WO2003068260A1 - Antibody-containing solution pharmaceuticals - Google Patents

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Jun Kikuchi
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Description

抗体含有溶液製剤 技術分野
本発明は安定な抗体含有溶液製剤に関する。 背景技術
遺伝子組換え技術の発達によって、 免疫グロプリン、 モノクローナル抗体、 ヒ ト型化抗体等の抗体を医薬品として利用することが可能となってきた。 これらを 安定した供給量で提供するためには、 抗体の構造及び活性を保持しうる製造条件 及ぴ保存条件を確立することが必要とされている。
一般に、 タンパク質を高濃度溶液にて保存する場合、 不溶性凝集体の生成を始 めとする劣化現象が問題となり、 それを防止する必要がある。 特に、 抗体製剤で は溶液状態で保存時に会合体が生成しゃすく、 不溶性凝集体が生じるという問題 があった。
例えば、 本出願人は、 抗 I L一 6レセプター抗体が未熟型骨髄腫細胞の治療効 果を有することを見いだし （特開平 8— 9 9 9 0 2号） 、 抗 I L一 6レセプター 抗体として、 再構成した （reshaped) ヒト型化抗体である h P M— 1抗体の大量 生産に成功し、 この精製した抗 I L _ 6レセプター抗体の製剤化を検討してきた。 抗 I L— 6レセプターヒト型化抗体は不安定なタンパク質であり、 精製工程にお いて実施するウィルス除去及ぴ除菌のための濾過ストレス、 濃縮ス トレス、 熱ス トレス、光ストレスなどによって会合、凝集などの物理的、化学的変化を生じやす い。
さらに、 遺伝子工学的手法で抗体を得るときには、 抗体産生細胞をパルク培養 し、 精製して得られた抗体含有溶液を凍結して保存し、 製剤化の段階で融解する。 このような凍結融解を繰り返す過程で抗体二量体や不溶性微粒子が生成したり、 また長期保存中に抗体が分解されて分解物が生じ、 結果として抗体の残存率が低 下することが問題であった。
タンパク質を溶液状態にて保存する方法については、 これまでに多くの検討が なされており、 化学的、 物理的変化を抑制するための安定化剤としてヒト血清ァ ルプミンあるいは精製ゼラチンなどのタンパク質といつた高分子類或!/、はポリオ ール類、 ァミノ酸及ぴ界面活性剤等といった低分子類を添加することによる安定 化効果が見出されている。 しかしながら、 タンパク質のような生体由来の高分子 を安定化剤として添加することは、 ウィルスやプリオン等のコンタミを除去する などのために非常に煩雑な工程を必要とするなどの問題があった。 また、 低分子 類の添カ卩についても、 添加する成分はなるべく少ない方が好ましい。
抗体の凍結乾燥製剤の安定ィ匕については、 安定化剤として糖又はアミノ糖、 ァ ミノ酸、 及び界面活性剤を含有する凍結乾燥製剤が報告されている （特表 2 0 0 1一 5 0 3 7 8 1号） 。
し力 し、 使用前に溶解再構成する必要がなく、 使用勝手のよい溶液製剤に対す る需要が大きく、 安定な抗体含有溶液製剤が求められていた。 発明の開示
本発明の目的は、 抗体含有溶液製剤を製造又は保存する過程の不溶性微粒子や 会合体の生成を抑制して、 さらに分解物の生成を抑制し、 抗体の残存率が高い長 期保存にも安定な抗体含有溶液製剤を提供することである。
上記目的を達成するために鋭意研究した結果、 本発明者らは、 糖を添加するこ とにより凍結融解段階の二量体生成や、 長期保存時の会合体生成、 分解物生成を 抑制できること、 ならぴに界面活性剤を添加することにより凍結融解段階での不 溶性微粒子の生成を極めて顕著に抑制できることを発見して本発明を完成した。 すなわち、 本発明は以下のものを提供する。
( 1 ) 安 化剤として糖類を含む抗体含有溶液製剤。
( 2 ) 安定化剤として界面活性剤をさらに含む （1 ) 記載の溶液製剤。
( 3 ) 糖類が、 糖アルコール、 非還元オリゴ糖類である （1 ) または （2 ) 記載 の溶液製剤。
( 4 ) 糖類が、 非還元オリゴ糖類である （1 ) または （2 ) 記載の溶液製剤。
( 5 ) 糖類が、 マンニトール、 スクロース、 トレノヽロース、 またはラフイノース である （1 ) または （2 ) 記載の溶液製剤。 (6) 糖がスクロース、 トレハロース、 またはラフイノースである （1) または (2) 記載の溶液製剤。
(7) 糖がスクロースまたはトレハロースである （1) または （2) 記載の溶液 (8) 糖がスクロースである （1) または （2) 記載の溶液製剤。
(9) 界面活性剤がポリソルベート 80又は 20である （2) 〜 （8) のいずれ かに記載の溶液製剤。
(10) 抗体が、 組換え抗体である （1) 〜 （9) のいずれかに記載の溶液製剤。
(1 1) 抗体が、 キメラ抗体、 ヒト型化抗体またはヒト抗体である （10) に記 載の溶液製剤。
(12) 抗体が、 IgGクラスの抗体である （1) 〜 （1 1) のいずれかに記載の溶 液製剤。
(13) IgGクラスの抗体力 SlgGlクラスの抗体である （12) に記載の溶液製剤。
(14) 抗体が、 抗インターロイキン一 6レセプター抗体または抗 HM1.24抗体で ある （1) 〜 （13) のいずれかに記載の溶液製剤。
(15) 溶液中に糖類を添加することを含む、 抗体含有溶液製剤中の抗体会合体 分子の生成を抑制する方法。
(16) 溶液中に非還元オリゴ糖類を添加することを含む、 抗体含有溶液の凍結 融^時における抗体会合体分子の生成を抑制する方法。
(17) 溶液中に非還元二糖類または非還元三糖類を添加することを含む、 抗体 含有溶液の凍結融解時における抗体会合体分子の生成を抑制する方法。
(18) 界面活性剤を加することを含む、 抗体含有溶液の凍結融解時における不 溶性微粒子の生成を抑制する方法。
(19) 非還元糖類及び界面活性剤を添加することを含む、 抗体含有溶液の凍結 融解時における抗体の安定化方法。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 抗体含有溶液製剤とは、 活性成分として抗体を含み、 ヒト等 の動物に投与できるように調製された溶液製剤を言い、 好ましくは製造過程に凍 結乾燥工程を含まないで製造された溶液製剤を言う。
