JP5754875B2 - 筋再生促進剤 - Google Patents
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Description
IL-6はB細胞刺激因子2(BSF2)あるいはインターフェロンβ2とも呼称されたサイトカインである。IL-6は、Bリンパ球系細胞の活性化に関与する分化因子として発見され(非特許文献1)、その後、種々の細胞の機能に影響を及ぼす多機能サイトカインであることが明らかになった(非特許文献2)。IL-6は、Tリンパ球系細胞の成熟化を誘導することが報告されている(非特許文献3)。
もう一つは、非リガンド結合性のシグナル伝達に係わる分子量約130kDの膜蛋白質gp130である。IL-6とIL-6受容体はIL-6/IL-6受容体複合体を形成し、次いでgp130と結合することにより、IL-6の生物学的活性が細胞内に伝達される(非特許文献6)。
抗IL-6受容体抗体に関しては、いくつかの報告がある(非特許文献7、8、特許文献1〜3)。その一つであるマウス抗体PM-1(非特許文献9)の相捕性決定領域(CDR;complementarity determining region )をヒト抗体へ移植することにより得られたヒト化PM-1抗体が知られている(特許文献4)。
これまでに、インスリン様成長因子-I(非特許文献10)や、抗マイオスタチン抗体(非特許文献11)が、筋萎縮の抑制効果および筋再生の促進効果を示すことが知られている。しかしながら、筋再生に対して、IL-6等のサイトカインが影響を与えるか否かについては、これまで全く検討されてこなかった。
さらに本発明は、IL-6阻害剤を、筋萎縮を起こしている対象に投与する工程を含む、対象において筋肉の再生を促進させる方法の提供も課題とする。
まず、MR16-1(抗マウスIL-6受容体モノクローナル抗体)を様々な濃度で含有する分化培地中でC2C12細胞を培養し、筋再生に関与するタンパク質:MyoD、ミオゲニン、ミオゲニン調節因子タンパク質、およびミオシン重鎖を免疫組織化学的に検出した。さらに、筋肉分化マーカーであるM−カドヘリン、蛍光体-p38およびMyoDの発現を、ウェスタンブロット分析により確認した。
その結果、MR16-1処理を行っても、非負荷における繊維萎縮および衛星細胞数の減少に、特異的な効果は現れなかった。しかしながら、再負荷に反応して増殖活性化した衛星細胞の数は、MR16-1処理を行うことにより増加することが明らかとなった。衛星細胞は筋肉繊維量の調節に重要な役割を果たすことから、IL-6を阻害することは筋肉再生を促進する一つの手法になり得ることが示唆された。
即ち、本発明者らは、IL-6阻害剤を投与することにより、衛星細胞の接着・増殖・分化を促進させること、および、その結果として筋肉再生または筋繊維の肥大を促進させることが可能であることを見出し、これにより本発明を完成するに至った。
〔1〕IL-6阻害剤を有効成分として含有する、筋再生促進剤。
〔2〕IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする〔1〕に記載の筋再生促進剤。
〔3〕IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔1〕に記載の筋再生促進剤。
〔4〕抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする〔2〕または〔3〕に記載の筋再生促進剤。
〔5〕抗体がヒトIL-6またはヒトIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔2〕または〔3〕に記載の筋再生促進剤。
〔6〕抗体が組換え型抗体であることを特徴とする〔2〕または〔3〕に記載の筋再生促進剤。
〔7〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする〔6〕に記載の筋再生促進剤。
〔8〕筋再生が、筋萎縮からの筋再生であることを特徴とする〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の筋再生促進剤。
〔9〕IL-6阻害剤を対象に投与する工程を含む、対象において筋肉の再生を促進させる方法。
〔10〕対象が筋萎縮を起こしていることを特徴とする、〔9〕に記載の方法。
〔11〕IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする〔9〕または〔10〕に記載の方法。
〔12〕IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔9〕または〔10〕に記載の方法。
〔13〕抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする〔11〕または〔12〕に記載の方法。
〔14〕抗体がヒトIL-6またはヒトIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔11〕または〔12〕に記載の方法。
〔15〕抗体が組換え型抗体であることを特徴とする〔11〕または〔12〕に記載の方法。
〔16〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする〔15〕に記載の方法。
〔17〕筋再生促進剤を製造するための、IL-6阻害剤の使用。
〔18〕IL-6阻害剤がIL-6を認識する抗体であることを特徴とする〔17〕に記載の使用。
〔19〕IL-6阻害剤がIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔17〕に記載の使用。
〔20〕抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする〔18〕または〔19〕に記載の使用。
〔21〕抗体がヒトIL-6またはヒトIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする〔18〕または〔19〕に記載の使用。
〔22〕抗体が組換え型抗体であることを特徴とする〔18〕または〔19〕に記載の使用。
〔23〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする〔22〕に記載の使用。
本発明は、IL-6阻害剤を有効成分として含有する、筋再生促進剤に関する。
本発明において「IL-6阻害剤」とは、IL-6によるシグナル伝達を遮断し、IL-6の生物学的活性を阻害する物質である。IL-6阻害剤は、好ましくはIL-6、IL-6受容体及びgp130のいずれかの結合に対する阻害作用を有する物質である。
本発明における抗体の由来は特に限定されるものではないが、好ましくは哺乳動物由来であり、より好ましくはヒト由来の抗体を挙げることが出来る。
このような抗体としては、MH166(Matsuda, T. et al., Eur. J. Immunol. (1988) 18, 951-956)やSK2抗体(Sato, K. et al., 第21回 日本免疫学会総会、学術記録(1991)21, 166)等が挙げられる。
具体的には、抗IL-6抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6は、Eur. J. Biochem (1987) 168, 543-550 、J. Immunol.(1988)140, 1534-1541 、あるいはAgr. Biol. Chem.(1990)54, 2685-2688に開示されたIL-6遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
本発明で使用される抗IL-6受容体抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗IL-6受容体抗体として、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマに産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主に産生されるものがある。この抗体はIL-6受容体と結合することにより、IL-6のIL-6受容体への結合を阻害してIL-6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。
具体的には、抗IL-6受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL-6受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474に、マウスIL-6受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたIL-6受容体遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL-6受容体の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL-6受容体蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL-6受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL-6受容体を発現している細胞やIL-6受容体蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、AM64抗体(特開平3-219894)、4B11抗体および2H4抗体(US 5571513)B-S12抗体およびB-P8抗体(特開平8-291199)などが挙げられる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるgp130は、欧州特許出願公開番号EP 411946に開示されたgp130遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
