte- rísticas. O inibidor de multiquinase pode estar presente em uma quan- tidade de cerca de 0,2% em peso / peso. O óleo polioxil pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso / peso. O veículo lipofílico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,25 % em peso / peso. O solubilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso / peso.
[0027] Em outro aspecto, é proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma emulsão incluindo cerca de 0,2% em peso / peso de um inibidor de multiquinase, cerca de 0,5 % em peso / peso de um óleo polioxil, cerca de 0,25 % em peso / peso de um veículo lipofílico, cerca de 10% em peso / peso de um solubilizante, água.
[0028] Implementações das emulsões proporcionadas aqui, neste pedido de patente, podem incluir uma ou mais das seguintes caracte- rísticas. O inibidor de multiquinase pode ser selecionado entre o grupo que consiste em afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erlotinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, ide- lalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, nintedanib, pal- bociclib, pazopanib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sora- fenib, sunitinib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos. O inibidor de multiquinase pode ser selecionado entre axitinib, nintedanib, e pazo-
panib.
O inibidor de multiquinase pode ser axitinib.
O inibidor de multi- quinase pode ser nintedanib.
O inibidor de multiquinase pode ser pa- zopanib.
O solubilizante pode ser um polissacarídeo cíclico.
O polissa- carídeo cíclico pode ser selecionado entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
O solubilizante pode incluir (ou pode ser) 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
O óleo polioxil pode ser um óleo de rícino polioxil.
O óleo de rícino polioxil pode ser óleo de rícino polioxil- 40, óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
O veí- culo lipofílico pode ser selecionado entre o grupo que consiste em óleo de rícino, esqualano, éter monoetílico de dietileno glicol, propileno gli- col, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de di- propileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos caprílicos / cápricos, triglicerídeos de cadeia média e combinações dos mesmos.
O veículo lipofílico pode incluir (ou pode ser) óleo de rícino.
A emulsão pode incluir adicionalmente um tensoativo.
Em algumas modalidades, o tensoativo pode ser selecio- nado entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, tocoferol, e combinações dos mesmos.
O tensoativo pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 5 % em peso / peso.
O tensoativo pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso / peso.
O tensoativo pode estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso / peso.
A emul- são pode incluir adicionalmente um constituinte adicional selecionado entre o grupo que consiste em um espessante, um agente de tampo- namento, um agente de tonicidade, um antioxidante, e combinações dos mesmos.
O espessante pode incluir hidroxipropil metil celulose,
sódio carboximetil celulose, ou uma combinação dos mesmos.
O es- pessante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
O espessante pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O espessante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
O agente de tamponamento pode incluir (ou pode ser) citrato de sódio.
O agente de tamponamento pode estar presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma faixa de cerca de 5,5 a cerca de 6,5. O agente de tamponamento pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
O agente de tamponamento pode estar presen- te em uma quantidade a partir de cerca de 0,03% em peso / peso a cerca de 0,06% em peso / peso.
O agente de tamponamento pode es- tar presente em uma quantidade de cerca de 0,045 % em peso / peso.
O antioxidante pode incluir edetato dissódico, ácido cítrico, ou uma combinação dos mesmos.
O antioxidante pode incluir edetato dissódi- co e o edetato dissódico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
O antioxidante pode incluir edetato dissódico e o edetato dissó- dico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O antioxidante pode incluir edetato dissódico e o edetato dissódico pode estar presen- te em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
O antioxi- dante pode incluir ácido cítrico, e o ácido cítrico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% em peso / peso.
O antioxidante pode incluir ácido cítrico, e o ácido cítrico pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 % em peso / peso.
O antioxidante pode incluir ácido cítrico, e o ácido cítrico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,015 %. O agente de tonicidade pode incluir (ou pode ser) glicerina. O agente de tonicidade pode estar presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1% em pe- so / peso. O agente de tonicidade pode estar presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso. O agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[0029] Em outro aspecto, é proporcionada aqui, neste pedido de patente, uma emulsão incluindo cerca de 0,2% em peso / peso de um inibidor de multiquinase selecionado entre o grupo que consiste em nintedanib, axitinib, e pazopanib, cerca de 0,5 % em peso / peso de um óleo de rícino polioxil, cerca de 0,25 % em peso / peso de óleo de rícino, cerca de 10% em peso / peso de 2-hidroxipropil-beta-ciclodex- trina, e água.
[0030] Implementações podem incluir uma ou mais das seguintes características. O inibidor de multiquinase pode ser axitinib. O inibidor de multiquinase pode ser nintedanib. O inibidor de multiquinase pode ser pazopanib. O óleo de rícino polioxil pode ser óleo de rícino polioxil- 40, óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos. À emulsão pode incluir adicionalmente polissorbato 80 em uma quanti- dade de cerca de 0,5 % em peso / peso. A emulsão pode incluir adici- onalmente hidroxipropil metil celulose em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso. A emulsão pode incluir adicionalmente citrato de sódio em uma quantidade de cerca de 0,045 % em peso / peso. À emulsão pode incluir adicionalmente edetato dissódico em uma quan- tidade de cerca de 0,1% em peso / peso. A emulsão pode incluir adici- onalmente ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 0,015 %. À emulsão pode incluir adicionalmente glicerina em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[0031] Em outro aspecto, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método de prolongar a duração da permanência de um inibidor de multiquinase na superfície ocular incluindo a administração de qualquer uma ou mais das emulsões proporcionadas aqui, neste pedido de patente.
[0032] Implementações podem incluir uma ou mais das seguintes características. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo uma vez por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo duas vezes por dia. Administra- ção pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo três ve- zes por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho uma vez por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho duas vezes por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho três vezes por dia.
[0033] Em outro aspecto, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método de tratamento de uma condição ocular, incluindo a administração de qualquer uma ou mais das emulsões proporcionadas aqui, neste pedido de patente, em um olho de um indivíduo. A condi- ção ocular pode ser associada com angiogênese.
[0034] Implementações podem incluir uma ou mais das seguintes características. A condição ocular pode ser selecionada entre o grupo que consiste em hiperemia, neovascularização, pterígio, pinguécula, cirurgia de filtração de glaucoma e cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS), cirurgia de transplante de córnea com rejeição de en- xerto, doença do enxerto contra hospedeiro, síndrome do olho seco, conjuntivite atópica, rosácea, penfigóide ocular, síndrome de Lyell, síndrome de Steven Johnson, infecção viral (por exemplo, HSV-1), in- fecção bacteriana, infecção fúngica, infecção parasitária, neovasculari- zação induzida por lente de contato, ulceração, queimaduras alcalinas, e deficiência de células-tronco. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 1 mês a 40ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 6 meses a 40ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 12 meses a 40ºC. A emulsão pode permanecer estável por no mínimo 24 meses a 40ºC. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo uma vez por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no mínimo duas vezes por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho no míni- mo três vezes por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho uma vez por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho duas vezes por dia. Administração pode compreender aplicar a emulsão no olho três vezes por dia.
[0035] Em outro aspecto, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método de preparar qualquer uma das emulsões descritas aqui, neste pedido de patente, o método incluindo formar uma emulsão primária, reduzir o tamanho de gota da emulsão primária para formar uma nanoemulsão, dissolver um inibidor de multiquinase em uma so- lução, combinar a nanoemulsão e a solução para formar uma nanoe- mulsão incluindo o inibidor de multiquinase; e opcionalmente, filtrar a nanoemulsão incluindo o inibidor de multiquinase.
[0036] Em outro aspecto, é proporcionado aqui, neste pedido de patente, um método de preparar uma emulsão, o método incluindo formar uma emulsão primária, reduzir o tamanho de gota da emulsão primária para formar uma nanoemulsão, dissolver um inibidor de multi- quinase em uma solução, combinar a nanoemulsão e a solução para formar uma nanoemulsão incluindo o inibidor de multiquinase, e opcio- nalmente, filtrar a nanoemulsão incluindo o inibidor de multiquinase.
[0037] Implementações dos métodos podem incluir uma ou mais das seguintes características. Formar a emulsão primária pode incluir mistura de alto cisalhamento. Reduzir o tamanho de gota pode com- preender usa um microfluidificador. Filtrar pode incluir usar um filtro de 0,2 micra. O método pode incluir adicionalmente preencher frascos conta-gotas estéreis com a nanoemulsão filtrada.
Os frascos conta- gotas estéreis são recipientes multidose livres de conservante (MDPF) ou recipientes de unidade de dose de polietileno (LDPE) de baixa den- sidade.
A emulsão primária pode incluir um óleo polioxil, um veículo lipofílico, e água.
O inibidor de multiquinase pode ser selecionado en- tre afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ce- ritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erloti- nib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, nintedanib, palbociclib, pazo- panib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, suniti- nib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos.
O inibidor de multiquinase pode ser selecionado entre axitinib, nintedanib, e pazopanib.
O inibidor de multiquinase pode ser axitinib.
O inibidor de multiquinase pode ser nintedanib.
O inibidor de multiquinase pode ser pazopanib.
A solução pode incluir adicionalmente um solubilizante.
O solubilizante pode ser um polissacarídeo cíclico.
O polissacarídeo cíclico pode ser seleciona- do entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, be- ta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, — 2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
O óleo polioxil pode ser um óleo de rícino polioxil.
O óleo de rícino poli- oxil pode ser óleo de rícino polioxil-40, óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
O veículo lipofílico pode ser seleciona- do entre o grupo que consiste em óleo de rícino, esqualano, éter mo- noetílico de dietileno glicol, propileno glicol, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de dipropileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos capríli- cos / cápricos, triglicerídeos de cadeia média e combinações dos mesmos.
A emulsão primária pode incluir adicionalmente um tensoati-
vo selecionado entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polis- sorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, to- coferol, e combinações dos mesmos.
O inibidor de multiquinase pode ser nintedanib, o solubilizante pode ser 2-hidroxipropil-beta-ciclodextri- na, o veículo lipofílico pode ser óleo de rícino, e o óleo polioxil pode ser óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
O ini- bidor de multiquinase pode estar presente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode estar presente na emulsão primária uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
O inibidor de multiquinase pode estar presente na emulsão primária uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O veículo lipofílico pode estar presente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 5,0 % em peso / peso.
O veículo lipofílico pode estar presen- te na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
O veículo lipofílico pode estar presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
O óleo polioxil pode estar presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10 % em peso / peso.
O óleo polioxil pode es- tar presente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
O óleo polioxil pode estar pre- sente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
A emulsão primária pode incluir adici- onalmente um solubilizante, em que o solubilizante pode estar presen- te na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 1 % em peso / peso a cerca de 20 % em peso / peso.
O solubilizante pode estar presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso / peso.
O solubilizante pode estar presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso. A emulsão primária pode incluir adicionalmente um constituinte adicional selecionado entre o grupo que consiste em um espessante, um agente de tamponamento, um agente de tonicidade, um antioxidante, e combinações dos mes- mos. A emulsão pode ser qualquer uma das emulsões descritas aqui, neste pedido de patente.
[0038] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são estipulados nos desenhos anexados e na descrição abaixo. Outras características, objetos, e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e dos desenhos, e das reivindicações.
[0039] A FIG. 1 é um exemplo de diagrama do conceito de um exemplo de sistema sinérgico duplo de emulsão e solubilizante utiliza- do em algumas modalidades das composições descritas aqui, neste pedido de patente.
[0040] A FIG. 2 é um gráfico mostrando a redução de neovascula- rização da córnea em coelho por emulsão ou solução a 0,2 % de nin- tedanib de acordo com o Exemplo 6.
[0041] A descrição aqui, neste pedido de patente, determina deta- lhes para proporcionar um entendimento de várias modalidades da in- venção e é feita com o entendimento de que as divulgações proporci- onadas são uma exemplificação do assunto reivindicado sem preten- der limitar as reivindicações a modalidades específicas. Por conse- guinte, modalidades específicas descritas aqui, neste pedido de paten- te, podem ser combinadas com outras modalidades específicas descri- tas aqui, neste pedido de patente, incluindo modalidades específicas sob vários títulos, os quais são proporcionados por conveniência e or- ganização, mas nbão devem ser consideradas para limitar de qualquer modo as reivindicações.