本発明では、 抗体含有溶液とは、 生体由来抗体であるか、 あるいは組換え抗体 であるかを問わず、 いかなる抗体を含む溶液であってもよく、 好ましくは、 培養 して得られた抗体を含む C H O細胞などの哺乳動物細胞の培養培地、 あるいはこ れに部分的精製などの一定の処理を施したもの (バルタ溶液)、 あるいは上記のヒ ト等の動物に投与できるように調製された溶液製剤である。
本発明において、 不溶性微粒子とは、 日本薬局方 '一般試験法 ·注射剤の不溶 性微粒子試験法に定めるように、 1 0 μ m以上の微粒子性の不溶性異物をいう。 不溶性微粒子の測定には顕微鏡、 不溶性微粒子捕集用濾過器及び測定用メンブラ ンフィルターを用いるが、 簡便には光遮へい型自動微粒子測定装置によって測定 することもできる。
本発明において、 不溶性異物とは、 日本薬局方 ·一般試験法 ·注射剤の不溶性 異物検査法に定めるように、 容器に入れた溶液製剤を白色光源の直下、 約 1 0 0 0ルクスの明るさの位置で肉眼で観察するときに、 澄明で、 たやすく検出される 不溶性異物をいう。
本発明において、 会合体、 分解物とはそれぞれ製剤の有効成分である抗体分子 の会合体及ぴ分角物をいい、 その含量は例えば、 後述するゲル濾過クロマトダラ フィ一による面積百分率法により求めることができる。
本発明の溶液製剤に使用される抗体は、 所望の抗原と結合する限り特に制限は なく、 マウス抗体、 ラット抗体、 ゥサギ抗体、 ヒッジ抗体、 キメラ抗体、 ヒト型 化抗体、 ヒト抗体等を適宜用いることができる。 抗体は、 ポリクローナル抗体で あってもモノクローナル抗体であってもよいが、 均質な抗体を安定に生産できる 点でモノクローナル抗体が好ましい。 ポリクローナル抗体およびモノクローナル 抗体は当業者に周知の方法により作製することができる。
モノクローナノレ抗体を産生するハイプリ ドーマは、 基本的には公知技術を使用 し、 以下のようにして作製できる。 すなわち、 所望の抗原や所望の抗原を発現す る細胞を感作抗原として使用して、 これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、 得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によつて公知の親細胞と融合させ、 通常の スクリーニング法により、 モノクローナルな抗体産生細胞 （ハイプリ ドーマ） を スクリーニングすることによって作製できる。 ハイブリ ドーマの作製は、 たとえ ば、 ミルスティンらの方法 (Kohler. G. and Milstein, C, Methods Enzymol. (1981) 73: 3-46 ) 等に準じて行うことができる。抗原の免疫原性が低い場合には、 アルブミン等の免疫原性を有する巨大分子と結合させ、 免疫を行えばよい。
また、 抗体遺伝子をハイブリ ドーマからクローユングし、 適当なベクターに組 み込んで、 これを宿主に導入し、 遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組 換え型抗体を用いることができる （例えば、 Carl, A. K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990参照） 。 具体的 には、 ハイプリ ドーマの mRNAから逆転写酵素を用いて抗体の可変領域 （V領 域） の cDNAを合成する。 目的とする抗体の V領域をコードする DNAが得ら れれば、 これを所望の抗体定常領域 （C領域） をコードする DNA と連結し、 こ れを発現べクタ一へ組み込む。 または、 抗体の V領域をコードする DNAを、 抗体 C領域の DNA を含む発現ベクターへ組み込んでもよい。 発現制御領域、 例えば、 ェンハンサー、 プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクター に組み込む。 次に、 この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、 抗体を発現 させることができる。
本発明では、 ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的 に改変した遺伝子組換え型抗体、 例えば、 キメラ （Chimeric) 抗体、 ヒ ト型化 (Humanized ) 抗体などを使用できる。 これらの改変抗体は、 既知の方法を用 いて製造することができる。 キメラ抗体は、 ヒト以外の哺乳動物、 例えば、 マウ ス抗体の重鎖、 軽鎖の可変領域とヒ ト抗体の重鎖、 軽鎖の定常領域からなる抗体 であり、 マウス抗体の可変領域をコードする DNA をヒト抗体の定常領域をコー ドする DNA と連結し、 これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させ ることにより得ることができる。
ヒト型化抗体は、 再構成 （reshaped) ヒト抗体とも称され、 ヒト以外の哺乳動 物、たとえばマウス抗体の相補性決定領域（CDR; complementarity determining region) をヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、 その一般的な遺伝 子組換え手法も知られている。 具体的には、 マウス抗体の CDR とヒト抗体のフ レームワーク領域（framework region； FR) を連結するように設計した DNA配 列を、 末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌ クレオチドから PCR法により合成する。 得られた DNAをヒト抗体定常領域を コードする DNA と連結し、 次いで発現ベクターに組み込んで、 これを宿主に導 入し産生させることにより得られる （欧州特許出願公開番号 EP 239400、 国際 特許出願公開番号 WO 96/02576参照） 。 CDR を介して連結されるヒト抗体の FRは、 相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。 必 要に応じ、 再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するよ うに抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい (Sato, K.et al.， Cancer Res. (1993) 53, 851-856) 。