感作抗原で免疫される哺乳動物としては、特に限定されるものではないが、細胞融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択するのが好ましく、一般的にはげっ歯類の動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター等が使用される。
このように免疫し、血清中に所望の抗体レベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞が取り出され、細胞融合に付される。細胞融合に付される好ましい免疫細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、センダイウィルス(HVJ)等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
免疫細胞とミエローマ細胞との使用割合は、例えば、ミエローマ細胞に対して免疫細胞を1〜10倍とするのが好ましい。前記細胞融合に用いる培養液としては、例えば、前記ミエローマ細胞株の増殖に好適なRPMI1640培養液、MEM培養液、その他、この種の細胞培養に用いられる通常の培養液が使用可能であり、さらに、牛胎児血清(FCS)等の血清補液を併用することもできる。
当該ハイブリドーマは、通常の選択培養液、例えば、HAT培養液(ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養液)で培養することにより選択される。当該HAT培養液での培養は、目的とするハイブリドーマ以外の細胞(非融合細胞)が死滅するのに十分な時間、通常数日〜数週間継続する。ついで、通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生するハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが行われる。
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可能である。
例えば、抗IL-6受容体抗体産生ハイブリドーマの作製は、特開平3-139293に開示された方法により行うことができる。PM-1抗体産生ハイブリドーマをBALB/cマウスの腹腔内に注入して腹水を得、この腹水からPM-1抗体を精製する方法や、本ハイブリドーマを適当な培地、例えば、10%ウシ胎児血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)含有RPMI1640培地、ハイブリドーマSFM培地(GIBCO-BRL製)、PFHM-II培地(GIBCO-BRL製)等で培養し、その培養上清からPM-1抗体を精製する方法で行うことができる。
具体的には、目的とする抗体を産生する細胞、例えばハイブリドーマから、抗体の可変(V)領域をコードするmRNAを単離する。mRNAの単離は、公知の方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等により全RNA を調製し、mRNA Purification Kit (Pharmacia製)等を使用してmRNAを調製する。また、QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製)を用いることによりmRNAを直接調製することができる。
目的とする抗体のV領域をコードするDNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域(C領域)をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。又は、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。
本発明では、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ(Chimeric)抗体、ヒト化(Humanized)抗体、ヒト(human)抗体を使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
キメラ抗体は、前記のようにして得た抗体V領域をコードするDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 125023、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。この既知の方法を用いて、本発明に有用なキメラ抗体を得ることができる。
具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域(FR; framework region)を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
キメラ抗体、ヒト化抗体には、ヒト抗体C 領域が使用される。ヒト抗体C領域としては、Cγが挙げられ、例えば、Cγ1、Cγ2、Cγ3又はCγ4を使用することができる。また、抗体又はその産生の安定性を改善するために、ヒト抗体C領域を修飾してもよい。
本発明に使用されるヒト化抗体の好ましい具体例としては、ヒト化PM-1抗体が挙げられる(国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
また、ヒト抗体の取得方法としては先に述べた方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388を参考にすることができる。
また、その他に本発明で使用される抗体発現に使用できるプロモーター/エンハンサーとして、レトロウィルス、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、シミアンウィルス40(SV40)等のウィルスプロモーター/エンハンサーやヒトエロンゲーションファクター1α(HEF1α)などの哺乳類細胞由来のプロモーター/エンハンサーを用いればよい。
大腸菌の場合、常用される有用なプロモーター、抗体分泌のためのシグナル配列、発現させる抗体遺伝子を機能的に結合させて発現させることができる。例えばプロモーターとしては、lacZプロモーター、araBプロモーターを挙げることができる。lacZプロモーターを使用する場合、Wardらの方法(Ward, E. S. et al., Nature (1989) 341, 544-546;Ward, E. S. et al. FASEB J. (1992) 6, 2422-2427 )、araBプロモーターを使用する場合、Betterらの方法(Better, M. et al. Science (1988) 240, 1041-1043 )に従えばよい。
複製起源としては、SV40、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、ウシパピローマウィルス(BPV)等の由来のものを用いることができ、さらに、宿主細胞系で遺伝子コピー数増幅のため、発現ベクターは選択マーカーとして、アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ(APH)遺伝子、チミジンキナーゼ(TK)遺伝子、大腸菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Ecogpt)遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素(dhfr)遺伝子等を含むことができる。
真核細胞を使用する場合、動物細胞、植物細胞、又は真菌細胞を用いる産生系がある。動物細胞としては、(1)哺乳類細胞、例えば、CHO、COS、ミエローマ、BHK (baby hamster kidney)、HeLa、Veroなど、(2)両生類細胞、例えば、アフリカツメガエル卵母細胞、あるいは(3)昆虫細胞、例えば、sf9、sf21、Tn5などが知られている。植物細胞としては、ニコチアナ・タバクム(Nicotiana tabacum)由来の細胞が知られており、これをカルス培養すればよい。真菌細胞としては、酵母、例えば、サッカロミセス(Saccharomyces)属、例えばサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、糸状菌、例えばアスペルギルス属(Aspergillus)属、例えばアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)などが知られている。
これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することにより抗体が得られる。培養は、公知の方法に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM、RPMI1640、IMDMを使用することができ、牛胎児血清(FCS)等の血清補液を併用することもできる。また、抗体遺伝子を導入した細胞を動物の腹腔等へ移すことにより、in vivoにて抗体を産生してもよい。
