KR20180051543A - 단백질 및 폴리알콕시 지방 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents

단백질 및 폴리알콕시 지방 화합물을 포함하는 조성물 Download PDF

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조슈아 에스. 카츠
데이비드 제이. 브레난
플로린 단
유징 탄
수잔 엘. 조르단
티모시 제이. 영
양 송
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

하나 이상의 단백질 및 하나 이상의 폴리알콕시 지방 화합물을 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 단백질 대 상기 폴리알콕시 지방 화합물의 중량비는 0.05:1 내지 20:1이고, 상기 폴리알콕시 지방 화합물은 하기 구조식 (I)을 가지며, 여기서, R1은 지방기이고; R2는 H 또는 치환된 또는 비치환된 하이드로카르빌기이며; n은 0 내지 5이고; X1은 O, S 또는 NH이며; X2는 O, S 또는 NH이고; R3는 하기 구조식 (II) 및 (III)의 중합단위를 갖는 폴리머기이다:

Description

단백질 및 폴리알콕시 지방 화합물을 포함하는 조성물
단백질 수용액을 제공하는 것이 종종 요망된다. 상기 수용액은 오랜 시간 동안 안정하게 유지하는 것이 요망된다. 안정성의 결핍은 예를 들어, 단백질의 변성 공정 또는 단백질 분자의 응집 공정 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함한다.
미국특허 제5,635,461호에는 하기 식을 갖는 음이온 계면활성제가 나타나 있다.
Figure pct00001
단백질 수용액에 개선된 안정성을 제공하는 계면활성제를 제공하는 것이 요망된다. 또한, 상기 계면활성제와 단백질의 혼합물을 제공하는 것이 요망되는데, 상기 혼합물은 양호한 안정성을 갖는 단백질 수용액을 형성할 수 있다.
하기에서 본발명을 설명한다.
본발명의 제 1 측면은 구조식 (I)을 갖는 폴리알콕시 지방 화합물이다.
Figure pct00002
(I)
여기서, R1 은 지방기이고; R2 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 하이드로카르빌기이며; n 은 0 내지 5이고; X1 은 S 또는 NH이며; X2 는 O, S 또는 NH이고; R3 는 구조식 (II) 및 구조식 (III)의 중합단위를 포함하는 폴리머기이다.
Figure pct00003
n이 2 이상인 경우, 다양한 X1 기는 서로 상이하거나 서로 동일할 수 있으며, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. n이 2 이상인 경우, 다양한 R2 기는 서로 상이하거나 서로 동일할 수 있으며, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다.
본발명의 제 2 측면은 하나 이상의 단백질 및 하나 이상의 폴리알콕시 지방 화합물을 포함하는 조성물이며, 여기서, 상기 단백질 대 상기 폴리알콕시 지방 화합물의 중량비는 0.05:1 내지 200:1 이고, 여기서, 상기 폴리알콕시 지방 화합물은 구조식 (I)을 갖는다.
Figure pct00004
(I)
여기서, R1 은 지방기이고; R2 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 하이드로카르빌기이며; n 은 0 내지 5이고; X1 은 O, S 또는 NH이며; X2 는 O, S 또는 NH이고; R3 는 구조식 (II) 및 구조식 (III)의 중합단위를 포함하는 폴리머기이다.
Figure pct00005
하기에서 본발명을 상세히 설명한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한 하기 지정된 정의를 갖는다.
폴리알콕시 화합물은 구조식 -(-A-O)m- 을 갖는 하나 이상의 기를 포함하는 화합물이고, 여기서, m은 3 이상이고, A는 비치환된 알킬기이다. 기 A는 선형, 분지형, 고리형 또는 이들의 조합일 수 있다. 다양한 -(-A-O)- 기 중 다양한 A기는 서로 동일 또는 상이할 수 있다.
지방 화합물은 하나 이상의 지방기를 포함하는 화합물이다. 지방기는 8 이상의 탄소원자를 포함하고, 이들 각각은 기 내에서 하나 이상의 다른 탄소원자에 결합한다. 폴리알콕시 지방 화합물은 폴리알콕시 화합물 및 지방 화합물 둘 모두인 화합물이다.
하이드로카르빌기는 수소 및 탄소 원자를 포함하는 기이다. 비치환된 하이드로카르빌기는 수소 및 탄소 원자만을 포함한다. 치환된 하이드로카르빌기는 수소 및 탄소 이외에 다른 하나 이상의 기를 포함하는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