また、 ヒト抗体の取得方法も知られている。 例えば、 ヒトリンパ球を in vitro で所望の抗原または所望の抗原を発現する細胞で感作し、 感作リンパ球をヒトミ エローマ細胞、 例えば U266と融合させ、 抗原への結合活性を有する所望のヒ ト 抗体を得ることもできる （特公平 1-59878参照） 。 また、 ヒト抗体遺伝子の全て のレパートリーを有するトランスジヱニック動物を抗原で免疫することで所望の ヒト抗体を取得することができる （国際特許出願公開番号 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096， WO 96/33735参照） 。 さらに、 ヒト抗体ライプラリーを用いて、 パン-ングによりヒト抗体を取得する 技術も知られている。 例えば、 ヒ ト抗体の可変領域を一本鎖抗体 （scFv) として ファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、 抗原に結合するファ ージを選択することができる。 選択されたファージの遺伝子を解析すれば、 抗原 に結合するヒ ト抗体の可変領域をコードする DNA配列を決定することができる。 抗原に結合する scFvの DNA配列が明らかになれば、当該配列をを適当な発現べ クタ一を作製し、 ヒト抗体を取得することができる。 これらの方法は既に衆知で あり、 WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388を参考にすることができる。
抗体遺伝子をー且単離し、 適当な宿主に導入して抗体を作製する場合には、 適 当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。 真核細胞を宿主 として使用する場合、 動物細胞、 植物細胞、 真菌細胞を用いることができる。 動 物細胞としては、（1)哺乳類細胞、例えば、 CHO, COS, ミエローマ、 BHK (baby hamster kidney ) , HeLa, Vero, (2)両生類細胞、 例えば、 アフリカッメガエ ル卵母細胞、 あるいは (3)昆虫細胞、 例えば、 sf9，s£21,Tn5などが知られている。 植物細胞としては、 ニコティアナ （Nicotiana)属、 例えばュコティアナ 'タパ力 ム （Nicotiana tabacum)由来の細胞が知られており、 これをカルス培養すればよ い。 真菌細胞としては、 酵母、 例えば、 サッカロミセス （Saccharomyces ) 属、 例えばサッカロミセス 'セレビシェ (Saccharomyces serevisiae) 、 糸状菌、 例 えば、 ァスぺノレギノレス （Aspergillus ) 属、 例えばアスペスギルス · 二ガー (Aspergillus niger ) などが知られている。原核細胞を使用する場合、細菌細胞 を用いる産生系がある。 細菌細胞としては、 大腸菌 （E.coli ) 、 枯草菌が知られ ている。 これらの細胞に、 目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、 形質 転換された細胞を in vitroで培養することにより抗体が得られる。
本発明の安定ィヒ製剤に含まれる抗体としては、 抗 I L— 6レセプター抗体、 抗 HM1. 24抗原モノクローナル抗体、抗副甲状腺ホルモン関連べプチド抗体（抗 PTHr P抗体） などを挙げることができるが、 これに限定されない。
再構成ヒト型化抗体としては、 ヒト型ィ匕抗 I L一 6レセプター抗体 （hPM— 1 ) (国際特許出願公開番号 WO 92- 19759を参照） 、 ヒト型化抗 HM 1. 24抗原モノクローナル抗体 （国際特許出願公開番号 WO 98— 14580を参 照） 、 ヒト型ィヒ抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体 （抗 PTHr P抗体） （国 際特許出願公開番号 WO 98-13388を参照） などが本発明で使用する好ま しい抗体としてあげられる。
本発明の溶液製剤に含まれる抗体の免疫グロプリンクラスは何であつてもよい 力 I gGl、 I gG2、 I gG3、 I g G 4などの I g Gが好ましく、 I gGl がさらに好ましい。
本発明における抗体含有溶液製剤は好ましくは、 凍結融解を行った後に、 会合 体の増加を認めず、 不溶性微粒子数が 50個 ZmL以下であることが好ましい。 本発明の抗体含有溶液あるいは溶液製剤では、 糖類を添加することにより凍結 融解段階の二量体生成を抑制することができる。 該糖類としては、 スクロース、 トレハロース等の非還元二糖類、 ラフイノース等の非還元三糖類などの非還元ォ リゴ糖類などを使用できるが、 特に、 非還元オリゴ糖類が好ましい。 非還元オリ ゴ糖類では、 非還元二糖類が好ましく、 さらにスクロース、 トレハロースが好ま しい。
また、 本発明の抗体含有溶液あるいは溶液製剤では、 糖類を添加することによ り長期保存時の会合体生成、 分解物生成を抑制できる。 該糖類としては、 マン- トール、 ソルビトール等の糖アルコール；スクロース、 トレハロース等の非還元 二糖類、 ラフイノース等の非還元三糖類などの非還元ォリゴ糖類などを使用でき るが、 特に、 非還元オリゴ糖類が好ましい。 非還元オリゴ糖類では、 非還元二糖 類が好ましく、 さらにスクロース、 トレハロースが好ましい。
糖の添加量は 0 . ：!〜 5 0 O m g Zm L、 好ましくは 1 0〜3 0 0 m g Zm L、 より好ましくは 2 5〜： L 0 O m g /m Lである。