一方、in vivoの産生系としては、動物を使用する産生系や植物を使用する産生系が挙げられる。動物を使用する場合、哺乳類動物、昆虫を用いる産生系などがある。
これらの動物又は植物に抗体遺伝子を導入し、動物又は植物の体内で抗体を産生させ、回収する。例えば、抗体遺伝子をヤギβカゼインのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードする遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。抗体遺伝子が挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はその子孫が産生する乳汁から所望の抗体を得る。トランスジェニックヤギから産生される所望の抗体を含む乳汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェニックヤギに使用してもよい。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702 )。
上述のようにin vitro又はin vivoの産生系にて抗体を産生する場合、抗体重鎖(H鎖)又は軽鎖(L鎖)をコードするDNAを別々に発現ベクターに組み込んで宿主を同時形質転換させてもよいし、あるいはH鎖およびL鎖をコードするDNAを単一の発現ベクターに組み込んで、宿主を形質転換させてもよい(国際特許出願公開番号WO 94-11523参照)。
具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる(例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照)。
scFvをコードするDNAは、前記抗体のH鎖又は、H鎖V領域をコードするDNA、およびL鎖又は、L鎖V領域をコードするDNAを鋳型とし、それらの配列のうちの所望のアミノ酸配列をコードするDNA部分を、その両端を規定するプライマー対を用いてPCR法により増幅し、次いで、さらにペプチドリンカー部分をコードするDNAおよびその両端を各々H鎖、L鎖と連結されるように規定するプライマー対を組み合せて増幅することにより得られる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
抗体の修飾物として、ポリエチレングリコール(PEG)等の各種分子と結合した抗体を使用することもできる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体修飾物も包含される。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野においてすでに確立されている。
例えば、上記アフィニティークロマトグラフィー以外のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択、組み合わせれば、本発明で使用される抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらのクロマトグラフィーはHPLC(High performance liquid chromatography)に適用し得る。また、逆相HPLC(reverse phase HPLC)を用いてもよい。
洗浄後、5000倍希釈したアルカリフォスファターゼ標識抗ヒトIgG(BIO SOURCE製)100μlを加え、室温にて1時間インキュベートする。洗浄後、基質溶液を加えインキュベーションの後、MICROPLATE READER Model 3550(Bio-Rad製)を用いて405nmでの吸光度を測定し、目的の抗体の濃度を算出する。
IL-6改変体は、IL-6のアミノ酸配列のアミノ酸残基を置換することにより変異を導入して作製される。IL-6改変体のもととなるIL-6はその由来を問わないが、抗原性等を考慮すれば、好ましくはヒトIL-6である。
具体的には、IL-6のアミノ酸配列を公知の分子モデリングプログラム、たとえば、WHATIF(Vriend et al., J. Mol. Graphics (1990) 8, 52-56 )を用いてその二次構造を予測し、さらに置換されるアミノ酸残基の全体に及ぼす影響を評価することにより行われる。適切な置換アミノ酸残基を決定した後、ヒトIL-6遺伝子をコードする塩基配列を含むベクターを鋳型として、通常行われるPCR法によりアミノ酸が置換されるように変異を導入することにより、IL-6改変体をコードする遺伝子が得られる。これを必要に応じて適当な発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じてIL-6改変体を得ることができる。
本発明で使用されるIL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、各々IL-6受容体あるいはIL-6との結合活性を有し、且つIL-6の生物学的活性を伝達しない物質である。即ち、IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドはIL-6受容体又はIL-6に結合し、これらを捕捉することによりIL-6のIL-6受容体への結合を特異的に阻害する。その結果、IL-6の生物学的活性を伝達しないため、IL-6によるシグナル伝達を遮断する。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、IL-6又はIL-6受容体のアミノ酸配列においてIL-6とIL-6受容体との結合に係わる領域の一部又は全部のアミノ酸配列からなるペプチドである。このようなペプチドは、通常10〜80、好ましくは20〜50、より好ましくは20〜40個のアミノ酸残基からなる。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドを遺伝子工学的手法により作製するには、所望のペプチドをコードするDNA配列を発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じて得ることができる。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドをペプチド合成法により作製するには、ペプチド合成において通常用いられている方法、例えば固相合成法又は液相合成法を用いることができる。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US5210075に開示されている。
本発明において「筋再生」とは、損傷を受けた筋肉、または萎縮した筋肉が元の状態に回復ことを意味する。筋肉が元の状態に回復するとは、筋繊維の容積、筋繊維の数、または筋組織の性質(発揮張力・持久性・代謝特性・伸縮性・柔軟性)が、損傷を受ける前または筋萎縮する前の数値・状態に回復することを意味する。本発明において「筋萎縮」としては、重力刺激が無い状態で生じる筋萎縮、廃用性筋萎縮(筋肉を使わないことによる筋萎縮)、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患に伴う筋萎縮、先天性筋疾患における筋萎縮を好ましい例として挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明において、「筋肉・筋組織」とは特に種類が限定されるものではなく、骨格筋細胞、心筋細胞、平滑筋細胞、筋上皮細胞のいずれであっても良い。
本発明において、「筋再生」とは、上記過程により成体筋組織が生成されることを意味していてもよい。
本発明において「筋再生が促進される」とは、上記の筋再生の進行が早められることを意味する。また、筋再生に関与する衛星細胞の賦活化が促進された場合にも、筋再生が促進されたことと同等であるとみなすことが出来る。「衛星細胞の賦活化を促進させる」とは、衛星細胞の動員、増殖、または分化を促進させることを意味する。
また、筋再生が促進されたか否かの確認は、賦活化された衛星細胞の量(筋組織における賦活化された衛星細胞の割合)を測定することによっても行うことができる。本発明の薬剤を投与することにより、賦活化された衛星細胞の量が増加した場合(筋組織における賦活化された衛星細胞の割合が増加した場合)に、筋再生が促進されたとみなすことが出来る。賦活化された衛星細胞の量の測定は公知の方法により行うことが出来、実施例に記載の方法によっても行うことができる。
本発明の筋再生促進剤が投与される対象は哺乳動物である。哺乳動物は、好ましくはヒトである。
製剤上許容される材料としては、例えば、滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、キレート剤(EDTA等)、結合剤等を挙げることができる。
界面活性剤の添加量は使用する界面活性剤の種類により異なるが、ポリソルベート20又はポリソルベート80の場合では、一般には0.001〜100mg/mLであり、好ましくは0.003〜50mg/mLであり、さらに好ましくは0.005〜2mg/mLである。
また溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製してもよい。緩衝液の濃度は一般には1〜500mMであり、好ましくは5〜100mMであり、さらに好ましくは10〜20mMである。