[0042] Todos os documentos publicados citados aqui, neste pedido de patente, são por este incorporados por meio de referência em sua totalidade.
[0043] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, as formas do singular "um", "uma" e "o", "a" se destinam a incluir as formas do plural também, a menos que o contexto claramente indique de modo diverso.
[0044] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, e a os que especificado de modo diverso, o termo "cerca de", quando usado em conexão com um valor numérico ou uma faixa de valores o qual é pro- porcionado para descrever que o valor ou faixa de valores pode desvi- ar até uma extensão considerada razoável para uma pessoa com co- nhecimento regular da arte (por exemplo, uma temperatura específica ou faixa de temperatura). Por exemplo, o termo "cerca de", quando uso neste contexto, em algumas modalidades pode indicar que o valor numérico ou faixa de valores pode variar por 5 %, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5 %, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1 % do valor ou faixa de valores mencionado. Em algumas modalidades, o valor numérico ou faixa de valores pode variar por 5 %.
[0045] Nintedanib, axitinib, e pazopanib são três potentes inibido- res de multiquinase contra o receptor do fator de crescimento endoteli- al vascular (VEGFR), o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e/ou o receptor do fator de crescimento de fi- broblastos (FGFR). Quando formulados como uma cápsula oral ou comprimido, nintedanib, axitinib, e pazopanib são terapias de fármacos efetivas para tratar vários tipos de cânceres. No entanto, nintedanib, axitinib, e pazopanib são insolúveis em água com solubilidade em temperatura ambiente inferior a 0,001 mg/mL. Estas propriedades físi- cas e químicas podem limitar sua aplicação e podem não permitir libe-
ração efetiva em concentrações terapeuticamente eficazes por meio de administração ocular tópica nos tecidos oculares visados. Surpre- endentemente, foi visto que um efeito sinérgico de um sistema de emulsão, opcionalmente combinado com um solubilizante, tal como um oligossacarídeo cíclico, (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta-ciclodex- trina), permite a formulação com sucesso de inibidores de multiqui- nase, tais como nintedanib, axitinib ou pazopanib, em uma concentra- ção terapeuticamente eficaz com estabilidade suficiente para atingir uma via útil desejável. Por exemplo, foi visto inesperadamente que a emulsão e, opcionalmente, o solubilizante, levam a um efeito maior do que aditivo sobre a solubilidade dos inibidores de multiquinase, tais como nintedanib, axitinib ou pazopanib. Conforme mostrado na Figura 1, um inibidor de multiquinase, tal como nintedanib, axitinib ou pazo- panib, pode ser dissolvido neste sistema de oligossacarídeo cíclico sendo capturado de modo eficaz dentro da cavidade central de um oli- gossacarídeo cíclico. Embora um oligossacarídeo cíclico, tal como 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina, isolado possa dissolver um inibidor de multiquinase, tal como nintedanib, axitinib ou pazopanib, até uma con- centração desejada, o complexo de oligossacarídeo cíclico-inibidor de multiquinase ainda pode se dissociar e provocar a precipitação do ini- bidor de multiquinase depois de armazenamento de longa duração. Além disso, foi demonstrado surpreendentemente que os sistemas de emulsão descritos aqui, neste pedido de patente, podem ser dosados menos frequentemente (por exemplo, duas vezes ao dia) e ainda de- monstrar propriedades similares ou superiores de eficácia e/ou farma- cocinéticas (por exemplo, em varios tecidos) comparados com, por exemplo, uma formulação de solução (dosada, por exemplo, três ve- zes ao dia ou mais).
[0046] E modo a melhorar mais a estabilidade, em algumas moda- lidades, um inibidor de multiquinase, tal como nintedanib, axitinib ou pazopanib, pode formar um complexo com um sistema de veículo lipo- fílico, tal como um óleo de rícino veículo lipofílico, e um ou mais surfac- tantes, tais como polissorbato 80 e óleo de rícino polioxil-35, em que o inibidor de multiquinase vai se dissolver de modo eficaz dentro da in- terface da gotículas de óleo do sistema de veículo lipofílico para formar uma formulação estável. Em algumas modalidades, a solubilidade e a estabilidade da formulação de inibidor de multiquinase pode ser poste- riormente significativamente aprimorada quando o tamanho de gota de óleo for menor ou igual a cerca de 200 nm. No entanto, as concentra- ções de tensoativo em um sistema de veículo lipofílico isolado, tal co- mo óleo de rícino com um tensoativo, tal como polissorbato 80 e/ou óleo de rícino polioxil-35, necessário para dissolver nintedanib, axitinib ou pazopanib até uma concentração desejada para administração ocu- lar tópica pode provocar irritação para os olhos humanos. A utilização da emulsão ou nanoemulsão de óleo de rícino, polissorbato 80, óleo de rícino polioxil-355 em baixas concentrações, opcionalmente em combinação com um oligossacarídeo cíclico, cria um efeito sinérgico e pode aumentar a solubilidade geral de nintedanib, axitinib ou pazopa- nib para obter a solubilidade e a estabilidade da formulação visadas com vida útil suficiente.
[0047] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui, neste pedido de patente, podem permanecer estáveis por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 meses, no mínimo 12 me- ses, no mínimo 15 meses, no mínimo 18 meses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algumas modalidades, as composições descritas aqui, neste pedido de patente, podem per- manecer estáveis por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, meses, ou 6 meses ou mais em temperaturas elevadas (por exem- plo, 40ºC a 60ºC). Em algumas modalidades, as composições descri- tas aqui, neste pedido de patente, podem permanecer estáveis por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses ou mais a 40ºC. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui, neste pedido de patente, podem permanecer estáveis por no mií- nimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses ou mais a 60ºC.
[0048] A estabilidade pode ser determinada por métodos conheci- dos na arte, incluindo, por exemplo, observação do aspecto da fórmu- la, monitoramento para precipitação, monitoramento de alterações de pH, monitoramento de alterações na osmolaridade, monitoramento da estabilidade das fases da emulsão, monitoramento do tamanho de go- ta da emulsão, e semelhantes. Em algumas modalidades, as composi- ções mantêm uma faixa de pH de a partir de cerca de pH 4 a cerca de pH 8 por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 me- ses, no mínimo 12 meses, no mínimo 15 meses, no mínimo 18 meses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algumas modalidades, as composições mantêm uma faixa de pH de a partir de cerca de pH 4 a cerca de pH 8 por no mínimo 1 mês, 2 me- ses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses ou mais em temperatu- ras elevadas (por exemplo, 40ºC a 60ºC). Em algumas modalidades, as composições mantêm uma faixa de pH de a partir de cerca de pH 5 a cerca de pH 6 por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no míií- nimo 10 meses, no mínimo 12 meses, no mínimo 15 meses, no míni- mo 18 meses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambien- te (25ºC). Em algumas modalidades, as composições mantêm uma faixa de pH de a partir de cerca de pH 5 a cerca de pH 6 por no míni- mo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses ou mais em temperaturas elevadas (por exemplo, 40ºC a 60ºC). Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase não precipita das composições por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 meses, no mínimo 12 meses, no mínimo 15 meses, no mínimo 18 meses, no mí-
nimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algu- mas modalidades, o inibidor de multiquinase não precipita das compo- sições por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses ou mais em temperaturas elevadas (por exemplo, 40ºC a 60ºC).
[0049] Em algumas modalidades, as as composições mantêm uma osmolaridade de a partir de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 meses, no mínimo 12 meses, no mínimo 15 meses, no mínimo 18 me- ses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algumas modalidades, as as composições mantêm uma osmolari- dade de a partir de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 400 mOsm/kg por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 me- ses ou mais em temperaturas elevadas (por exemplo, 40ºC a 60ºC).
[0050] Em algumas modalidades, no mínimo 99% do inibidor de multiquinase permanece dissolvido na composição por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 meses, no mínimo 12 me- ses, no mínimo 15 meses, no mínimo 18 meses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algumas modalidades, no mínimo 99% do inibidor de multiquinase permanece dissolvido na composição por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 me- ses, ou 6 meses ou mais em temperaturas elevadas (por exemplo, 40ºC a 60ºC). Em algumas modalidades, no mínimo 99,5 % do inibidor de multiquinase permanece dissolvido na composição por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 meses, no mínimo 12 me- ses, no mínimo 15 meses, no mínimo 18 meses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algumas modalidades, no mínimo 99,5 % do inibidor de multiquinase permanece dissolvido na composição por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 me- ses, ou 6 meses ou mais em temperaturas elevadas (por exemplo,
40ºC a 60ºC).
[0051] Em algumas modalidades, 100% do inibidor de multiqui- nase permanece dissolvido na composição por no mínimo 6 meses, no mínimo 8 meses, no mínimo 10 meses, no mínimo 12 meses, no míi- nimo 15 meses, no mínimo 18 meses, no mínimo 24 meses, ou mais em temperatura ambiente (25ºC). Em algumas modalidades, 100% do inibidor de multiquinase permanece dissolvido na composição por no mínimo 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses ou mais em temperaturas elevadas (por exemplo, 40ºC a 60ºC).
[0052] Este sistema de formulação único também é bem tolerado em seres humanos e animais e pode ser uma opção de tratamento eficaz para várias condições oculares, tais como doenças que afetam o segmento anterior do olho. Além disso, uma emulsão, tal como uma nanoemulsão, com o acréscimo de agente espessantes, tais como só- dio carboximetil celulose ou hidroxipropil metil celulose, pode aumentar a meia-vida do fármaco sobre a superfície ocular afetada quando ad- ministrado topicamente, resultando em um aumento na duração da permanência do fármaco na superfície ocular e em uma diminuição na frequência de dosagem, enquanto ainda mantendo um tratamento farmaceuticamente eficaz.
[0053] Em algumas modalidades, a descrição proporciona uma composição oftálmica compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de multiquinase (por exemplo, nintedanib ou axitinib ou pazopanib), opcionalmente em que a referida composi- ção de uma emulsão, tal como uma nanoemulsão, com um oligossaca- rídeo cíclico, tal como 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, como um so- lubilizante, é adequada para administração tópica em um olho. Em al- gumas modalidades, é proporcionado um método para tratamento de uma condição ocular associada com angiogênese, tal como hiperemia, neovascularização, pterígio, pinguécula, cirurgia de filtração de glau-
coma e cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS), cirurgia de transplante de córnea com rejeição de enxerto, doença do enxerto contra hospedeiro, síndrome do olho seco, conjuntivite atópica, rosá- cea, penfigóide ocular, síndrome de Lyell, síndrome de Steven John- son, infecção viral (por exemplo, HSV-1), infecção bacteriana, infecção fúngica, infecção parasitária, neovascularização induzida por lente de contato, ulceração, queimaduras alcalinas, deficiência de células- tronco, também é revelado aqui, neste pedido de patente, e em que no mínimo um sintoma da condição ocular é aliviado, regredido, ou inter- rompido. Conforme usado aqui, neste pedido de patente, a menos que especificado de modo diverso, o termo "nintedanib ou axitinib ou pazo- panib" inclui sua base livre, sais, análogos, ésteres, e combinações dos mesmos.
[0054] Além disso, as composições descritas aqui, neste pedido de patente, podem compreender compostos com um perfil farmacoló- gico similar e propriedades físicas e químicas de inibidores de multi- quinase, tais como afatinib, amuvatinib, cabozantinib, canertinib, cedi- ranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasati- nib, erlotinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, palbociclib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, ti- vantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, e vemurafenib.
[0055] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui, neste pedido de patente, podem ser úteis para o tratamento de uma ou mais condições oculares em um olho afetado de um indivíduo. São proporcionados métodos aqui, neste pedido de patente, compreen- dendo a administração de uma composição descrita aqui, neste pedido de patente, em um olho afetado de um indivíduo. Em algumas modali- dades, a condição ocular pode ser qualquer condição de um olho, re- sultante de uma angiogênese no segmento anterior ou no segmento posterior de um olho. O indivíduo a ser tratado pode ser de qualquer idade, ou sexo. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ma- miífero não humano.