本発明では、 界面活性剤を添加することにより、 抗体含有溶液製剤の凍結融解 時における不溶性微粒子の生成を極めて顕著に抑制することができる。 界面活性 剤としては、 非イオン界面活性剤、 例えばソルビタンモノカプリレート、 ソルビ タンモノラウレート、 ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステ ル；グリセリンモノカプリレート、 グリセリンモノミリテート、 グリセリンモノ ステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル；デカグリセリルモノステアレート、 デカグリセリノレジステアレート、 デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセ リン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 ポリオキ ァレート、 ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、 ポリオキシェチレ ンソルビタントリオレエート、 ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート 等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビ ットテトラステアレート、 ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等の ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリル モノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；ポリェチ レングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポ リォキシエチレンラゥリルエーテル等のポリォキシエチレンアルキルエーテル； ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンダリコー^ ポリオキシエチレンポリ ォキシプロピレンプロピルエーテル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン セチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテ ル；ポリオキシェチェレンノニノレフェニゾレエーテノレ等のポリオキシエチレンァノレ キルフエニルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油 （ポリオキシエチレン水素ヒマシ油） 等のポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油；ポリオキシエチレンソルビットミッロウ等のポリオキシエチレンミツロウ 誘導体；ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体； ポリオキシエチレンステアリン酸アミ ド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミ ド等 の H L B 6〜1 8を有するもの；陰イオン界面活'|~生剤、 例えばセチル硫酸ナトリ ゥム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ォレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数 1 0〜 1 8のアルキル基を有するアルキル硫酸塩；ポリオキシエチレンラゥリル硫酸ナ トリゥム等の、 エチレンォキシドの平均付加モル数が 2〜4でアルキル基の炭素 原子数が 1 0〜1 8であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩；ラウリ ルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、 アルキル基の炭素原子数が 8〜 1 8 のアルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤、 例えばレシチン、 グリセ口リン脂質；スフインゴミエリン等のフィンゴリン脂質；炭素原子数 1 2
〜1 8の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。 本発明の製剤には、 これらの界面活性剤の 1種または 2種以上を組み合わせて添 加することができる。 本発明の溶液製剤で使用する好ましい界面活性剤は、 ポリ ソルベート 2 0， 4 0， 6 0又は 8 0などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪 酸エステルであり、 ポリソルベート 2 0及ぴ 8 0が特に好ましい。 また、 ポロキ サマー （プル口ニック F— 6 8 (登録商標） など） に代表されるポリオキシェチ レンポリォキシプロピレンダリコールも好ましい。
界面活性剤の添加量は使用する界面活性剤の種類により異なるが、 ポリソルべ ート 2 0又はポリソルベート 8 0の場合では、 一般には 0 . 0 0 1〜1 0 0 m g /m Lであり、 好ましくは 0 . 0 0 3〜5 O m g Zm Lであり、 さらに好ましく は 0 . Q 0 5〜2 m g /m Lである。
本発明の抗体含有溶液製剤には好ましくは安定化剤としてヒ ト血清アルプミン や精製ゼラチンなどのタンパク質を実質的に含まない。 本発明の抗体製剤の p Hは、好ましくは p H4〜 8であり、 さらに好ましくは p H 5〜7であり、 さらに好ましくは p H 6〜6 . 5である。 しかしながら、 p Hは 含まれる抗体により異なり、 これらに限定されるものではない。
本発明の製剤には等張化剤としてさらに、 ポリエチレンダリコール、 デキスト ラン、 マン-トーノレ、 ソルビトール、 イノシトーノレ、 グルコース、 フラク トース、 ラタ トース、 キシロース、 マンノース、 マノレトース、 スクロース， トレノ、ロース、 ラフイノースなどの糖類を用いることができる。