また、本発明の薬剤は、その他の低分子量のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンや免疫グロブリン等の蛋白質、アミノ酸、多糖及び単糖等の糖類や炭水化物、糖アルコールを含んでいてもよい。
本発明において、糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール等を挙げることができる。
所望によりさらに希釈剤、溶解補助剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。
また、本発明において酸化防止剤としては、例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤を挙げることが出来る。
使用される製剤上許容しうる担体は、剤型に応じて上記の中から適宜あるいは組合せて選択されるが、これらに限定されるものではない。
本発明において「対象」としては、筋肉の萎縮を起こしている生物体、筋肉に損傷を受けた生物体、またはこれらの生物体の体内の一部分を挙げることが出来る。生物体は、特に限定されるものではないが、動物(例えば、ヒト、家畜動物種、野生動物)を含む。また、「生物体の体内の一部分」については特に限定されないが、好ましくは筋肉組織、より好ましくは骨格筋または骨格筋の周辺部位を挙げることが出来る。
非経口的な投与としては、注射剤という形での投与を挙げることができ、注射剤としては、点滴などの静脈注射、皮下注射剤、筋肉注射剤、あるいは腹腔内注射剤等を挙げることができる。また、投与すべきオリゴヌクレオチドを含む遺伝子を遺伝子治療の手法を用いて生体に導入することにより、本発明の方法の効果を達成することができる。また、本発明の薬剤を、処置を施したい領域に局所的に投与することもできる。例えば、手術中の局所注入、カテーテルの使用、または本発明の阻害剤をコードするDNAの標的化遺伝子送達により投与することも可能である。公知の筋再生治療法と同時に又は時間を隔てて本発明の薬剤が投与されてもよい。
なお本明細書において引用されたすべての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
〔実施例1〕
宇宙環境への曝露中に免疫機構が低下調節されることは、宇宙飛行士にとって深刻な問題である。IL-6シグナル経路の阻害による、筋肉細胞成長への効果を検討するために、MR16-1(抗マウスIL-6受容体モノクローナル抗体)を、15, 150 ng/ml, 1.5, 15, 150 μg/ml phosphate-buffered saline (PBS)の濃度で含有する分化培地中でC2C12細胞を培養した。対照となる細胞は、MR16-1抜きの培地で培養した。
培養3日後に、半数の細胞を10%のホルマリンにより固定化し、筋再生に関与するタンパク質:MyoD、ミオゲニン(myogenin)、ミオゲニン調節因子タンパク質(the myogenic regulatory factor proteins)、およびミオシン(myosin)重鎖を免疫組織化学的に検出した。残りの細胞を1% tritonを含む溶解バッファーに溶かし、筋肉分化マーカーであるM−カドヘリン(cadherin)、蛍光体-p38およびMyoDのの発現を、ウェスタンブロット分析により確認した。
次に、雄マウス(C57BL/6J Jcl)において、MR16-1を添加することにより、負荷または非負荷に対するヒラメ筋の腱から腱の全単一筋繊維における衛星細胞の特性に、どのような変化が現れるかを検討した。
7日間の後肢懸垂の前、7日間の再負荷の前それぞれの時期に、MR16-1またはPBSを2 mg/mouseの濃度で、マウスに腹腔内(i.p.)注射した。採取した筋をcellbanker (Nihon Zenyaku) に浸けて- 80℃に凍結した後、35℃下で解凍した。その後、20 μM 5’-bromo-2’-deoxyuridine (BrdU), 0.2 % type I collagenase, 1 % antibiotics, それに 10 % new-born calf serumを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium中(35°C)で4時間、コラゲナーゼを消化し、単一筋線維を採取した。これらの筋線維をM-カドヘリンまたはBrdU特異的な抗体でインキュベートし、それぞれfluoresceinまたはrhodaminで蛍光染色した。FV-300共焦点レーザー顕微鏡(オリンパス)を使って、M-カドヘリン陽性〔休止期〕またはBrdU陽性(分裂期)衛星細胞を分析した。
衛星細胞は筋肉繊維量の調節に重要な役割を果たすことから、IL-6を阻害することは筋肉再生を促進する一つの手法になり得ることが示唆された。
MR16-1投与による培養で増殖させた衛星細胞をGFPにより標識し、該細胞を損傷または萎縮筋を有する動物の筋組織または静脈中に注入する。当業者に公知の方法により、該細胞の投与による、対象動物の筋組織の回復または再生の効果を検討する。
これまで、筋肉再生を促す治療剤は存在していなかったが、本発明の知見により、薬剤により筋再生促進が可能になるものと思われる。
Claims (11)
- IL-6阻害剤であるIL-6受容体を認識する抗体を有効成分として含有する、筋再生促進剤。
- 抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする請求項1に記載の筋再生促進剤。
- 抗体がヒトIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする請求項1または2に記載の筋再生促進剤。
- 抗体が組換え型抗体であることを特徴とする請求項1または2に記載の筋再生促進剤。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする請求項4に記載の筋再生促進剤。
- 筋再生が、筋萎縮からの筋再生であることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の筋再生促進剤。
- 筋再生促進剤を製造するための、IL-6阻害剤であるIL-6受容体を認識する抗体の使用。
- 抗体がモノクローナル抗体であることを特徴とする請求項7に記載の使用。
- 抗体がヒトIL-6受容体を認識する抗体であることを特徴とする請求項7に記載の使用。
- 抗体が組換え型抗体であることを特徴とする請求項7に記載の使用。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であることを特徴とする請求項10に記載の使用。
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UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
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GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
EP3269738A1 (en) | 2004-03-24 | 2018-01-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor |
DK3050963T3 (da) | 2005-03-31 | 2019-12-09 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af polypeptid ved regulering af arrangement |
RU2446826C2 (ru) * | 2005-10-14 | 2012-04-10 | Фукуока Юниверсити | Агенты для подавления повреждения трансплантированных островков после трансплантации островков |
EP1941908B1 (en) | 2005-10-21 | 2015-08-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for heart disease |
AR057582A1 (es) * | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
WO2007061029A1 (ja) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Keio University | 前立腺癌治療剤 |
EP3135298B1 (en) * | 2006-01-27 | 2018-06-06 | Keio University | Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization |
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PE20081635A1 (es) | 2007-01-23 | 2009-01-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes para suprimir la reaccion de rechazo cronica |