[0056] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica descrita aqui, neste pedido de patente, pode incluir uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente descrito aqui, neste pedido de patente. As quantidades eficazes referidas podem ser determinadas com base no efeito do agente administtado, ou do efeito combinatorial de agentes no caso de ser usado mais de um agente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente também pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, a idade, Oo sexo, e o peso do indivíduo, e da capacidade do composto para provocar uma respos- ta desejada no indivíduo, por exemplo, melhora de no mínimo um pa- râmetro do distúrbio ou melhora de no mínimo um sintoma do distúr- bio. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também é uma quanti- dade na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais da composição são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Conforme usado aqui, neste pedido de patente, uma dosagem é considerada efi- caz se melhora, previne, reduz, ou elimina os sintomas associados com a condição ocular a ser tratada.
[0057] Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase, tal como nintedanib ou axitinib ou pazopanib, pode estar presente nas composições oftálmicas descritas aqui, neste pedido de patente, em uma quantidade a partir de cerca de 0,001% a cerca de 10,0 % (em peso / peso). Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase es- tá presente em uma quantidade de a partir de cerca de 0,005 % a cer- ca de 2% (em peso / peso), a partir de cerca de 0,001 % a cerca de 1 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,001% a cerca de 0,005 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,005 % a cerca de 0,01% (em peso / peso), a partir de cerca de 0,01% a cerca de 0,05 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1% (em peso / peso), a partir de cerca de 0,01 % a cerca de 1 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, a partir de cerca de 0,01 % a cerca de 0,8 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,3 % a cerca de 0,7 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,4 % a cerca de 0,6 % (em pe- so / peso), a partir de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % (em peso / pe- so), a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,2 % a cerca de 8 % (em peso / peso), a partir de cerca de 0,4 % a cerca de 5 % (em peso / peso), ou a partir de cerca de 0,4 % a cerca de 2 % (em peso / peso). Em algumas modalidades o inibidor de multiquinase está presente em uma concentração de cerca de 0,5 % (em peso / peso). Em algumas modalidades, o inibidor de multiquinase está presente em uma concentração de cerca de 0,2% (em peso / peso). Em algumas modalidades, no mínimo 99% do inibi- dor de multiquinase é dissolvido na composição. Em algumas modali- dades, no mínimo 99,5 % do inibidor de multiquinase é dissolvido na composição. Em algumas modalidades, 100% do inibidor de multiqui- nase é dissolvido na composição.
[0058] Em algumas modalidades, as composições descritas po- dem ser emulsões, soluções, suspensões, géis, pomadas, películas oclusivas, ou uma formulação de liberação gradual e podem ser formu- lações preservadas ou não preservadas. Em algumas modalidades, as composições descritas podem ser emulsões. Em algumas modalida- des, as composições descritas podem ser nanoemulsões. Uma emul- são pode ter qualquer tamanho de gota apropriado (por exemplo, cer- ca de 10 nm a cerca de 10.000 nm, cerca de 100 nm a cerca de 500 nm, menos de cerca de 500 nm, menos de cerca de 400 nm, menos de cerca de 300 nm, menos de cerca de 200 nm, ou menos de cerca de 100 nm). As composições podem ser formuladas como colírios,
cremes, pomadas, películas, géis e implantes (por exemplo, um im- plante de liberação gradual) que podem ser aplicados em um olho. As formulações podem ser administradas em um olho de um indivíduo que necessite das mesmas.
[0059] Estão listados na Tabela 1 exemplos não limitantes de pos- síveis ingredientes da formulação e suas concentrações exemplares.
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[0060] Em algumas modalidades, a composição pode compreen- der um veículo lipofílico, tal como óleo de rícino, esqualano, éter mo- noetílico de dietileno glicol, propileno glicol, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de dipropileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos capríli- cos / cápricos, triglicerídeos de cadeia média, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o veículo lipofílico pode incluir óleo de rícino. Em algumas modalidades, o veículo lipofílico pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de 0% a cerca de 10% da composição em peso (por exemplo, cerca de 0,001 % a cerca de 10% (em peso / peso), cerca de 0,01 % a cerca de 5,0 % (em peso / peso), cerca de 0,05 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso), ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % (em peso / peso)). Em algumas modalida- des, o veículo lipofílico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,25 % (em peso / peso).
[0061] Em algumas modalidades, a composição pode compreen- der um ou mais surfactantes, tais como polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, óleo de ríci- no polioxil-35, óleo de rícino polioxil-40, tocoferol, outros emulsificantes poliméricos, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição pode incluir um tensoativo que é um óleo polioxil, tal como um óleo de rícino polioxil (por exemplo, óleo de rícino polioxil-35, óleo de rícino polioxil-40, ou uma combinação dos mesmos) (por exemplo, um CREMOPHORO ou um KOLLIPHORO). Em algumas destas moda- lidades, a composição pode incluir adicionalmente um ou mais surfac- tantes adicionais que não são um óleo polioxil (por exemplo, um polis- sorbato, tal como polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, po- lissorbato 80, ou uma combinação dos mesmos). Em algumas modali- dades, um tensoativo pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição (por exemplo, cerca de 0,001 % a cerca de 10% (em peso / peso), cerca de 0,05 % a cerca de 5 % (em peso / peso), cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso), ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % (em peso / peso)). Em algumas modalidades, um tensoativo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % (em peso / peso). Em algumas modalidades, um óleo polioxil pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição (por exemplo, cerca de 0,001 % a cerca de 10% (em peso / peso), cerca de 0,05 % a cerca de 5 % (em peso / peso), cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso), ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % (em peso / peso)). Em algumas modalidades, um óleo polioxil pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % (em peso / pe- so). Em algumas destas modalidades, um segundo tensoativo pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição (por exemplo, cerca de 0,001 % a cerca de 10% (em peso / peso), cerca de 0,05 % a cerca de 5 % (em peso / peso), cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso), ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % (em peso / peso)). Em algumas moda- lidades, um segundo tensoativo pode estar presente em uma quanti- dade de cerca de 0,5 % (em peso / peso).
[0062] Em algumas modalidades, a composição pode compreen- der um agente de tonicidade, tal como cloreto de sódio, glicerina, ma- nitol, cloreto de potássio, eritritol, e combinações dos mesmos em uma quantidade suficiente para manter a osmolaridade em uma faixa de 250 a 400 mOsm/kg (por exemplo, cerca de 250 a cerca de 300 mOsm/kg ou cerca de 300 a cerca de 400 mOsm/kg). Em algumas modalidades, um agente de tonicidade pode incluir glicerina. Em al- gumas modalidades, um agente de tonicidade pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de O a cerca de 10% em peso da composição (por exemplo, cerca de 0% a cerca de 3%, cerca de 0,1 %
a cerca de 10% (em peso / peso), cerca de 0,01 % a cerca de 1% (em peso / peso), ou cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % (em peso / peso)). Em algumas modalidades, um agente de tonicidade pode estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,1% (em peso / peso).
[0063] Em algumas modalidades, a composição pode compreen- der um antioxidante, tal como edetato dissódico, dibutil-hidroxitolueno, ácido cítrico, metabsisulfito de sódio, acetato de tocoferol, e combina- ções dos mesmos. Em algumas modalidades, um antioxidante pode ser selecionado entre o grupo que consiste em edetato dissódico, áci- do cítrico, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o antioxidante pode estar presente em uma quantidade de a partir de cerca de O a cerca de 1% em peso da composição (por exemplo, cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso) ou cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % (em peso / peso). Em algumas modalidades, o antioxi- dante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,115 % (em peso / peso). Em algumas modalidades, o antioxidante pode com- preender edetato dissódico e o edetato dissódico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1,0 % (em peso / peso), cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % (em peso / peso), ou cerca de 0,1% (em peso / peso). Em algumas modalidades, o antioxidante pode compreender ácido cítrico, e o ácido cítrico pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% (em peso / peso), 0,005 % a cerca de 0,05 % (em peso / peso), ou cerca de 0,015 % (em peso / peso).
[0064] Em algumas modalidades, a composição pode incluir um ou mais agentes de tamponamento. Agentes de tamponamento adequa- dos incluem, mas não estão limitados a, fosfatos, citratos, acetatos, boratos, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, mono-
hidrato monobásico de fosfato de sódio, mono-hidrato de fosfato de monossódico, hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, ácido bórico, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento pode ser selecionado entre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, ou uma combinação dos mesmos. A quantida- de de componente de tampão empregado é suficiente para manter o pH da composição em uma faixa de cerca de 4 a cerca de 8 (por exemplo, cerca de 5,0 a cerca de 7,0, ou cerca de 5,5 a cerca de 6,5) do início ao fim da vida útil do produto. Em algumas modalidades, o tampão está presente em uma quantidade de cerca de O a cerca de 2,0 % em peso da composição (por exemplo, cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso) ou cerca de 0,03% a cerca de 0,06% (em peso / peso)). Em algumas modalidades, o tampão está presente em uma quantidade de cerca de 0,045 % (em peso / peso).
[0065] Em algumas modalidades, a composição pode incluir um espessante ou agente de viscosidade. Em algumas modalidades, o agente de viscosidade pode ser selecionado entre carbômero, sódio carboximetil celulose, metil celulose, hidroxipropil metil celulose (por exemplo, uma HPMC com um teor médio de grupo metoxila de cerca de 29% e um teor médio de grupo hidroxipropila de cerca de 10%), álcool polivinílico, goma xantano, e combinações dos mesmos. Em al- gumas modalidades, o espessante pode ser hidroxipropil metil celulo- se, sódio carboximetil celulose, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de viscosidade pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 3% em peso da com- posição (por exemplo, cerca de 0,01 % a cerca de 1,0 % (em peso / peso) ou cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % (em peso / peso)). Em al-
gumas modalidades, o espessante pode estar presente em uma quan- tidade de cerca de 0,1% (em peso / peso).
[0066] Em algumas modalidades, a composição pode incluir um solubilizante ou agente de reforço da solubilidade. Em algumas moda- lidades, o solubilizante pode ser um oligossacarídeo cíclico. Em algu- mas modalidades, o solubilizante ou agente de reforço da solubilidade pode ser selecionado entre ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta- ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina (algumas vezes também denominada HPBCD ou HP-beta-CD), 2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sul- fobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o solubilizante pode incluir 2-hidroxipropil-beta-ciclodex- trina. Em algumas modalidades, o solubilizante ou agente de reforço da solubilidade pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 20% em peso da composição (por exemplo, cerca de 1% a cerca de 20% (em peso / peso), cerca de 5 % a cerca de 15% (em peso / peso), ou cerca de 8% a cerca de 12% (em peso / peso). Em algumas modalidades, o solubilizante ou agente de reforço da so- lubilidade pode estar presente em uma quantidade de cerca de 10% (em peso / peso).
[0067] Em algumas modalidades, a composição pode ser adminis- trada topicamente sob a forma de um colírio, um creme, uma pomada, uma película, uma suspensão, um gel ou semelhante. Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada em um único olho ou em ambos os olhos de um indivíduo.
[0068] As composições da presente invenção, ou usadas na mes- ma, podem incluir um ou mais outros componentes em quantidades efetivas para proporcionar uma ou mais propriedades úteis e/ou bene- fícios. Por exemplo, embora as presentes composições possam ser substancialmente livres de componentes conservantes adicionados,
em outras modalidades, as presentes composições incluem quantida- des eficazes de componentes conservantes. Exemplos de semelhan- tes componentes conservantes incluem, sem limitação, um complexo de oxicloro estabilizado (por exemplo, PURITEO), conservantes de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio ("BAC ou "BAK"), ácido sórbico, e polioxâmero; biguanida biguanida conservan- tes tais como polihexametileno biguanida biguanida (PHMB); metil e etil parabenos; hexetidina; componentes de clorita, tais como dióxido de cloro estabilizados, cloritas de metal e semelhantes; outros conser- vantes oftalmicamente aceitáveis e misturas dos mesmos. A concen- tração do componente conservante, se houver, nas presentes compo- sições é uma concentração efetiva para preservar a composição e é usada frequentemente e geralmente em uma faixa de cerca de 0% a cerca de 2,0 % por volume da composição.