本発明の抗体含有溶液製剤には、 所望によりさらに希釈剤、 溶解捕助剤、 賦形 剤、 p H調整剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 含硫還元剤、 酸化防止剤等を含有してもよ い。 例えば、 含硫還元剤としては、 N—ァセチルシスティン、 N—ァセチルホモ システィン、 チォタト酸、 チォジグリコール、 チォエタノールァミン、 チォグリ セロール、 チォソルビトール、 チォグリコール酸及ぴその塩、 チォ硫酸ナトリウ ム、 ダルタチオン、 並びに炭素原子数 1〜 7のチオアルカン酸等のスルフ tドリ ル基を有するもの等が挙げられる。 また、 酸化防止剤としては、 エリソルビン酸、 ジプチノレヒ ドロキシトノレェン、 ブチ^/ヒ ドロキシァニソーノレ、 《—トコフヱロー ル、 酢酸トコフエロール、 Lーァスコルビン酸及ぴその塩、 L—ァスコルビン酸 パルミテート、 Lーァスコルビン酸ステアレート、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫 酸ナトリウム、 没食子酸トリアミル、 没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミ ン四酢酸ニナトリウム （E D TA) 、 ピロリン酸ナトリウム、 メタリン酸ナトリ ゥム等のキレート剤が挙げられる。 さらには、 塩ィ匕ナトリウム、 塩ィ匕カリウム、 塩ィ匕カルシウム、 リン酸ナトリウム、 リン酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムなど の無機塩；クェン酸ナトリウム、 クェン酸カリウム、 酢酸ナトリウムなどの有機 塩などの通常添加される成分を含んでいてよい。
本発明の製剤は、 これらの成分をリン酸緩衝液 （好ましくはリン酸一水素ナト リウムーリン酸ニ水素ナトリウム系） 及び/又はクェン酸緩衝液 （好ましくはク ェン酸ナトリゥムの緩衝液） 及び/又は酢酸緩衝液などの溶液製剤の分野で公知 の水性緩衝液に溶解することによつて溶液製剤を調製する。 緩衝液の濃度は一般 には 1〜 5 0 0 mMであり、 好ましくは 5 ~ 1 0 0 mMであり、 さらに好ましく は 1 0〜2 O mMである。 本発明の抗体含有溶液製剤は通常非経口投与経路で、 例えば注射剤 （皮下注、 静注、 筋注、 腹腔内注など） 、 経皮、 経粘膜、 経鼻、 経肺などで投与されるが、 経口投与も可能である。
本発明の抗体含有溶液製剤は、 通常密封、 滅菌されたプラスチック又はガラス 製のバイアル、 アンプル、 注射器のような規定容量の形状の容器、 ならびに瓶の ような大容量の形状の容器で供給することができる。 使用の便宜性の点からはプ レフィルドシリンジが好ましい。
本発明の製剤中に含まれる抗体の量は、 治療すべき疾患の種類、 疾患の重症度、 患者の年齢などに応じて決定できるが、 一般には, 0. l〜200mgZml、 好 ましくは 1〜12 OmgZm 1である。 更に好ましくは 2〜22. Smg/mL である。
本発明の溶液製剤は、 後述の実施例に示すように、 界面活性剤を添加すること によつて不溶性微粒子の生成、 特に凍結融解での不溶性微粒子生成を顕著に抑制 することができ、 さらに長期安定性試験で不溶性異物の発生を顕著に抑制した。 また、 糖を添加することによって二量体などの会合体の生成と分解物の生成を顕 著に抑制し、 抗体モノマーの残存率を上昇させることが確認された。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、 本発明の範囲はこれ に限定されない。 本発明の記載に基づき種々の変更、 修飾が当業者には可能であ り、 これらの変更、 修飾も本発明に含まれる。 実施例
抗 1本試料
抗 I L一 6レセプターヒト型化抗体として h PM— 1抗体を使用した。 hPM 一 1抗体は国際特許出願公開番号 WO 92/19759号公報の実施例 10に記 載されたヒトェロンゲーシヨンファクター I αプロモーターを利用し、 特開平 8 -99902号公報の参考例 2に記載された方法に準じて作成した h PM— 1ヒ ト型化抗体である。
ヒ ト型化抗 HM1. 24抗原モノクローナル抗体として、 国際特許出願公開番 号 WO 98-35698の参考例 2.の記載された方法に準じて作製した抗体 (以 03 01563
下、 抗 HM1.24抗体という）を用いた。
本実施例で用いた h PM- 1抗体及ぴ抗 HM1.24抗体はいずれも I g G 1クラ スの抗体である。
試験方法
(A) hPM-1抗体に関する試験
( 1 ) ゲル濾過クロマトグラフィー （GPC)
ImL中に hPM-1約 lmg相当量を含むように試料を移動相で希釈し、 30〜60 μ Lにっき、 以下の HPLC条件で試験を行う。
カラム： TSK gel G3000SWXL (TOSOH)
ガードカラム： TSK guard column SWXL (TOSOH)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： 50mMリン酸緩衝液 （pH7.0) — 300mM塩ィ匕ナトリウム
流速：約 l.OmL/min
測定波長： 280mn
ピーク面積を自動積分法により測定し、 hPM-1含量を hPM-1標準品ピーク面 積より算出し、 Initial評価結果より hPM-1残存率を以下の式を用いて算出した。 hPM-1標準品濃度 X 評価 Sampleのピーク面積 hPM-1含量 （mg/mL) =
hPM-1標準品のピーク面積
熱加速及び凍結融解処理後の hPM-1含量
hPM-1残存率（％) = X 100
Initialの hPM-1含量 また、 面積百分率法により、 二量体、 その他の会合体及ぴ分解物を以下の式を 用いて算出した。 二量体 （その他の会合体、 分解物の場合も同様） （％)
二量体 （その他の会合体、 分解物） のピーク面積
= X 100 全ピーク面積
( 2 ) 光遮へい型自動微粒子測定装置 （HIAC) による不溶性微粒子数の評価 日局 ·一般試験法 ·注射剤の不溶性微粒子試験法 ·光遮へい型自動微粒子測定 装置による方法に準じる。
( 3 ) 検査機による目視検査
日局 ·一般試験法 ·注射剤の不溶性異物検査法に準じ、 検査機による目視検查 を実施した。
目視検査機：型式 E422 (エーザィ）
( B ) 抗 HM 1 . 2 4抗体に関する試験
( 1 ) ゲル濾過ク口マトグラフィー （GPC) ； N=3 で測定し、 含量については Initial品に対する残存率 （％) を指標とし、 会合体及び分解物はパーセント表示 を行った。
カラム： TSK gel G3000SWXL (TOSOH)
ガードカラム： TSK guard column SWXL (TOSOH)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： 50mMリン酸緩衝液 (pH7.0) 一 300mM塩化ナトリウム
流速：約 0.5mL/min
測定波長： 280ηπι 濃度算出方法
標準品濃度 X抗 ΗΜ 1 · 2 4抗体ピーク面積 X標準品 注入量 抗 ΗΜ 1 . 2 4抗体濃度 (mg/mL) =