MX369784B (es) | 2007-09-26 | 2019-11-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo de modificacion del punto isoelectrico de anticuerpos mediante la sustitucion de aminoacidos en region de determinacion de complementariedad (cdr). |
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DK2493922T3 (en) | 2009-10-26 | 2017-04-24 | Hoffmann La Roche | Process for preparing a glycosylated immunoglobulin |
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SG11201508388YA (en) * | 2013-05-01 | 2015-11-27 | Abbott Lab | Methods for enhancing aged muscle regeneration |
WO2014200018A1 (ja) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター | 再発寛解型多発性硬化症(rrms)患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法 |
JP6563910B2 (ja) | 2013-07-04 | 2019-08-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 血清サンプル中の抗薬物抗体を検出するための干渉抑制イムノアッセイ |
US11124576B2 (en) | 2013-09-27 | 2021-09-21 | Chungai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing polypeptide heteromultimer |
TWI805046B (zh) | 2015-02-27 | 2023-06-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-6受體抗體用於製備醫藥組成物的用途 |
EP3279216A4 (en) | 2015-04-01 | 2019-06-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | PROCESS FOR PREPARING POLYPEPTIDE HETERO OLIGOMER |
US10697883B2 (en) | 2015-05-19 | 2020-06-30 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for determining application of therapy to multiple sclerosis (MS) patient |
CA3004288A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Nobuyuki Tanaka | Method for promoting efficiency of purification of fc region-containing polypeptide |
US11484591B2 (en) | 2016-02-22 | 2022-11-01 | Ohio State Innovation Foundation | Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin A analogues or metabolites, and estradiol metabolites |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
AU2018234844B2 (en) | 2017-03-17 | 2024-01-25 | Ohio State Innovation Foundation | Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents |
US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
JP7235249B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-08 | 学校法人兵庫医科大学 | 抗il-6受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物 |
TWI827585B (zh) | 2018-03-15 | 2024-01-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法 |
EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
CN110152004B (zh) * | 2019-07-08 | 2021-09-03 | 天津医科大学 | 甘氨酸在制备药物递送增强剂及细胞移植试剂方面的用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996025174A1 (fr) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibiteur de decomposition des proteines musculaires contenant un anticorps du recepteur de l'interleukine-6 |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2009A (en) * | 1841-03-18 | Improvement in machines for boring war-rockets | ||
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
CA1341152C (en) | 1988-01-22 | 2000-12-12 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2 |
US5670373A (en) * | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
JP2914672B2 (ja) | 1989-01-17 | 1999-07-05 | 中外製薬株式会社 | Bsf▲下2▼アンタゴニスト |
US5216128A (en) * | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
ATE144713T1 (de) | 1989-07-20 | 1996-11-15 | Tadamitsu Kishimoto | Antikörper gegen menschlichen interleukin-6- rezeptor |
JP2898064B2 (ja) | 1989-08-03 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | ヒトgp130蛋白質 |
JPH03155795A (ja) | 1989-11-13 | 1991-07-03 | Chuzo Kishimoto | マウス・インターロイキン―6レセプター蛋白質 |
JP2898040B2 (ja) | 1990-01-26 | 1999-05-31 | 忠三 岸本 | gp130蛋白質に対する抗体 |
US5210075A (en) | 1990-02-16 | 1993-05-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Interleukin 6 antagonist peptides |
EP0585287B1 (en) | 1990-07-10 | 1999-10-13 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
WO1993012227A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2134212T3 (es) * | 1991-04-25 | 1999-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo humano reconstituido contra el receptor de la interleuquina 6 humano. |
CA2119930C (en) | 1991-09-23 | 2002-10-01 | Hendricus R. J. M. Hoogenboom | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ES2136094T3 (es) | 1991-11-08 | 1999-11-16 | Univ Leland Stanford Junior | Peptidos capaces de unirse a las moleculas cd8 sobre los precursores de ctl. |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