[0069] Tipicamente, água compõe o restante das composições descritas aqui, neste pedido de patente.
[0070] Em algumas modalidades, são proporcionadas aqui, neste pedido de patente, composições com combinações variáveis de ingre- dientes. São mostradas composições de exemplo na Tabela A.
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[0072] Também são proporcionados aqui, neste pedido de paten- te, métodos de preparação de composições (por exemplo, emulsões). Em algumas modalidades, as composições podem ser qualquer uma das composições descritas aqui, neste pedido de patente.
[0073] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir dis- solver um inibidor de multiquinase em uma emulsão primária, reduzir o tamanho de gota da emulsão primária para formar uma nanoemulsão, e filtrar a nanoemulsão. Em algumas modalidades, dissolver o inibidor de multiquinase pode incluir mistura de alto cisalhamento. Em algumas modalidades, os métodos podem incluir formar uma emulsão primária, reduzir o tamanho de gota da emulsão primária para formar uma na- noemulsão, dissolver um inibidor de multiquinase em uma solução, combinar a nanoemulsão e a solução para formar uma nanoemulsão compreendendo o inibidor de multiquinase, e opcionalmente, filtrar a nanoemulsão compreendendo o inibidor de multiquinase. Em algumas modalidades, dissolver um inibidor de multiquinase em uma solução pode incluir dissolver um inibidor de multiquinase em uma solução in- cluindo um solubilizante (por exemplo, qualquer um dos solubilizantes descritos aqui, neste pedido de patente). Em algumas modalidades, a solução pode incluir adicionalmente um tampão (por exemplo, citrato de sódio), um antioxidante (por exemplo, ácido cítrico e/ou EDTA tris- sódico), um espessante (por exemplo, HPMC), ou uma combinação dos mesmos.
[0074] Em algumas modalidades, reduzir o tamanho de gota pode incluir o uso de um microfluidificador. A filtração da nanoemulsão pode ser realizada usando um filtro de qualquer tamanho apropriado (por exemplo, um filtro de 0,2 micron). Em algumas modalidades, o método pode incluir preencher frascos conta-gotas estéreis com a nanoemul- são filtrada. Exemplos não limitantes de frascos conta-gotas estéreis incluem recipientes multidose livres de conservante (MDPF) ou recipi-
entes de unidade de dose de polietileno (LDPE) de baixa densidade. Em algumas modalidades uma emulsão primária pode incluir um óleo polioxil, um veículo lipofílico, e água. Em algumas modalidades, uma emulsão primária pode incluir adicionalmente um tensoativo. Em al- gumas modalidades, uma emulsão primária pode incluir adicionalmen- te um solubilizante. Em algumas modalidades, uma emulsão primária pode incluir um ou mais de um espessante, um agente de tampona- mento, um agente de tonicidade, um antioxidante, e combinações dos mesmos.
[0075] A frequência, duração, e dosagem da administração são determinadas pelo médico responsável. A dosagem pode variar de- pendendo da formulação da dosagem. A frequência de administração pode ser uma ou mais vezes ao dia (tal como uma vez, duas vezes, três vezes, ou quatro ou mais vezes ao dia), bi-semanalmente (tal co- mo a cada duas semanas ou duas vezes por semana), e/ou mensal- mente. A duração da administração pode continuar até ser resolvida a condição ocular a ser tratada, isto é, até um ou mais sintomas da con- dição ocular serem melhorados, reduzidos, ou eliminados. Em algu- mas modalidades, uma composição descrita aqui, neste pedido de pa- tente, pode ser administrada por horas, dias, semanas, meses, ou anos.
[0076] Um sintoma é considerado como sendo aliviado ou melho- rado se for prevenido, reduzido ou eliminado. Um sintoma é prevenido em um paciente que tipicamente experimenta um sintoma em particu- lar com a condição ocular e o paciente não experimenta o aparecimen- to do sintoma depois da administração da composição descrita. Uma redução de um sintoma é considerada como sendo realizada se hou- ver uma redução de 5 %, 10%, 20%, 50%, 75 %, 90% ou mais na gra- vidade ou duração de um ou mais sintomas associados com a condi- ção ocular em um paciente. Uma eliminação de um ou mais sintomas associados com a condição ocular é obtida quando um ou mais sinto- mas deixam de estar presentes ou substancialmente presentes em um paciente. Em algumas modalidades, uma eliminação de um ou mais sintomas associados com a condição ocular é obtida quando deixa de estar presente 90% ou mais de um ou mais sintomas.
[0077] A menos que indicado de modo diverso, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições de reação, e assim por diante, usados na especificação e nas reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de." Por conseguin- te, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos esti- pulados na especificação e nas reivindicações anexadas são aproxi- mações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se busca que sejam obtidas pela presente invenção. Pelo menos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equiva- lentes para o âmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico de- ve ser no mínimo considerado à luz do número de dígitos significativos reportados e aplicando técnicas de arredondamento ordinárias. Apesar do fato de que os parâmetros e intervalos numéricos que estabelecem o amplo âmbito da invenção serem aproximações, os valores numéri- cos estipulados nos exemplos específicos são reportados tão precisa- mente quanto possível. No entanto, qualquer valor numérico contém inerentemente alguns erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. As men- ções a intervalos numéricos por pontos finais incluem todos os núme- ros agrupados dentro daquele intervalo (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).
[0078] Os termos "um," "uma," "o," "a" e referentes similares usa- dos no contexto de descrição da invenção devem ser considerados como cobrindo tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de modo diverso aqui, neste pedido de patente, ou claramente negado pelo contexto. A menção a faixas de valores aqui, neste pedido de pa- tente, se destina meramente a servir como um método abreviado de referência individualmente a cada valor separado que esteja dentro da faixa.
[0079] A menos que indicado de modo diverso aqui, neste pedido de patente, cada valor individual é incorporado dentro da especifica- ção, como se fosse individualmente mencionado aqui, neste pedido de patente. Todos os métodos descritos aqui, neste pedido de patente, podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que in- dicado de modo diverso aqui, neste pedido de patente, ou de modo diverso claramente negado pelo contexto. O uso de qualquer um e de todos os exemplos, ou linguagem de exemplo (por exemplo, "tal co- mo") proporcionado aqui, neste pedido de patente, se destina mera- memente a melhor iluminar a invenção e não impõe uma limitação so- bre o âmbito da invenção reivindicada de modo diverso. Nenhuma lin- guagem na especificação deve ser considerada como indicando qual- quer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção. Agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades da invenção revelados aqui, neste pedido de patente, não devem ser considerados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindi- cado individualmente ou em qualquer combinação com outros mem- bros do grupo ou outros elementos encontrados aqui, neste pedido de patente. É previsto que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos em, ou deletados de, um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade.
[0080] Algumas modalidades desta invenção são descritas aqui, neste pedido de patente. Logicamente, variações destas modalidades descritas se tornarão evidentes para os versados na arte depois de leitura da descrição precedente. Os inventores esperam que os técni-
cos versados empreguem as variações referidas conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de modo di- verso daquele especificamente descrito aqui, neste pedido de patente. Por conseguinte, esta invenção inclui todas as modificações e equiva- lentes do assunto mencionado nas reivindicações anexadas a esta, conforme permitido pela legislação aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as possíveis va- riações dos mesmos é englobada pela invenção, a menos que indica- do de modo diverso aqui, neste pedido de patente, ou de outro modo claramante negado pelo contexto.
[0081] A presente invenção não é limitada ao que é precisamente conforme mostrado e descrito. Modalidades específicas descritas aqui, neste pedido de patente, podem ser adicionalmente limitadas nas rei- vindicações usando a linguagem "consistindo em" ou "consistindo es- sencialmente em". Quando usado nas reivindicações, quer conforme registrado ou adicionado por emenda, o termo de transição "consistin- do em" exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especifi- cado nas reivindicações. O termo de transição "consistindo essencial- mente em" limita o âmbito de uma reivindicação aos materiais ou eta- pas especificados e aos materiais ou etapas que não afetam material- mente a uma ou mais características básicas e novas. As modalidades da invenção reivindicadas deste modo são inerentemente ou expres- samente descritas e habilitadas aqui, neste pedido de patente.
[0082] Deve ser entendido que as modalidades da invenção des- critas aqui, neste pedido de patente, são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do âmbito da invenção. Portanto, a título de exemplo, mas não de limitação, podem ser utilizadas configurações alternativas da presente invenção de acordo com os ensinamentos aqui, neste pe- dido de patente.
Modalidades de Exemplo:
[0083] A modalidade 1 é uma emulsão compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiquinase; um óleo polioxil; um veículo lipofílico; e água.
[0084] A modalidade 2 é a emulsão da modalidade 1, em que a emulsão é uma nanoemulsão.
[0085] A modalidade 3 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 2, em que o inibidor de multiquinase é selecionado entre afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceriti- nib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erlotinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapa- tinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, nintedanib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, tan- dutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemura- fenib, ou combinações dos mesmos.
[0086] A modalidade 4 é a emulsão da modalidade 3, em que o inibidor de multiquinase é selecionado entre axitinib, nintedanib, e pa- zopanib.
[0087] A modalidade 5 é a emulsão da modalidade 3, em que o inibidor de multiquinase é axitinib.
[0088] A modalidade 6 é a emulsão da modalidade 3, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib.
[0089] A modalidade 7 é a emulsão da modalidade 3, em que o inibidor de multiquinase é pazopanib.
[0090] A modalidade 8 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 7, compreendendo adicionalmente um solubilizante.
[0091] A modalidade 9 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 8, em que o solubilizante é um polissacarídeo cíclico.
[0092] A modalidade 10 é a emulsão da modalidade 4, em que o polissacarídeo cíclico é selecionado entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
[0093] A modalidade 11 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 10, em que o óleo polioxil é um óleo de rícino polioxil.
[0094] A modalidade 12 é a emulsão modalidade 11, em que o óleo de rícino polioxil é óleo de rícino polioxil-40, óleo de rícino polioxil- 35, ou uma combinação dos mesmos.
[0095] A modalidade 13 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 12, em que o veículo lipofílico é selecionado entre o grupo que consiste em óleo de rícino, esqualano, éter monoetílico de dietile- no glicol, propileno glicol, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de dipropileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos caprílicos / cápricos, trigli- cerídeos de cadeia média e combinações dos mesmos.
[0096] A modalidade 14 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 13, compreendendo adicionalmente um tensoativo selecio- nado entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, tocoferol, e combinações dos mesmos.
[0097] A modalidade 15 é a emulsão da modalidade 1, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib, o solubilizante é 2-hidroxipropil- beta-ciclodextrina, o veículo lipofílico é óleo de rícino, e o óleo polioxil é óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
[0098] A modalidade 16 é a emulsão de qualquer uma das modali-
dades 1 a 15, em que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
[0099] A modalidade 17 é a emulsão da modalidade 16, em que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
[00100] A modalidade 18 é a emulsão da modalidade 16, em que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00101] A modalidade 19 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 14, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib e o nin- tedanib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
[00102] A modalidade 20 é a emulsão da modalidade 19, em que o nintedanib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
[00103] A modalidade 21 é a emulsão da modalidade 19, em que o nintedanib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00104] A modalidade 22 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 14, em que o inibidor de multiquinase é axitinib, e o axitinib está presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
[00105] A modalidade 23 é a emulsão da modalidade 22, em que o axitinib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
[00106] A modalidade 24 é a emulsão da modalidade 22, em que o axitinib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00107] A modalidade 25 é a emulsão de qualquer uma das modali-
dades 1 a 14, em que o inibidor de multiquinase é pazopanib, e o pa- zopanib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
[00108] A modalidade 26 é a emulsão da modalidade 25, em que o pazopanib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
[00109] A modalidade 27 é a emulsão da modalidade 25, em que o pazopanib está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00110] A modalidade 28 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 27, em que o veículo lipofílico está presente em uma quan- tidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 5,0 % em peso / peso.
[00111] A modalidade 29 é a emulsão da modalidade 28, em que o veículo lipofílico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
[00112] A modalidade 30 é a emulsão da modalidade 28, em que o veículo lipofílico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00113] A modalidade 31 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 30, em que o óleo polioxil está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 10 % em peso / peso.