標準品ピーク面積合計 X被験物質注入量 熱加速後の抗 HM 1 . 2 4抗体含量
抗 HM 1 . 2 4抗体残存率 （％) - X 100
Initialの抗 HM 1 . 2 4抗体含量 また、 面積百分率法により、 会合体及び分解物を算出した。 会合体 （分解物） のピーク面積
会合体 (分解物の場合も同様 )(％) = X 100 全ピーク面積 実施例 1 ：界面活性剤の添加効果 （ 1 )
界面活性剤（ポリソルベート 80) が熱安定性及び凍結融解に及ぼす影響を試験 した。 表 1に示す種々の濃度のポリソルベート 80を含む試料を調製して以下の 試験を打った。
( 1 ) 熱加速 （50°C-2W) における安定性を、 ゲル濾過クロマトグラフ （GPC) により測定し、 hPM-1残存率、 会合体及び分解物の生成量を評価した。 また、 光 遮へい型自動微粒子測定装置 （HIAC) により測定し、 lmLあたりの不溶性微粒 子数を評価した。
( 2 )凍結融解（-20°Cで 3日保存後、 5°Cで 1日、 このサイクルを 3回繰り返す） における安定性を、 ゲル濾過クロマトグラフ （GPC) により測定し、 hPM-1残 存率、 会合体及ぴ分解物の生成量を評価した。 また、 光遮へい型自動微粒子測定 装置 （HIAC) により測定し、 lmLあたりの不溶性微粒子数を評価した。
得られた結果を表 1に示す。
Figure imgf000016_0001
ポリソルベート 80添加により、 凍結融解での不溶性微粒子生成を顕著に抑制 することが確認された。 また、 試験したポリソルベート 8 0の添加濃度による安 定性に大きな差は認められなかった。 実施例 2 ：界面活性剤の添加効果 （2 )
界面活性剤（ポリソルベート 80)が凍結融解及ぴ振とうに及ぼす影響を試験し た。 表 2に示す種々の濃度のポリソルベート 80 を含む試料を調製して以下の試 験を行った。
凍結融解（-20°Cで 8時間保存後、 5°Cで 8時間、このサイクルを 2回繰り返す） における安定性を、光遮へい型自動微粒子測定装置（HIAC)により測定し、 lmL あたりの不溶性微粒子数を評価した c また、 検査機による目視検査を実施し、 不 溶性異物の有無を評価した。
得られた結果を表 2に示す。
表 2
<評価試料及び結果 >
Figure imgf000017_0001
ポリソルベート 80添加により、 凍結融解での不溶性微粒子及ぴ不溶性異物の 生成を顕著に抑制することが確認された。 また、 不溶性異物生成抑制効果ではポ リソルベート 80濃度依存性が確認された。 実施例 3 ：糖の添加効果
糖添加が凍結融解に及ぼす影響を試験した。 表 3に示す種々の糖 （スクロース、 マンニトール、 トレノヽロース） を含む試料を調製し、 凍結融解 （-20°Cで 2 時間 保存後、 5°Cで 2時間、 このサイクルを 22回繰り返す） における安定性を、 ゲル 濾過クロマトグラフ （GPC) により測定し、 二量体の生成量を評価した。 表 3
<評価試料及び結果 >
Figure imgf000018_0001
スクロースと トレハロースの添加により、 二量体生成の抑制効果が認められた。 実施例 4 ： スクロースが熱安定性及び凍結融解に及ぼす影響
スクロースが熱安定性及び凍結融解に及ぼす影響を試験した。 表 4に示す種々 の濃度のスクロースを含む試料を調製して以下の試験を行つた。
( 1 ) 熱加速 （50°C-2W) における安定性を、 ゲル濾過クロマトグラフ （GPC) により測定し、 hPM-1残存率、 会合体及び分解物の生成量を評価した。 また、 光 遮へい型自動微粒子測定装置 (HIAC) により測定し、 lmLあたりの不溶性微粒 子数を評価した。
( 2 )凍結融解（-20°Cで 3日保存後、 5°Cで 1日、 このサイクルを 3回繰り返す） における安定性を、 ゲル濾過クロマトグラフ （GPC) により測定し、 hPM-1残 存率、 会合体及ぴ分解物の生成量を評価した。 また、 光遮へい型自動微粒子測定 装置 （HIAC) により測定し、 lmLあたりの不溶性微粒子数を評価した。
得られた結果を表 4に示す。 表 4
<評価試料及び結果 >
Figure imgf000019_0001
スクロース添加により、 凍結融解での二量体生成を顕著に抑制することが確認さ れた。 また、 試験したスクロースの添加濃度による安定性に差は認められなかつ た。 実施例 5 ：抗体濃度の影響
hPM-1 濃度が熱安定性に及ぼす影響を試験した。 表 5に示す種々の濃度の hPM-1を含む試料を調製して以下の試験を行った。
熱加速 （50°C-2W) における安定性を、 ゲル濾過クロマトグラフ （GPC) によ り測定し、 hPM-1残存率、 会合体及び分解物の生成量を評価した。 また、 光遮へ い型自動微粒子測定装置 （HIAC) により測定し、 ImLあたりの不溶性微粒子数 を評価した。
得られた結果を表 5に示す。
表 5
<評価試料及び結果〉
Figure imgf000020_0001
hPM-1濃度による安定性に差は認められなかった c 実施例 6 ： リン酸緩衝液濃度の影響
リン酸緩衝液濃度が熱安定性に及ぼす影響を試験した。 表 5に示す種々の濃度 のリン酸緩衝液を含む試料を調製して以下の試験を行った。
熱加速 （50°C-2W) における安定性を、 ゲル濾過クロマトグラフ （GPC) によ り測定し、 hPM-1残存率、 会合体及び分解物の生成量を評価した。 また、 光遮へ い型自動微粒子測定装置 （HIAC) により測定し、 ImLあたりの不溶性微粒子数 を評価した。
得られた結果を表 6に示す。
表 6
<評価試料及び結果 >
Figure imgf000021_0001
リン酸緩衝液濃度による安定性に差は認められなかつた c 実施例 7 ：糖の添加効果 抗 HM l . 2 4抗体濃度 2.5〜10mg/mLの範囲での糖（スクロース又はマン- トール） 添加効果を確認するため熱安定性試験を実施した。 低濃度、 高濃度の抗 HM 1 . 2 4抗体製剤に種々の濃度の糖を添カ卩した試料 （ImL充填 Z5mLバイ アル） を調製し、 種々の保存条件 （60。C-1W、 50。C-3M、 5 °C-6M、 Initial) に おける残存率 （％) 、 会合体 （％) 、 分解物 （％) を求めた。
低濃度製剤の検討処方及び結果を表 7と表 8に、 髙濃度製剤の検討処方及び結 果を表 9と表 10に示す。
表 7
Figure imgf000022_0002
表 8 .