WO1993019172A1 (en) | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
NZ255101A (en) | 1992-07-24 | 1997-08-22 | Cell Genesys Inc | A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor |
FR2694767B1 (fr) | 1992-08-13 | 1994-10-21 | Innotherapie Lab Sa | Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications. |
US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
JP3525221B2 (ja) | 1993-02-17 | 2004-05-10 | 味の素株式会社 | 免疫抑制剤 |
US5468772A (en) | 1993-03-10 | 1995-11-21 | Pharmagenesis, Inc. | Tripterinin compound and method |
AU6819494A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
TW458985B (en) * | 1993-05-31 | 2001-10-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human antibody against human interleukin-6 |
JP3614183B2 (ja) | 1993-05-31 | 2005-01-26 | 中外製薬株式会社 | ヒトインターロイキン−6に対する再構成ヒト抗体 |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
US5888510A (en) * | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
US6074643A (en) * | 1993-09-09 | 2000-06-13 | Cli Oncology, Inc. | Site-directed chemotherapy of metastases |
AU7967294A (en) | 1993-10-06 | 1995-05-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A monoclonal anti-human il-6 receptor antibody |
WO1995015388A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
JPH07324097A (ja) | 1994-05-30 | 1995-12-12 | Daicel Chem Ind Ltd | インターロイキン6拮抗剤、及びペプチド類または医薬として許容されるその塩類 |
JP3783873B2 (ja) | 1994-06-07 | 2006-06-07 | 中外製薬株式会社 | 肺における類線維素形成又は血栓形成に起因する疾患の予防及び治療薬並びに該疾患のモデル動物 |
US8017121B2 (en) * | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
AU700819B2 (en) | 1994-10-07 | 1999-01-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing IL-6 antagonist as effective component |
PL182089B1 (en) * | 1994-10-21 | 2001-11-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutic compositions for treating diseases caused by production of il-6 |
IT1274350B (it) | 1994-12-06 | 1997-07-17 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antagonisti di interleuchina-6(il-6) che consistono di forme solubili del ricettore alfa di il-6, mutate nell'interfaccia che si lega a gp 130 |
IT1274782B (it) | 1994-12-14 | 1997-07-24 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodo per selezionare superagonisti, antagonisti e superantagonisti di ormoni del cui complesso recettoriale fa parte gp 130 |
US6060293A (en) | 1995-03-31 | 2000-05-09 | Prokyon Aps | Resonance driven changes in chain molecule structure |
FR2733250B1 (fr) | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Diaclone | Anticorps monoclonaux anti-gp130, et leurs utilisations |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
JPH08311098A (ja) | 1995-05-22 | 1996-11-26 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規ペプチド類およびそれを含有するインターロイキン6拮抗剤 |
US5571513A (en) | 1995-05-31 | 1996-11-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Anti-gp130 monoclonal antibodies |
RU2127117C1 (ru) | 1996-06-26 | 1999-03-10 | Филиппова Ольга Всеволодовна | Способ лечения ишемической болезни сердца |
GB9702944D0 (en) | 1997-02-13 | 1997-04-02 | Univ Manchester | Reducing fibrosis |
EP0983767B1 (en) | 1997-03-21 | 2008-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for the treatment of multiple sclerosis containing antagonist anti-IL-6-receptor antibodies |
CA2291156A1 (en) * | 1997-05-17 | 1998-11-26 | Biogen, Inc. | Use of a cd40:cd154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection |
US20020187150A1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
JPH11180873A (ja) | 1997-12-22 | 1999-07-06 | Kaken Shoyaku Kk | NF−κB活性阻害剤 |
JP4698652B2 (ja) | 1998-03-17 | 2011-06-08 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防又は治療剤 |
ATE383875T1 (de) * | 1998-03-17 | 2008-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Prophylaktische oder therapeutische mittel gegen entzündliche erkrankungen des verdauungstraktes enthaltend antagonistische il-6 rezeptor antikörper |
EP0972780A1 (en) | 1998-05-18 | 2000-01-19 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Il-6 antagonist peptides |
JP4799516B2 (ja) | 1998-08-24 | 2011-10-26 | 中外製薬株式会社 | Il−6アンタゴニストを有効成分として含有する膵炎の予防又は治療剤 |