[00114] A modalidade 32 é a emulsão da modalidade 31, em que o óleo polioxil está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
[00115] A modalidade 33 é a emulsão da modalidade 31, em que o óleo polioxil está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00116] A modalidade 34 é a emulsão de qualquer uma das modali-
dades 1 a 33, compreendendo adicionalmente um solubilizante, em que o solubilizante está presente na emulsão em uma quantidade a partir de cerca de 1 % em peso / peso a cerca de 20 % em peso / pe- so.
[00117] A modalidade 35 é a emulsão da modalidade 34, em que o solubilizante está presente em uma quantidade a partir de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso / peso.
[00118] A modalidade 36 é a emulsão da modalidade 34, em que o solubilizante está presente em uma quantidade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso.
[00119] A modalidade 37 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 36, compreendendo adicionalmente um constituinte adicio- nal selecionado entre o grupo que consiste em um espessante, um agente de tamponamento, um agente de tonicidade, um antioxidante, e combinações dos mesmos.
[00120] A modalidade 38 é a emulsão da modalidade 37, em que o espessante é selecionado entre o grupo que consiste em carbômero, sódio carboximetil celulose, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, álcool polivinílico, goma xantano, e combinações dos mesmos.
[00121] A modalidade 39 é a emulsão da modalidade 38, em que o espessante é hidroxipropil metil celulose, sódio carboximetil celulose, ou uma combinação dos mesmos.
[00122] A modalidade 40 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 39, em que o espessante está presente em uma quantida- de a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em pe- so / peso.
[00123] A modalidade 41 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 39, em que o espessante está presente em uma quantida- de a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00124] A modalidade 42 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 41, em que o agente de tamponamento é selecionado en- tre o grupo que consiste em fosfatos, citratos, acetatos, boratos, e combinações dos mesmos.
[00125] A modalidade 43 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 42, em que o agente de tamponamento é selecionado en- tre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio, mono-hidrato de fosfato de monossódico, hepta-hidrato dibásico de fosfato de sódio, ácido bórico, e combinações dos mesmos.
[00126] A modalidade 44 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 43, em que o agente de tamponamento é selecionado en- tre o grupo que consiste em di-hidrato de citrato de sódio, citrato de sódio, ou uma combinação dos mesmos.
[00127] A modalidade 45 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 44, em que o agente de tamponamento está presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma fai- xa de 4,0 a 8,0.
[00128] A modalidade 46 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 44, em que o agente de tamponamento está presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma fai- xa de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[00129] A modalidade 47 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 46, em que o agente de tamponamento está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
[00130] A modalidade 48 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 46, em que o agente de tamponamento está presente em uma quantidade de cerca de 0,03% em peso / peso a cerca de 0,06% em peso / peso.
[00131] A modalidade 49 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 48, em que o antioxidante é selecionado entre o grupo que consiste em edetato dissódico, dibutil-hidroxitolueno, ácido cítrico, me- tabsisulfito de sódio, acetato de tocoferol, e combinações dos mes- mos.
[00132] A modalidade 50 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 48, em que o antioxidante é selecionado entre o grupo que consiste em edetato dissódico, ácido cítrico, e combinações dos mes- mos.
[00133] A modalidade 51 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 50, em que o antioxidante está presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,01% a cerca de 1,0 % em peso / peso.
[00134] A modalidade 52 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 50, em que o antioxidante está presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00135] A modalidade 53 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 52, em que o antioxidante compreende edetato dissódico e o edetato dissódico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
[00136] A modalidade 54 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 52, em que o antioxidante compreende edetato dissódico e o edetato dissódico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00137] A modalidade 55 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 54, em que o antioxidante compreende ácido cítrico, e o ácido cítrico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% em peso / peso.
[00138] A modalidade 56 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 54, em que o antioxidante compreende ácido cítrico, e o ácido cítrico está presente em uma quantidade a partir de cerca de
0,005 % a cerca de 0,05 % em peso / peso.
[00139] A modalidade 57 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 56, em que o agente de tonicidade é selecionado entre o grupo que consiste em cloreto de sódio, glicerina, manitol, cloreto de potássio, eritritol, e combinações dos mesmos.
[00140] A modalidade 58 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 56, em que o agente de tonicidade é glicerina.
[00141] A modalidade 59 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 58, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% em peso / peso a cerca de 10% em peso / peso.
[00142] A modalidade 60 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 58, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1% em peso / peso.
[00143] A modalidade 61 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 58, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00144] A modalidade 62 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 37 a 61, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade suficiente para manter a osmolaridade em uma faixa de 250 a 400 mOsm/kg.
[00145] A modalidade 63 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 62, em que a emulsão adicionalmente compreende um con- servante.
[00146] A modalidade 64 é a emulsão da modalidade 63, em que o conservante é selecionado entre o grupo que consiste em cloreto de benzalcônio (BAK), polihexametileno biguanida biguanida (PHMB), um complexo de oxicloro estabilizado, ácido sórbico, e combinações dos mesmos.
[00147] A modalidade 65 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 64, em que a emulsão é livre de conservantes.
[00148] A modalidade 66 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 65, em que a emulsão tem um tamanho médio de gota de a partir de cerca de 10 nm a 100.000 nm.
[00149] A modalidade 67 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 66, em que a emulsão tem um tamanho médio de gota de 200 nm ou menos.
[00150] A modalidade 68 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 67, em que a emulsão permanece estável por no mínimo 6 meses a 25ºC.
[00151] A modalidade 69 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 68, em que a emulsão permanece estável por no mínimo 12 meses a 25ºC.
[00152] A modalidade 70 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 69, em que a emulsão permanece estável por no mínimo 24 meses a 25ºC.
[00153] A modalidade 71 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 70, em que a emulsão é formulada como um colírio, um creme, um gel, e pomada, uma película.
[00154] A modalidade 72 é uma emulsão compreendendo: cerca de 0,005 % a cerca de 2% em peso / peso de um ini- bidor de multiquinase; cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso / peso de um óleo polioxil; cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso de um veí- culo lipofílico; cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso / peso de um solu- bilizante; e água.
[00155] A modalidade 73 é a emulsão da modalidade 72, em que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00156] A modalidade 74 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 73, em que o óleo polioxil está presente em uma quantida- de a partir de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% em peso / peso.
[00157] A modalidade 75 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 74, em que o veículo lipofílico está presente em uma quan- tidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00158] A modalidade 76 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 75, em que o solubilizante está presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso.
[00159] A modalidade 77 é uma emulsão compreendendo: cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso de um ini- bidor de multiquinase; cerca de 0,3% a cerca de 0,7% em peso / peso de um óleo polioxil; cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso de um veí- culo lipofílico; cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso de um solubi- lizante; e água.
[00160] A modalidade 78 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 77, em que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade de cerca de 0,2% em peso / peso.
[00161] A modalidade 79 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 78, em que o óleo polioxil está presente em uma quantida- de de cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00162] A modalidade 80 é a emulsão de qualquer uma das modali-
dades 72 a 79, em que o veículo lipofílico está presente em uma quan- tidade de cerca de 0,25 % em peso / peso.
[00163] A modalidade 81 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 80, em que o solubilizante está presente em uma quanti- dade de cerca de 10% em peso / peso.
[00164] A modalidade 82 é uma emulsão compreendendo: cerca de 0,2% em peso / peso de um inibidor de multiqui- nase; cerca de 0,5 % em peso / peso de um óleo polioxil; cerca de 0,25 % em peso / peso de um veículo lipofílico; cerca de 10% em peso / peso de um solubilizante; e água.
[00165] A modalidade 83 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 83, em que o inibidor de multiquinase é selecionado entre o grupo que consiste em afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, daco- mitinib, dasatinib, erlotinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icoti- nib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, ninteda- nib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxoliti- nib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos.
[00166] A modalidade 84 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 83, em que o inibidor de multiquinase é selecionado entre axitinib, nintedanib, e pazopanib.
[00167] A modalidade 85 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 83, em que o inibidor de multiquinase é axitinib.
[00168] A modalidade 86 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 83, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib.
[00169] A modalidade 87 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 83, em que o inibidor de multiquinase é pazopanib.
[00170] A modalidade 88 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 87, em que o solubilizante é um polissacarídeo cíclico.
[00171] A modalidade 89 é a emulsão da modalidade 88, em que o polissacarídeo cíclico é selecionado entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
[00172] A modalidade 90 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 89, em que o solubilizante compreende 2-hidroxipropil- beta-ciclodextrina.
[00173] A modalidade 91 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 90, em que o óleo polioxil é um óleo de rícino polioxil.
[00174] A modalidade 92 é a emulsão modalidade 91, em que o óleo de rícino polioxil é óleo de rícino polioxil-40, óleo de rícino polioxil- 35, ou uma combinação dos mesmos.
[00175] A modalidade 93 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 92, em que o veículo lipofílico é selecionado entre o grupo que consiste em óleo de rícino, esqualano, éter monoetílico de dietile- no glicol, propileno glicol, isoestearil isoestearato, isopropil miristato, éter dimetílico de dipropileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos caprílicos / cápricos, trigli- cerídeos de cadeia média e combinações dos mesmos.
[00176] A modalidade 94 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 93, em que o veículo lipofílico compreende óleo de rícino.
[00177] A modalidade 95 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 94, compreendendo adicionalmente um tensoativo selecio- nado entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, tocoferol, e combinações dos mesmos.
[00178] A modalidade 96 é a emulsão da modalidade 95, em que o tensoativo está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 5 % em peso / peso.
[00179] A modalidade 97 é a emulsão da modalidade 95, em que o tensoativo está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso / peso.
[00180] A modalidade 98 é a emulsão da modalidade 95, em que o tensoativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00181] A modalidade 99 é a emulsão de qualquer uma das modali- dades 72 a 98, compreendendo adicionalmente um constituinte adicio- nal selecionado entre o grupo que consiste em um espessante, um agente de tamponamento, um agente de tonicidade, um antioxidante, e combinações dos mesmos.
[00182] A modalidade 100 é a emulsão da modalidade 99, em que o espessante compreende hidroxipropil metil celulose, sódio carboxi- metil celulose, ou uma combinação dos mesmos.
[00183] A modalidade 101 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 100, em que o espessante está presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
[00184] A modalidade 102 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 100, em que o espessante está presente em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00185] A modalidade 103 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 100, em que o espessante está presente em uma quanti- dade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[00186] A modalidade 104 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 103, em que o agente de tamponamento compreende ci-
trato de sódio.
[00187] A modalidade 105 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 104, em que o agente de tamponamento está presente na emulsão em uma quantidade suficiente para manter o pH em uma fai- xa de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.
[00188] A modalidade 106 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 105, em que o agente de tamponamento está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
[00189] A modalidade 107 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 105, em que o agente de tamponamento está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,03% em peso / peso a cerca de 0,06% em peso / peso.
[00190] A modalidade 108 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 105, em que o agente de tamponamento está presente em uma quantidade de cerca de 0,045 % em peso / peso.
[00191] A modalidade 109 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 108, em que o antioxidante compreende edetato dissódi- co, ácido cítrico, ou uma combinação dos mesmos.
[00192] A modalidade 110 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 109, em que o antioxidante compreende edetato dissódi- co e o edetato dissódico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 1,0 % em peso / peso.
[00193] A modalidade 111 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 109, em que o antioxidante compreende edetato dissódi- co e o edetato dissódico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00194] A modalidade 112 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 109, em que o antioxidante compreende edetato dissódi- co e o edetato dissódico está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[00195] A modalidade 113 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 112, em que o antioxidante compreende ácido cítrico, e o ácido cítrico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% em peso / peso.
[00196] A modalidade 114 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 112, em que o antioxidante compreende ácido cítrico, e o ácido cítrico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 % em peso / peso.
[00197] A modalidade 115 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 112, em que o antioxidante compreende ácido cítrico, e o ácido cítrico está presente em uma quantidade de cerca de 0,015 %.
[00198] A modalidade 116 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 115, em que o agente de tonicidade compreende gliceri- na.