Figure imgf000022_0001
5°C-6 残存率 (%) 会合体 (%) 分解物 (%) Initial 残存率 (%) 会合体 (%) 分解物 (%) 試料 26 103.8% 3.82% 0.00% 試料 26 100.0% 3.73% 0.00% 試料 27 104.0% 3.44% 0.00% 試料 27 100.0% 3.34¾ 0.00¾ 試料 28 104.2% 3.43% 0.00% 試料 28 100.0% 3.34% 0.00% 試料 29 103.8% 3.49% 0.00% 試料 29 100.0% 3.38% 0.00% 試料 30 104.3% 3.46% 0.00% 試料 30 100.0% 3.36% 0.00% 試料 31 104.3% 3.45% 0.00% 試料 31 100.0% 3.36% 0.00% 試料 32 103.5% 3駕 0.00% 試料 32 100.0% 3.38% 0.00% + 50°C-3M熱: ¾口速品ではスクロースの添加濃度に依存して抗体モノマー残存率 の上昇、 及び会合体生成量、 分解物生成量の低下が確認された。 また、 60。C-1W 加速品においても会合体生成量の低下が確認された。 また、 50°C— 3Mにおける 糖の添加効果では、 抗体の残存率においてマンニトールよりもスクロースで顕著 に添加効果が確認された。 なお、 会合化抑制の観点では、 マンニトールにおいて も添加効果が確認されている。
表 9
Figure imgf000023_0002
表 1 0
Β0¾-1 Μ ||残存率 (%) 会合体 (%) 分解 試料 33 96.6% 4.78% 2.16% 試料 33 94.6% 5.01 % 2.12% 試料 34 96.1 % 6.47% 1.84%' 試料 34 95.9% 5.62% 2.06% 試料 35 96.1 % 6.33% 1.84% ' 試料 35 95.9% 5.27% 2.09% 試料 36 96.1 % '.：；6：66%；：- 1.76% 試料 36 96.7% . . 5.37% · 1.97% s式 7 97.0% • .- 5；96%：. 1.75% 試料 37 97.1 % · '; 4.95%： 1.96% 試料 38 95.3% . .. 7:1.1 %·.： . 1.82% 試料 38 95.5% . 5.69% , 2.02%
Initial 残存率 (%) 会合体 (%) 分解物 (%) 試料 33 100.0% 3.40% 0.0% 試料 34 100.0% 3.36% 0.0% 試料 35 100.0% 3.36% 0.0% 試料 36 100.0% 3.38% 0.0% 試料 37 100.0% 3.37% 0.0% 試料 38 100.0% 3.39% 0.0%
Figure imgf000023_0001
熱加速品の会合体生成量を比較すると、 抗 HM 1 . 2 4抗体；^'同濃度の時、 ス クロースの添加濃度が多いほど、 会合化が抑制されることが示された。 抗 HM 1 . 2 4抗体高濃度製剤においても会合化の抑制にスクロースが寄与している、とが 確認された。 実施例 8 ：糖添加効果
スクロースの添加効果をさらに種々の添加量で試験した。 表 1 1に示す試料を 調製し、 50°C-1Mで保存した後、 GPCで抗体モノマー残存率， 会合体量を測定 した。 得られた結果を表 1 2に示す。
Figure imgf000024_0001
表 1 2
• 残存率 会合体量
Initial 50°C-1M Initial 50°C-1M
試料 39 100.0% 83.3% 3.6% 12.2%
試料 40 100.0% 3.6% 9.7%
試料 41 100.0% 87.8% 3.5% 8.4%
試料 42 100.0% 87.2% 3.5% 8.9% スクロースは抗 HM 1 . 2 4抗体の会合体生成抑制の観点より、 添加効果を有 することを確認した。 実施例 9 ：糖類の添加効果 （凍結融解試験）
糖類 （非還元二糖類、 非還元三糖類） の添加が凍結融解時及ぼす影響を試験し た。 表 1 3に示す糖類を含む試料を調製して、 以下に示す条件で凍結融解試験を 実施した。 凍結融解における安定性を二量体 （会合体） 生成の観点よりゲルろ過クロマト グラフィ （GPC) にて評価した。
<試験条件 >
融解時間： 5°C→-20°C (1時間） 保持時間 ： 5°C (6時間）
凍結時間： -20°C→5°C (1時間） ： -20°C (16時間） 上記温度変化を 3,7及ぴ 21回繰り返した
表 1 3
く評価試料及び結果 >
Figure imgf000025_0001
以上の結果より、 非還元二糖類 （スクロース、 トレハロース） 添加することで、 凍結融解時の hPM-1抗体の二量体生成を顕著に抑制することが明らかとなった。 実施例 1 0 ：糖類の添加効果 （熱苛酷試験）