US8440196B1 (en) | 1998-08-24 | 2013-05-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment for pancreatitis using IL-6 receptor antagonist antibodies |
US20030130212A1 (en) | 1999-01-14 | 2003-07-10 | Rossignol Daniel P. | Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion |
ES2250154T3 (es) | 1999-07-16 | 2006-04-16 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Agentes que inhiben las reacciones de rechazo cronico despues de un transplante de organo. |
AU3162001A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Id-Pharma Gmbh | Medicament, a method for its production and the use thereof |
US6413663B1 (en) | 2000-06-29 | 2002-07-02 | Graftech Inc. | Fluid permeable flexible graphite fuel cell electrode |
WO2002034292A1 (fr) * | 2000-10-25 | 2002-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents preventifs ou therapeutiques contre le psoriasis renfermant l'antagoniste de l'il-6 comme substance active |
WO2002036165A1 (fr) * | 2000-10-27 | 2002-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent à base d'antagoniste d'il-6, faisant baisser le niveau des mmp-3 dans le sang |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
EP2308888B1 (en) | 2001-11-14 | 2017-03-01 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-IL-6 antibodies, compositions, methods and uses |
FR2833011B1 (fr) | 2001-12-04 | 2004-10-29 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouvelle proteine a activite inhibitrice de l'il-6 |
DE10231655A1 (de) | 2002-07-12 | 2004-02-26 | Blasticon Biotechnologische Forschung Gmbh | Transplantat-Akzeptanz induzierende Zellen monozytären Ursprungs, sowie deren Herstellung und Verwendung |
AU2003290682A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Centocor, Inc. | Anti-angiogenic uses of il-6 antagonists |
PL217296B1 (pl) | 2002-11-15 | 2014-07-31 | Genmab As | Wyizolowane ludzkie przeciwciało monoklonalne, wytwarzająca je hybrydoma, kodujący to przeciwciało wektor ekspresyjny i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna, immunokoniugat, bispecyficzna lub multispecyficzna cząsteczka obejmująca kwasy nukleinowe kodujące ciężki i lekki łańcuch transfektoma, ich zastosowania, zwłaszcza w medycynie, obejmująca te kwasy ex vivo eukariotyczna lub prokariotyczna komórka gospodarza oraz nie będące człowiekiem zwierzę transgeniczne lub roślina, sposób in vitro hamowania wzrostu i/lub proliferacji komórek wyrażających CD25 lub eliminowania komórek wyrażających CD25, sposób wykrywania w próbce obecności antygenu CD25 lub komórki wyrażającej CD25, zestaw diagnostyczny do wykrywania w próbce obecności antygenu CD25 lub komórki wyrażającej CD25 |
AU2004210626A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Centocor Inc. | Use of IL-6 antagonists in combination with steroids to enhance apoptosis |
CN100340294C (zh) * | 2003-02-24 | 2007-10-03 | 中外制药株式会社 | 含有白介素6拮抗剂的脊髓损伤治疗剂 |
US20040208876A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Kim Kyung Jin | Monoclonal antibodies to hepatocyte growth factor |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
US7759472B2 (en) * | 2003-08-27 | 2010-07-20 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
CN101407471A (zh) * | 2003-08-29 | 2009-04-15 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
WO2005028514A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Biovation Gmbh & Co. Kg. | Use of a compound for reducing the biological effectiveness of il-6 |
CA2540133A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Drugs for treating cancer |
US20070134242A1 (en) * | 2003-10-17 | 2007-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mesothelioma therapeutic agent |
KR100556660B1 (ko) | 2003-11-11 | 2006-03-10 | 국립암센터 | Hgf의 중화가능 에피토프 및 이에 결합하는 중화 항체 |
AR048210A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
JP4609877B2 (ja) | 2004-03-30 | 2011-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性拒絶反応抑制剤 |
CN101884781B (zh) * | 2004-07-16 | 2012-07-18 | 杏林制药株式会社 | 用于对器官或组织的移植的排异反应或骨髓移植的移植物抗宿主反应预防或治疗的药物组合物 |
EP1773394A2 (en) * | 2004-08-05 | 2007-04-18 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Antagonizing interleukin-21 receptor activity |
US7884196B2 (en) * | 2004-10-06 | 2011-02-08 | Oliver Lawless | Vaccine composition comprising methylated DNA and immunomodulatory motifs |