[00199] A modalidade 117 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 116, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% em peso / peso a cerca de 1% em peso / peso.
[00200] A modalidade 118 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 116, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % em peso / peso a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00201] A modalidade 119 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 99 a 116, em que o agente de tonicidade está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[00202] A modalidade 120 é uma emulsão compreendendo: cerca de 0,2% em peso / peso de um inibidor de multiqui- nase selecionado entre o grupo que consiste em nintedanib, axitinib, e pazopanib;
cerca de 0,5 % em peso / peso de um óleo de rícino poli- oxil; cerca de 0,25 % em peso / peso de óleo de rícino; cerca de 10% em peso / peso de 2-hidroxipropil-beta-ciclo- dextrina; e água.
[00203] A modalidade 121 é a emulsão da modalidade 120, em que o inibidor de multiquinase é axitinib.
[00204] A modalidade 122 é a emulsão da modalidade 120, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib.
[00205] A modalidade 123 é a emulsão da modalidade 120, em que o inibidor de multiquinase é pazopanib.
[00206] A modalidade 124 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 120 a 123, em que o óleo de rícino polioxil é óleo de rícino po- lioxil-40, óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
[00207] A modalidade 125 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 116 a 124, compreendendo adicionalmente polissorbato 80 em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00208] A modalidade 126 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 120 a 125, compreendendo adicionalmente hidroxipropil metil celulose em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[00209] A modalidade 127 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 120 a 126, compreendendo adicionalmente citrato de sódio em uma quantidade de cerca de 0,045 % em peso / peso.
[00210] A modalidade 128 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 120 a 127, compreendendo adicionalmente edetato dissódico em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[00211] A modalidade 129 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 120 a 128, compreendendo adicionalmente ácido cítrico em uma quantidade de cerca de 0,015 %.
[00212] A modalidade 130 é a emulsão de qualquer uma das moda- lidades 120 a 129, compreendendo adicionalmente glicerina em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso / peso.
[00213] A modalidade 131 é um método de prolongar a duração da permanência de um inibidor de multiquinase na superfície ocular com- preendendo a administração da emulsão de qualquer uma das modali- dades 1 a 130 em um olho de um indivíduo.
[00214] A modalidade 132 é o método da modalidade 131, em que administrar compreende aplicar a emulsão no olho no mínimo uma vez por dia.
[00215] A modalidade 133 é o método da modalidade 131, em que administrar compreende aplicar a emulsão no olho no mínimo duas vezes por dia.
[00216] A modalidade 134 é o método da modalidade 131, em que administrar compreende aplicar a emulsão no olho no mínimo três ve- zes por dia.
[00217] A modalidade 135 é um método de tratamento de uma con- dição ocular, compreendendo a administração da emulsão de qualquer uma das modalidades 1 a 130 em um olho de um indivíduo.
[00218] A modalidade 136 é o método da modalidade 135, em que a condição ocular é associada com angiogênese.
[00219] A modalidade 137 é o método da modalidade 135, em que a condição ocular é selecionado entre o grupo que consiste em hipe- remia, neovascularização, pterígio, pinguécula, cirurgia de filtração de glaucoma e cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS), cirur- gia de transplante de córnea com rejeição de enxerto, doença do en- xerto contra hospedeiro, síndrome do olho seco, conjuntivite atópica, rosácea, penfigóide ocular, síndrome de Lyell, síndrome de Steven Johnson, infecção viral (por exemplo, HSV-1), infecção bacteriana, in- fecção fúngica, infecção parasitária, neovascularização induzida por lente de contato, ulceração, queimaduras alcalinas, e deficiência de células-tronco.
[00220] A modalidade 138 é o método de qualquer uma das moda- lidades 131 a 137, em que a emulsão permanece estável por no míni- mo 1 mês a 40ºC.
[00221] A modalidade 139 é o método de qualquer uma das moda- lidades 131 a 137, em que a emulsão permanece estável por no míni- mo 6 meses a 40ºC.
[00222] A modalidade 140 é um método de preparar a emulsão de qualquer uma das modalidades 1 a 130, o método compreendendo: formar uma emulsão primária; reduzir o tamanho de gota da emulsão primária para formar uma nanoemulsão; dissolver um inibidor de multiquinase em uma solução; combinar a nanoemulsão e a solução para formar uma na- noemulsão compreendendo o inibidor de multiquinase; e opcionalmente, filtrar a nanoemulsão compreendendo o ini- bidor de multiquinase.
[00223] A modalidade 141 é um método de preparar uma emulsão, o método compreendendo: formar uma emulsão primária; reduzir o tamanho de gota da emulsão primária para formar uma nanoemulsão; dissolver um inibidor de multiquinase em uma solução; combinar a nanoemulsão e a solução para formar uma na- noemulsão compreendendo o inibidor de multiquinase; e opcionalmente, filtrar a nanoemulsão compreendendo o ini- bidor de multiquinase.
[00224] A modalidade 142 é o método da modalidade 140 ou moda- lidade 141, em que formar a emulsão primária compreende mistura de alto cisalhamento.
[00225] A modalidade 143 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 142, em que reduzir o tamanho de gota compreendendo o uso de um microfluidificador.
[00226] A modalidade 144 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 143, em que filtrar compreende o uso de um filtro de 0,2 micron.
[00227] A modalidade 145 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 144, em que o método adicionalmente compreende pre- encher frascos conta-gotas estéreis com a nanoemulsão filtrada.
[00228] A modalidade 146 é o método da modalidade 145, em que os frascos conta-gotas estéreis são recipientes multidose livres de conservante (MDPF) ou recipientes de unidade de dose de polietileno (LDPE) de baixa densidade.
[00229] A modalidade 147 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 146, em que a emulsão primária compreende: um óleo polioxil; um veículo lipofílico; e água.
[00230] A modalidade 148 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 147, em que o inibidor de multiquinase é selecionado entre afatinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erlo- tinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, nintedanib, palbociclib, pazo- panib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, suniti- nib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos.
[00231] A modalidade 149 é o método da modalidade 148, em que o inibidor de multiquinase é selecionado entre axitinib, nintedanib, e pazopanib.
[00232] A modalidade 150 é o método da modalidade 148, em que o inibidor de multiquinase é axitinib.
[00233] A modalidade 151 é o método da modalidade 148, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib.
[00234] A modalidade 152 é o método da modalidade 148, em que o inibidor de multiquinase é pazopanib.
[00235] A modalidade 153 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 152, em que a solução adicionalmente compreende um solubilizante.
[00236] A modalidade 154 é o método da modalidade 153, em que o solubilizante é um polissacarídeo cíclico.
[00237] A modalidade 155 é o método da modalidade 154, em que o polissacarídeo cíclico é selecionado entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, 2- hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
[00238] A modalidade 156 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 155, em que o óleo polioxil é um óleo de rícino polioxil.
[00239] A modalidade 157 é a emulsão modalidade 156, em que o óleo de rícino polioxil é óleo de rícino polioxil-40, óleo de rícino polioxil- 35, ou uma combinação dos mesmos.
[00240] A modalidade 158 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 157, em que o veículo lipofílico é selecionado entre o grupo que consiste em óleo de rícino, esqualano, éter monoetílico de dietileno glicol, propileno glicol, isoestearil isoestearato, isopropil miris- tato, éter dimetílico de dipropileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, óleo mineral, óleo de silicone, triglicerídeos caprílicos/cápricos, triglicerídeos de cadeia média e combinações dos mesmos.
[00241] A modalidade 159 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 158, em que a emulsão primária adicionalmente com- preende um tensoativo selecionado entre o grupo que consiste em po- lissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, poli- oxil-40-estearato, tocoferol, e combinações dos mesmos.
[00242] A modalidade 160 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 159, em que o inibidor de multiquinase é nintedanib, o solubilizante é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, o veículo lipofílico é óleo de rícino, e o óleo polioxil é óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
[00243] A modalidade 161 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 160, em que o inibidor de multiquinase está presente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em pe- so / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
[00244] A modalidade 162 é o método da modalidade 161, em que o inibidor de multiquinase está presente na emulsão primária uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso / peso.
[00245] A modalidade 163 é o método da modalidade 161, em que o inibidor de multiquinase está presente na emulsão primária uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00246] A modalidade 164 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 163, em que o veículo lipofílico está presente na emul- são primária uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / peso a cerca de 5,0 % em peso / peso.
[00247] A modalidade 165 é o método da modalidade 164, em que o veículo lipofílico está presente na emulsão primária em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
[00248] A modalidade 166 é o método da modalidade 164, em que o veículo lipofílico está presente na emulsão primária em uma quanti- dade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00249] A modalidade 167 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 166, em que o óleo polioxil está presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 0,01 % em peso / pe- So a cerca de 10 % em peso / peso.
[00250] A modalidade 168 é o método da modalidade 167, em que o óleo polioxil está presente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso.
[00251] A modalidade 169 é o método da modalidade 167, em que o óleo polioxil está presente na emulsão primária uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
[00252] A modalidade 170 é o método de qualquer uma das moda- lidades 140 a 169, em que a emulsão primária adicionalmente com- preende um solubilizante, em que o solubilizante está presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 1 % em pe- so / peso a cerca de 20 % em peso / peso.
[00253] A modalidade 171 é o método da modalidade 170, em que o solubilizante está presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso / peso.
[00254] A modalidade 172 é o método da modalidade 170, em que o solubilizante está presente na emulsão primária em uma quantidade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso.
[00255] A modalidade 173 é o método de qualquer uma das moda- lidades 147 a 172, em que a emulsão primária adicionalmente com- preende um constituinte adicional selecionado entre o grupo que con- siste em um espessante, um agente de tamponamento, um agente de tonicidade, um antioxidante, e combinações dos mesmos.
[00256] A modalidade 174 é o método de qualquer uma das moda- lidades 141 a 173, em que a emulsão filtrada é a emulsão de qualquer uma das modalidades 1 a 130.
EXEMPLOS Exemplo 1. Estabilidade da Formulação de Emulsão.
[00257] Forma preparadas a Solução A e a Emulsão B e foi avalia- da a estabilidade. Solução A: 0,2% de nintedanib em um sistema de solução com 10% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Emulsão B: 0,5 % de nintedanib em um sistema de emulsão com 5 % de 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina, óleo de rícino, polissorbato 80, óleo de rícino polioxil-35. Dados de estabilidade em condições de temperatu- ras aceleradas (40ºC, 50ºC, e 60ºC) podem ser usados para extrapo- lar e prever o armazenamento de longo termo em temperatura ambien- te. Conforme mostrado na Tabela 2, o inibidor de multiquinase perma- neceu estável na emulsão B quando armazenado a 40ºC, 50ºC, e 60ºC indicando que este sistema de formulação potencialmente pode manter uma vida útil de 2 anos, ou mais longa, em temperatura ambi- ente. A vida útil em temperatura ambiente desejada típica para solu- ções oculares tópicas é de 2 anos.
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[00258] De acordo com a orientação da agência americana FDA para Industry Drug Stability Guidelines (Diretrizes de Estabilidade de Medicamentos da Indústria), a estabilidade das formulações pode ser prevista para armazenamento de longo termo quando são armazena- das em condições de temperatura (elevada) acelerada. Os dados de estabilidade em condições de temperatura acelerada podem ser usa- dos para extrapolar e prever o armazenamento de longo termo do pro- duto farmacológico quando armazenado na condição de armazena- mento recomendada (idealmente em temperatura ambiente).
[00259] A máxima solubilidade do nintedanib em 10% de 2-hidroxi- propil-beta-ciclodextrina foi de cerca de 0,2%. O 0,2% de nintedanib em 10% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina foi demonstrado estável em temperatura ambiente por cerca de 5 meses e caiu abaixo da especifica- ção de estabilidade aceitável (recuperação de 90%) depois de 5 meses. Na condição de armazenamento acelerado (40ºC), não foi estável no Dia
4. A percentagem de recuperação do nintedanib caiu abaixo de 90% no Dia 4 e abaixo de 70% no Dia 7. Isto indica que este 0,2% de nintedanib em solução a 10% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina pode ter pro- blemas de estabilidade quando armazenado por 1 a 2 anos.