糖類 （非還元二糖類、 非還元三糖類） の添加が熱負荷時に及ぼす影響を試験し た。 表 1 4、 表 1 5に示す糖類を含む試料を調製して、 以下に示す条件で熱苛酷 試験を実施した。
熱負荷時における安定性を二量体、 会合体生成の観点よりゲルろ過クロマトグ ラフィ （GPC) にて評価した。 表 1 4
<評価試料及び結果〉
Figure imgf000026_0001
本結果より、 hPM-1抗体における総会合体量、 その他会合体の生成は、 非還元 二糖類 （スクロース、 トレハロース） の添加により顕著に抑制されることが明ら かとなつた。 表 1 5
Figure imgf000027_0001
hPM-1抗体同様、 抗 HM1.24抗体においても、 総会合体量、 その他会合体の 生成は、 非還元二糖類 （スクロース、 トレハロース） の添カ卩により顕著に抑制さ れることが明らかとなった。 実施例 1 1 ：糖の添加効果 （光加速試験）
糖類 （非還元二糖類、 非還元三糖類） の添加が熱負荷時に及ぼす影響を試験し た。 表 1 6、 表 1 7に示す糖類を含む試料を調製して、 以下に示す条件で光加速 試験を実施した。
光加速時における安定性を二量体、 会合体生成の観点よりゲルろ過クロマトグ ラフィ （GPC) にて評価した。 表 1 6
<評価試料及び結果 >
Figure imgf000028_0001
hPM-1抗体において、光照射による二量体生成はスクロース添加により、顕著 に抑制できることが明らかとなった。 表 1 7
Figure imgf000028_0002
抗 HM1.24抗体の光照射による会合体生成はスクロース添加により、顕著に抑 制できることが明らかとなった。 実施例 1 2 ：界面活性剤種の添加効果
界面活性剤種が凍結融解に及ぼす影響を試験した。 表 1 8に示す界面活性剤を 含む試料を調製して以下の試験を行った。
凍結融解 （-25°C凍結 Z4°C融解、 このサイクルを 3回繰り返す） における安定 性を、 光遮へい型自動微粒子測定装置 （HIAC) により測定し、 ImLあたりの微 粒子数を評価した。
表 1 8
<評価試料及び結果 >
Figure imgf000029_0001
界面活性剤種 （ポリソルベート 80， ポリソルベート 20, ポロキサマー 188) 添 加により、 凍結融解での不溶性微粒子の生成を顕著に抑制することが確認された。

Claims

請求の範囲
1 · 安定化剤として糖類を含む抗体含有溶液製剤。
2 . 安定化剤として界面活性剤をさらに含む請求項 1記載の溶液製剤。
3 . 糖類が、 糠アルコール、 非還元ォリゴ糖類である請求項 1または 2記載の溶 液製剤。
4 . 糖類が、 非還元オリゴ糖類である請求項 1または 2記載の溶液製剤。
5 . 糖類が、 マンニトール、 スクロース、 トレハロース、 またはラフィノースで ある請求項 1または 2記載の溶液製剤。
6 . 糖がスクロース、 トレハロース、 またはラフイノースである請求項 1または 2記載の溶液製剤。
7 . 糖がスクロースまたはトレハロースである請求項 1または 2記載の溶液製剤。
8 . 糖がスクロースである請求項 1または 2記載の溶液製剤。
9 . 界面活性剤がポリソルベート 8 0又は 2 0である請求項 2〜 8のいずれかに 記載の溶液製剤。
1 0 . 抗体が、 組換え抗体である請求項 1〜9のいずれかに記載の溶液製剤。
1 1 . 抗体が、 キメラ抗体、 ヒト型化抗体またはヒト抗体である請求項 1 0に記 載の溶液製剤。
1 2 .抗体が、 IgGクラスの抗体である請求項 1〜1 1のいずれかに記載の溶液製 剤。
1 3 . IgGクラスの抗体が IgGlクラスの抗体である請求項 1 2に記載の溶液製剤。
1 4 . 抗体が、 抗インターロイキン一 6レセプター抗体または抗 HM1. 24抗体であ る請求項 1〜 1 3のいずれかに記載の溶液製剤。
1 5 . 溶液中に糖類を添加することを含む、 抗体含有溶液製剤中の抗体会合体分 子の生成を抑制する方法。
1 6 . 溶液中に非還元オリゴ糖類を添加することを含む、 抗体含有溶液の凍結融 解時における抗体会合体分子の生成を抑制する方法。
1 7 . 溶液中に非還元二糖類または非還元三糖類を添加することを含む、 抗体含 有溶液の凍結融解時における抗体会合体分子の生成を抑制する方法。
18. 界面活性剤を加することを含む、 抗体含有溶液の凍結融解時における不溶 性微粒子の生成を抑制する方法。
19. 非還元糖類及び界面活性剤を添加することを含む、 抗体含有溶液の凍結融 解時における抗体の安定化方法。
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