HUE026107T2 (en) | 2004-12-28 | 2016-05-30 | Innate Pharma | Monoclonal antibody to NKG2A |
PE20061324A1 (es) | 2005-04-29 | 2007-01-15 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos |
RU2446826C2 (ru) | 2005-10-14 | 2012-04-10 | Фукуока Юниверсити | Агенты для подавления повреждения трансплантированных островков после трансплантации островков |
EP1941908B1 (en) * | 2005-10-21 | 2015-08-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for heart disease |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
WO2007061029A1 (ja) | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Keio University | 前立腺癌治療剤 |
AR057227A1 (es) * | 2005-12-09 | 2007-11-21 | Centocor Inc | Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma |
DK1966244T3 (da) | 2005-12-30 | 2012-04-23 | Merck Patent Gmbh | Anti-il-6-antistoffer der forebygger bindingen af il-6 sammensat af il-6ralfa til gp130 |
EP3135298B1 (en) * | 2006-01-27 | 2018-06-06 | Keio University | Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization |
EP2025346B1 (en) | 2006-04-07 | 2016-08-10 | Osaka University | Muscle regeneration promoter |
EP2374818B1 (en) | 2006-06-02 | 2012-12-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity antibodies to human IL-6 receptor |
CA2666599A1 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with il-6-mediated signalling |
WO2008042611A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Centocor, Inc. | Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer |
PE20081635A1 (es) | 2007-01-23 | 2009-01-07 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes para suprimir la reaccion de rechazo cronica |
NZ597767A (en) * | 2007-05-21 | 2013-06-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies to IL-6 and use thereof |
WO2009010539A2 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Ablynx. N.V. | Receptor for interleukin-6 (il-6) from macaca fascicularis |
WO2009041621A1 (ja) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗il-6レセプター抗体 |
CA2700394C (en) | 2007-09-26 | 2017-10-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Modified antibody constant region |
CN107551270A (zh) * | 2008-04-11 | 2018-01-09 | 中外制药株式会社 | 与多个分子的抗原反复结合的抗原结合分子 |
TWI528973B (zh) | 2008-06-05 | 2016-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Nerve infiltration inhibitor |
TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
SG10201404340TA (en) * | 2009-07-31 | 2014-10-30 | Shin Maeda | Cancer metastasis inhibitor |
US20130149302A1 (en) | 2010-05-28 | 2013-06-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agents for pancreatic cancer |
ES2932398T3 (es) * | 2010-05-28 | 2023-01-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Potenciador de la respuesta de las células T antitumorales |
-
2007
- 2007-04-06 EP EP07741181.7A patent/EP2025346B1/en active Active
- 2007-04-06 CN CN2007800209744A patent/CN101495146B/zh active Active
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- 2007-04-06 CA CA2648644A patent/CA2648644C/en active Active
- 2007-04-06 JP JP2008509883A patent/JP5754875B2/ja active Active
- 2007-04-06 US US12/296,193 patent/US9260516B2/en active Active
-
2009
- 2009-11-19 HK HK09110837.7A patent/HK1132912A1/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996025174A1 (fr) * | 1995-02-13 | 1996-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibiteur de decomposition des proteines musculaires contenant un anticorps du recepteur de l'interleukine-6 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7012002477; TSUJINAKA,T. et al: 'Interleukin 6 receptor antibody inhibits muscle atrophy and modulates proteolytic systems in interle' J Clin Invest Vol.97, No.1, 1996, p.244-9 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007116962A1 (ja) | 2007-10-18 |
CN101495146A (zh) | 2009-07-29 |
EP2025346A1 (en) | 2009-02-18 |
CA2648644A1 (en) | 2007-10-18 |
EP2025346A4 (en) | 2010-01-20 |
CN101495146B (zh) | 2012-10-17 |
CA2648644C (en) | 2016-01-05 |
HK1132912A1 (en) | 2010-03-12 |
EP2025346B1 (en) | 2016-08-10 |
JPWO2007116962A1 (ja) | 2009-08-20 |
US20100008907A1 (en) | 2010-01-14 |
US9260516B2 (en) | 2016-02-16 |
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