[00260] O sistema de nanoemulsão e 5 % de 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina foi usado para aumentar a concentração e a estabilidade do nintedanib no sistema da formulação. 0,5 % de nintedanib em 5 % de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina e um sistema de nanoemulsão foram demonstrados como sendo estáveis quando armazenados a 40ºC, 50ºC, e 60ºC. Isto indica que o sistema de nanoemulsão e 5 % de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina teve efeitos sinérgicos sobre a es- tabilidade do nintedanib no sistema da formulação de nanoemulsão.
[00261] As máximas solubilidades do nintedanib em cada solvente são listadas na Tabela 3. Uma máxima solubilidade teórica possível do nintedanib na mistura pode ser extrapolada assumindo que o ninteda-
nib é dissolvido em cada solvente, em seguida cada componente é combinado para produzir uma mistura de todos os ingredientes. Calcu- lada deste modo, a máxima solubilidade teórica possível do nintedanib na mistura seria de 2,91 mg/g. Inesperadamente, no sistema de formu- lação de 10% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina e uma nanoemulsão de óleo de rícino, 1% de Polissorbato 80 e 2% de óleo de rícino polioxil- 35, foi obtida uma solubilidade aumentada do nintedanib a 7,9 mg/g. Isto indicou que o 10% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina e nanoemulsão de óleo de rícino, 1% de Polissorbato 80 e 2% de óleo de rícino polioxil- teve efeitos sinérgicos sobre a solubilidade do nintedanib. Exemplo 3
[00262] —Solubilizantes para nintedanib foram investigados de acor- do com o seguinte procedimento:
1. Tarar tubo Eppendorf de 1,5 mL
2. Adicionar nintedanib e registrar o peso
3. Adicionar solubilizante e registrar o peso
4. Adicionar água pH 5 (except F3 & F4) e registrar o peso
5. Misturar em batedor de contas por 120 segundos
6. Colocar em misturador giratório de um dia para o outro em tempe- ratura ambiente
7. Filtrar através de um filtro de centrífuga SPIN-X de 0,2 um
8. Medir o pH do filtrado
9. Testar o filtrado usando solução padrão CBT-001
[00263] Foi visto surpreendentemente que resultados bastante dife- rentes foram obtidos para os solubilizantes investigados, apesar de muitos dos solubilizantes investigados terem propriedades estruturaius similares (vide, por exemplo, as Tabelas 4 e 5). Surpreendentemente se descobriu que solubilizantes tais como óleo de rícino e polissorbato 80 (vide, por exemplo, a Tabela 3) têm alta performance solubilizante para nintedanib.
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Tabela 5. Solubilidade do nintedanib em vários solubilizantes | Áteo de reino a | tea mineral
ES pesa | a es passe O as er ER am eo
[00264] Foram identificados vários sistemas de emulsão para inves- tigação com base nos resultados dos solubilizantes. Surpreendente- mente foi visto que sistemas de emulsão combinando óleo de rícino, polissorbato 80 e óleo de rícino polioxil-355" podem solubilizar adequa- damente nintedanib. Conforme mostrado na Tabela 6, um de alguns sistemas de emulsão pode surpreendentemente dissolver nintedanib até cerca de 3 a 5 mg/ml, uma quantidade muito maior do que o limite teórico superior previamente calculado (vide a Tabela 3) para a solubi- lidade do nintedanib nesta combinação. Tabela 6. Solubilidade do nintedanib em um sistema de emulsão típico. MD JFr0lotetl [F70lote2 |
Exemplo 4
[00265] — Foram identificados sistemas de emulsão para desenvolver formulações para nintedanib e outros inibidores de multiquinase tendo propriedades físico químicas para nintedanib.
[00266] “Quando óleo e água são misturados juntos, o fenômeno comum depois de um curto períiodo de tempo é a formação de sepa- ração de fases. Formulações com separação de fases são inadequa- das para utilização para algumas formulações oculares, tais como colí- rios. Vários sistemas de emulsão foram investigados para estabilidade fíisica e uniformidade para uso potencial npo desenvolvimento de for- mulações oculares para nintedanib e outros inibidores de multiquinase tendo propriedades físico químicas similares. Conforme mostrado na Tabela 7, surpreendentemente foi visto que alguns sistemas de emul- são apresentaram estabilidade de fases enquanto outros não foram estáveis depois de três dias, apesar de terem componentes com pro- priedades similares. Não foi determinado por que alguns dos sistemas são estáveis enquanto outros não são estáveis.
[00267] O procedimento abaixo foi seguido para investigar a estabi- lidade física de alguns sistemas de emulsão:
1. Ajustar 100 mL de água para pH 5
2. Tarartubode15 mL
3. "Adicionar os materiais e registrar os pesos
4. QScomágua
5. Turbilhonar até misturar por 1 minuto
6. Misturar com alto cisalhamento até ser formada uma emulsão uni- forme
7. Registraro aspecto e o pH
8. Dividirem alíquotas cada formulação dentro de três tubos de 1,5 mL
9. Armazenar a -20ºC,2 a8ºC e 40ºC por 3 dias
10. Remover do armazenamento e equilibrar até temperatura ambiente
11. Registrar o aspecto
12. Tomar somente os veículos os quais são emulsões de fase única uniforme e transferir para centrífuga
13. Centrifugar por 10 minutos a 13K RPM.
14. Registrar o aspecto
15. Medir o pH dos veículas os quais são emulsões de fase única uni- forme Tabela 7. Resultados da estabilidade de várias combinações de exci- pientes EB e ES Bo | orssaao A =AÁS
EE BI A a gg "=
ESEC [descem solrras Es rs Observação da formulação Tabela 7. -continuação- mo e js Ro | assa =" serao as =
ES E | [esterno pas O
EL LL Observação da formulação
[00268] O sistema de emulsão F20 foi selecionado como um siste-
ma de base para desenvolvimento de formulação posterior.
Exemplo 5
[00269] Neste exemplo, foi determinado que um sistema solubili- zante à base de ciclodextrina foi misturado com o sistema de emulsão selecionado à base de óleo de rícino polioxil-35, óleo de rícino e polis- sorbato 80, a combinação foi compatível e não provocou quebra ou separação de fases. Além disso, foi visto que formulações de emulsão contendo o HP-beta-CD, óleo de rícino, polissorbato 80, e óleo de ríci- no polioxil-35 obtêm estabilidade superior em relação a formulações de solução. Sem ser limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que as interações complexas entre o fármaco e todos estes ingredien- tes levem a esta superioridade em relação a formulações de compo- nente único. Este achado surpreendente foi determinado através de experimentação extensiva, completa, e delicada que examinou muitos ingredientes sequencialmente para selecionar a combinação final. Composições superiores foram determinadas depois de várias roda- das de testes. Por exemplo, a Emulsão C apresentou estabilidade mui- to boa em altas temperaturas (>40ºC) durante vários meses, indicando que as formulações terão boa estabilidade durante armazenamento de longo termo em temperaturas ambientes. Estes resultados foram sur- preendentes porque foi visto que as formulações de solução eram ins- táveis sob as mesmas condições, e também foi visto que as formula- ções de emulsão precoces investigadas eram menos estáveis. Con- forme ilustrado na Tabela 8, pouco mais da metade do nintedanib na formulação de solução permaneceu depois de 1 mês a 40ºC, enquanto quase todo o nintedanib ainda permaneceu na Emulsão C depois de 6 meses sob as mesmas condições. A Tabela 8 também mostrou que a Emulsão C surpreendentemente manteve nintedanib estável por no mínimo 3 meses mesmo em temperaturas muito maiores de 50 ºC e 60ºC. Estes resultados foram surpreendentes porque foi visto que as formulações de solução eram instáveis sob as mesmas condições, pouco mais da metade do nintedanib na formulação de solução per- maneceu depois de 4 semanas a 40ºC, enquanto todo o nintedanib ainda permaneceu na Emulsão C depois de 6 meses sob as mesmas condições (Tabela 8). O mesmo tipo de sistema de emulsão também manteve axitinib, outra classe de composto MKI, estável por no míni- mo 3 meses a 40, 50 e 60ºC, indicando a probabilidade de estabilida- de de longo termo em condições de armazenamento em temperatura ambiente (Tabela 9).
[00270] Método de desenvolvimento de formulação de emulsão
[00271] O desenvolvimento inicial incluiu design, preparação e teste de múltiplas composições de emulsão para avaliação da solubilização do fármaco, tamanho de gota e estabilidade física da emulsão acele- rada (alteração de tamanho ou agregação). Cada composição de tes- te continha os componentes básicos incluindo API (por exemplo, nin- tedanib), óleo, um ou mais surfactantes, solubilizante, um ou mais emulsificantes, lubrificante, agente osmótico e água. Do estudo inicial, foram selecionadas 2 a 3 composições, modificadas conforme neces- sário e avaliadas para viscosidade, pressão osmótica e estabilidade física da emulsão. Um exemplo de composição foi selecionado para avaliação adicional depois de satisfazer os requisitos pré-definidos.
[00272] Foi desenvolvido um processo de fabricação em escala pi- loto para produzir a Formulação de Protótipo em um tamanho de lote de 0,1 a 1L. O processo de fabricação incluiu: (1) dissolução de API em uma emulsão primária usando um misturador de alto cisalhamento, (2) redução do tamanho de gota para o tamanho alvo usando um mi- crofluidificador, (3) passagem da nanoemulsão através de um filtro de 0,2 micron, e (4) preenchimento da nanoemulsão dentor de frascos conta-gotas estéreis (recipientes livres de conservante multidose ou recipientes de unidade de dose de MDPF e LDPE) em um capuz de biossegurança. Foram preparados lotes (cerca de 250 mL) da Formu- lação de Protótipo em cada uma das 4 potências (0, 0,05 %, 0,2% e 0,5 %). Usando técnica asséptica, lotes de Formulação de Protótipo foram carregados para dentro de frascos conta-gotas de Aptar 5,5 mL (3 mL/bottle) ou de um recipiente de unidade de dose LDPE (0,3 mL/ unidade).
[00273] Para cada potência de lote, as formulações foram testadas para pH, aspecto (visual e microscópico), pressão osmótica, viscosi- dade, tamanho de gota, concentração de API e impureza. Estes resul- tados de teste foram usados como os valores iniciais para o teste de estabilidade (T=0). Para cada potência de lote, as Formulações de Protótipo foram colocadas em câmaras de estabilidade configuradas em várias temperaturas por vários períodos de tempo. Testes de esta- bilidade para aspecto (visual e microscópico), matéria particulada (con- tagem), tamanho de gota, concentração de fármaco, impurezas / pro- dutos de degradação, osmolaridade, e pH foram realizados em pontos do tempo selecionados.
[00274] As Formulações de Emulsão C, F134, e F135 foram prepa- radas como se segue: Parte 1: Emulsão de Óleo / Tensoativo
1. Tarar um Tubo Falcon de 50 mL
2. Adicionar 1,25 g de óleo de rícino
3. Adicionar 0,250 g de tween 80
4. Adicionar 0,250 g de óleo de rícino polioxil-35
5. Aquecer a mistura até 50ºC em um sonicador, em seguida turbilhonar até ficar uniforme e clara
6. Adicionar 13,25 g de água deionizada
7. Homogeneizar a mistura em alta velocidade até o tamanho de gota do óleo estar abaixo de 100 nm.
[00275] Velocidade de mistura: 4000 RPM
[00276] Tempo de mistura: 30 minutos
[00277] —Z-médiada Emulsão C: 35 nm
[00278] Z-média de F-134: 37 nm
[00279] Z-média de F-135: 33 nm Parte 2: Nintedanib, Axitinib e Pazopanib em Solução HP-beta-CD
1. Tarar um tubo Falcon de 50 mL
2. Adicionar 25 g de água DI a um recipiente.
3. Enquanto agitando adicionar 5,0 g de HP-beta-CD e agitar até estar completamente dissolvida.
4. Adicionar 0,008 g de ácido cítrico e agitar até estar comple- tamente dissolvido.
5. Adicionar 0,100 g de API à mistura
6. Sonicar a mistura por 15 minutos e turbilhonar até estar completamente dissolvida
7. Adicionar 0,023 g de citrato de sódio à mistura e misturar até estar completamente dissolvido.
8. Adicionar 0,050 g de EDTA trissódico à mistura e misturar até estar completamente dissolvido.
9. Enquanto agitando a mistura, lentamente adicionar 0,050 g de HPMC e misturar até estar completamente dissolvido. Parte 3. — Formulações de Emulsão C, F134, e F135
1. Tarar uma garrafa de vidro de 100 mL
2. Adicionar solução aquosa (parte 2)
3. Adicionar emulsão de óleo (parte 1)
4. Adicionar 5 gq de água deionizada
5. Adicionar 0,05 g de glicerina à mistura e misturar bem.
6. Ajustar o pH para 6,0 usando 1 N de NaOH ou 1 N de HCL. Emulsão C pH inicial: 6,66 pH final: 5,87 F-134 pH inicial: 2,51 pH final: 6,12 F-135 pH inicial: 1,24 pH final: 6,03
7. OQS até 50 g de água deionizada e misturar Parte 4. Filtrare Preencher
1. Filtrar assepticamente as formulações através de um filtro de seringa estéril de 0,2 um para dentro de um recipiente estéril
2. Preencher assepticamente 5 mL de formulação dentro de 5 x frascos de vidro Tipo 1 de 10 mL
3. Tampar os frascos com selo de crimpagem e septo de bor- racha
4. Armazenar 2 fracos de cada formulação em 2 a 8, 25, 40, 50 e 60ºC 5B. Monitorar para ppt durante 1 semana
[00280] Foram determinadas as concentrações finais de CBT-001 (nintedanib) e excipientes nas formulações para as formulações que se seguem: Solução A: 0,2% de nintedanib em um sistema de solução com 10% de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Emulsão C: 0,2% de nintedanib em um sistema de emulsão com 10% de 2-hidroxipropil- beta-ciclodextrina, óleo de rícino, polissorbato 80, óleo de rícino poli- oxil-35. Tabela 8. Estabilidade in-lab acelerada da Emulsão C em comparação com a Solução A. A percentagem de nintedanb remanescente é mos- trada em cada ponto do tempo. armazenamento | Inicial La [gmasoo [256 to0o [10174 [eos et [os | *5 mês; "6 mês
[00281] Além de nintedanib, foi investigado outro inibidor de multi-
quinase, axitinib, e surpreendentemente apresentou boa estabilidade em temperaturas elevadas durante 3 meses em uma emulsão similar (Tabela 9). O experimento mostrou que inibidores de multiquinase com propriedades físicas e químicas similares, por exemplo, nintedanib e axitinib podem ser formulados em algumas formulações de emulsão similares para armazenamento de longo termo. Tabela 9. Estabilidade in-lab acelerada do axitinib em uma emulsão representativa (F134). A percentagem de axitinib remanescente é mostrada em cada ponto do tempo. e Eros Exemplo 6
[00282] As formulações de emulsão, usadas na mesma potência, são superiores a uma formulação de solução em termos de perfis far- macocinético ocular e de eficácia em um modelo de neovascularização da córnea (CNV) em coelho enquanto a formulação de emulsão e a formulação de solução partilham perfil de segurança similar. Já foi de- monstrado que a formulação de solução usada no estudo é segura e eficaz em um ensaio clínico humano. Sumário do estudo
[00283] O estudo avaliou a eficácia de formulações de emulsão e de solução na inibição de hiperemia e neovascularização no modelo de sutura da córnea em coelho depois de 7 dias de dosagem tópica ocular BID (duas vezes ao dia) de Emulsão a 0,2% de nintedanib, Emulsão a 0,05 % de axitinib e Emulsão a 0,1 % de pazopanib ou do- sagem TID (três vezes ao dia) de Solução a 0,2% de nintedanib e Emulsão de veículo. A solução foi a solução descrita no Exemplo 5. À emulsão foi muito similar à Emulsão C no Exemplo 5. Além disso, a farmacocinética sistêmica e ocular e a tolerabilidade ocular foram ava-
liadas nestes animais.
[00284] Todas as formulações testadas foram bem toleradas no olho e sistemicamente. Muito embora coelhos tenham sido dosados menos frequentemente em duas vezes ao dia (BID) com emulsão a 0,2% de nintedanib comparado com três vezes ao dia (TID) com solu- ção a 0,2% de nintedanib, a emulsão a 0,2% de nintedanib BID sur- preendentemente mostrou eficácia similar ou melhor do que a solução a 0,2% de nintedanib, TID, conforme mostrado na FIG 2. No Dia 10, a eficácia da emulsão e da solução são similares. No Dia 12, a emulsão foi estatisticamente mais eficaz do que a solução (p = 0,0025).
[00285] O perfil farmacocinético ocular indicou que a emulsão pode liberar mais fármaco para os tecidos alvo da conjuntiva e da córnea com maiores Cmax € AUC (Tabela 10). Uma análise posterior da pro- porção de concentração / IC50 ao longo do tempo indica que a emul- são pode ter inibição mais eficaz do VEGFR2 alvo uma vez que uma proporção >10 iria inibir quase completamente o alvo (Tabela 11). Isto demonstrou que emulsão a 0,2% de nintedanib é superior a solução a 0,2% de nintedanib na liberação de mais fármacos à superfície ocular para obter melhor eficácia e duração mais longa. Tabela 10. Comparação farmacocinética entre a emulsão e a solução de nintedanib Cmax (n9/9) | Tmax (hr) |AUCo-tiast a eme | Co Ensassazem esmo os ame [U fenteanaçeo nessas e
Tabela 11. Proporção de Concentração / VEGFR2 ICs5o das duas for- mulações de nintedanib Loo E RE
BID Lo
BID o Exemplo 7
[00286] A eficácia dos surfactantes PEG40 Estearato e óleo de ríci- no polioxil-35 foi investigada para performance nos sistemas de emul- são. As composições investigadas são mostradas na Tabela 12. Tabela 12. Composição das Formulações F70 e F72. E] Fo FR | | PEG40 Estearato = [| [2 [Oleo de rícino pofoxE5 E A
[00287] As formulações F70 e F72 (Tabela 12) foram preparadas e investigadas como se segue.
1. Ajustar o pH 100 mL de água até pH 2,0 com 1 N de HCL pH.
2. Rotular tubo cônico de 15 mL.
3. Tarar tubo cônico.
4. Adicionar água e registrar o peso. 5B. Turbilhonar para uma solução transparente.
6. Adicionar Tween 80 & Óleo de rícino polioxil-35 ou PEG40 Este- arato e registrar o peso.
7. Adicionar óleo de rícino e registrar o peso.
8. Turbilhonar por 1 minuto.
9. Misturar em alto cisalhamento para uma solução clara ou uni- forme.
10. Adicionar API.
11. Colocar o tubo cônico em um banho de gelo.
12. Misturar em alto cisalhamento por 30 minutos.
13. Depois de 30 minutos, centrifugar até forçar API não-dissolvido até o fundo do tubo.
14. Coletar 50 ul do topo da emulsão e testar o tamanho de gota por LLS.
15. Se maior do que 200 nm, continuar a mistura de alto cisalha- mento e testar novamente.
16. Registraro tamanho de gota final.
17. MediropH.
18. Se abaixo de pH 6, então ajustar o pH para 6 com 1 N de NaOH.
Se pH entre 6 a 8, não ajustar.
19. Filtrar através de filtro de seringa de 0,2 um.
20. MediropHeo tamanho de partícula do filtrado.
21. Testar usando solução padrão CBT-001 (nintedanib).
[00288] Os resultados deste experimento são mostrados na Tabela
13. Como foi obtida uma maior concentração de nintedanib na formula- ção F70 do que na formulação F72, acredita-se que a combinação de Óleo de rícino polioxil-35 e Polissorbato 80 seja um melhor sistema ten- soativo em comparação com a combinação de PEGA40 Estearato e Polis- sorbato 80 para óleo de rícino emulsificante para dissolver nintedanib.
Tabela 13. Resultados qm
Claims (26)
1. Emulsão, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de multiquinase; um óleo polioxil; um veículo lipofílico; e água.
2. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- da pelo fato de que o inibidor de multiquinase é selecionado entre afa- tinib, amuvatinib, axitinib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erlotinib, fore- tinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, nilotinib, nintedanib, palbociclib, pazopanib, pona- tinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib, vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos.
3. Emulsão de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de multiquinase é selecionado entre axitinib, nintedanib, e pazopanib.
4. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um solu- bilizante.
5. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o solubilizante é um polis- sacarídeo cíclico.
6. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o óleo polioxil é um óleo de rícino polioxil.
7. Emulsão de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o óleo de rícino polioxil é óleo de rícino polioxil-40, óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
8. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ten- soativo selecionado entre o grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxil-40-estearato, tocoferol, e combinações dos mesmos.
9. Emulsão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de multiquinase é nintedanib, o solubilizante é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, o veículo lipofílico é óleo de rícino, e o óleo polioxil é óleo de rícino polioxil-35, ou uma combinação dos mesmos.
10. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,001 % em pe- so / peso a cerca de 10,0 % em peso / peso.
11. Emulsão, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 0,005 % a cerca de 2% em peso / peso de um ini- bidor de multiquinase; cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso / peso de um óleo polioxil; cerca de 0,05 % a cerca de 1% em peso / peso de um veí- culo lipofílico; cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso / peso de um solu- bilizante; e água.
12. Emulsão de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zada pelo fato de que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
13. Emulsão de acordo com a reivindicação 11 ou 12, ca-
racterizada pelo fato de que o óleo polioxil está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,3% a cerca de 0,7% em peso / peso.
14. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 13, caracterizada pelo fato de que o veículo lipofílico está presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,1% a cerca de 0,5 % em peso / peso.
15. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 14, caracterizada pelo fato de que o solubilizante está pre- sente em uma quantidade a partir de cerca de 8% a cerca de 12% em peso / peso.
16. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 15, caracterizada pelo fato de que o inibidor de multiquinase está presente em uma quantidade de cerca de 0,2% em peso / peso.
17. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 16, caracterizada pelo fato de que o óleo polioxil está pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso / peso.
18. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 17, caracterizada pelo fato de que o veículo lipofílico está presente em uma quantidade de cerca de 0,25 % em peso / peso.
19. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 18, caracterizada pelo fato de que o solubilizante está pre- sente em uma quantidade de cerca de 10% em peso / peso.
20. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 19, caracterizada pelo fato de que o inibidor de multiquinase é selecionado entre o grupo que consiste em afatinib, amuvatinib, axiti- nib, cabozantinib, canertinib, cediranib, ceritinib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, erlotinib, foretinib, gefitinib, golvatinib, ibrutinib, icotinib, idelalisib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, neratinib, niloti- nib, nintedanib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, tandutinib, tivantinib, tivozanib, trametinib,
vandetanib, vatalanib, vemurafenib, ou combinações dos mesmos.
21. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 20, caracterizada pelo fato de que o inibidor de multiquinase é selecionado entre axitinib, nintedanib, e pazopanib.
22. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 21, caracterizada pelo fato de que o solubilizante é um po- lissacarídeo cíclico.
23. Emulsão de acordo com a reivindicação 22, caracteri- zada pelo fato de que o polissacarídeo cíclico é selecionado entre o grupo que consiste em ciclodextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodex- trina, gama-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-alfa-ciclodextrina, 2-hidroxi- propil-beta-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-gama-ciclodextrina, éter sulfo- butílico-beta-ciclodextrina e combinações dos mesmos.
24. Emulsão de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 23, caracterizada pelo fato de que o solubilizante compre- ende 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
25. Emulsão, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 0,2% em peso / peso de um inibidor de multiqui- nase selecionado entre o grupo que consiste em nintedanib, axitinib, e pazopanib; cerca de 0,5 % em peso / peso de um óleo de rícino poli- oxil; cerca de 0,25 % em peso / peso de óleo de rícino; cerca de 10% em peso / peso de 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina; e água.
26. Método de tratamento de uma condição ocular, caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar a emulsão como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 em um olho de um indivíduo.
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