폴리머기는 작은 화학적 반복단위의 반응생성물로 구성된 비교적 큰 기이다. 폴리머기는 500 이상의 수평균 분자량을 갖는다. 폴리머기는 선형, 분지형, 별 형상, 루프형, 하이퍼분지형, 가교결합형, 또는 이들의 조합인 구조를 가질 수 있고; 폴리머기는 단일유형의 반복단위("호모폴리머기")를 가질 수 있거나, 또는 1 초과유형의 반복단위("코폴리머기")를 가질 수 있다. 코폴리머기는 서열, 블록, 다른 배열, 또는 이들의 임의 혼합 또는 조합에서 무작위로 배열된 다양한 유형의 반복단위를 가질 수 있다.
폴리머기의 반복단위를 형성하기 위해 서로 반응할 수 있는 분자는 여기서 "모노머" 로 공지된다. 그렇게 형성된 반복단위는 여기서 모노머의 "중합단위" 로 공지된다. 하나 이상의 폴리머기를 포함하는 화합물은 폴리머이다.
단백질은 중합단위가 아미노산의 중합단위인 폴리머이다. 아미노산은 펩타이드 결합에 의해 서로 결합되어 있다. 단백질은 하나 이상의 아미노산의 20 이상의 중합단위를 포함한다. 단백질이라는 용어는 선형 폴리펩타이드 사슬, 뿐만 아니라 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 더욱 복합한 구조도 포괄한다.
단백질의 분자가 개별 분자의 용해된 형태로 연속 액체배지 전역에 분포되어 있는 경우, 단백질은 액체배지 중의 용액에 존재하는 (또는 동의어로, 액체배지에 용해된) 것으로 간주된다. 연속 액체배지가 연속 액체배지의 중량을 기준으로 60중량% 이상의 양으로 물을 함유하는 경우, 단백질은 물에 용해된 것으로 간주된다.
pH 값이 4.5 내지 8.5이고, 화학기가 상기 pH 값에서 물과 접촉할 때, 상기 화학기의 50몰% 이상이 이온 형태로 존재하는 경우, 화학기는 이온성 기이다.
완충제는 (i) 양성자를 수용하여 화합물의 짝산을 형성할 수 있고, 그 화합물의 짝산이 9 미만의 pKa를 갖는 화합물이거나, 또는 (ii) 양성자를 방출할 수 있고, 5 초과의 pKa를 갖는 화합물이다.
본원에서 비율이 X:1 이상이라고 할 때, 그 비율은 Y:1 을 의미하며, 이때 Y는 X 보다 크거나 같다. 예를 들면, 비율이 3:1 이상이라고 할 경우, 그 비율은 3:1 또는 5:1 또는 100:1 일 수 있으나, 2:1 일 수는 없다. 유사하게, 본원에서 비율이 W:1 이하라고 할 때, 그 비율은 Z:1 를 의미하며, 이때 Z는 W 보다 작거나 같다. 예를 들면, 비율이 15:1 이하라고 할 경우, 그 비율은 15:1 또는 10:1 또는0.1:1 일 수 있으나, 20:1 일 수는 없다.
본발명의 조성물은 구조식 (I)을 갖는 폴리알콕시 지방 화합물이다.
Figure pct00006
(I)
여기서, R1 은 지방기이고; R2 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 하이드로카르빌기이며; n 은 0 내지 5이고; X1 은 S 또는 NH이며; X2 는 O, S 또는 NH이고; R3 는 구조식 (II) 및 구조식 (III)의 중합단위를 포함하는 폴리머기이다.
Figure pct00007
바람직하게는, R1 은 치환된 또는 비치환된 지방족기이다. 치환된 지방족기 중, 바람직한 치환기는 하이드록실이다. 더 바람직하게는, R1 은 비치환된 지방족기이고; 더 바람직하게는, R1 은 비치환된 알킬기이다. 바람직하게는, R1 은 선형이다. 바람직하게는, R1 은 9 이상의 탄소원자를 가지고; 더 바람직하게는 10 이상의 탄소원자를 가진다. 바람직하게는, R1 은 22 이하의 탄소원자를 가지고; 더 바람직하게는 20 이하의 탄소원자를 가지며; 더 바람직하게는, 18 이하의 탄소원자를 가지고; 더 바람직하게는 16 이하의 탄소원자를 가진다.
바람직하게는, X1 은 O 또는 NH이고; 더 바람직하게는 NH이다. 바람직하게는, X2 는 O 또는 NH이고; 더 바람직하게는 NH이다.
바람직하게는, R2 는 20 이하의 원자를 가지고; 더 바람직하게는 15 이하의 원자를 가진다. 바람직하게는, R2 가 수소가 아닌 경우, R2 는 하나 이상의 탄소원자를 포함한다. 바람직하게는, R2 는 수소 또는 비치환된 탄화수소기 중 어느 하나이고; 더 바람직하게는, R2 는 수소, 비치환된 알킬기, 또는 유일한 치환기가 비치환된 방향족 탄화수소기인 알킬기이다. 비치환된 알킬기 중, 바람직한 것은 메틸이다. 유일한 치환기가 비치환된 방향족 탄화수소기인 알킬기 중, 바람직한 것은 -CH2-(C6H5)이고, 이때 -(C6H5) 는 벤젠고리이다. 바람직하게는, R2 는 하기 구조식 (IV)를 갖는 화합물이 20 종류의 표준적 생물학적 아미노산 중 하나가 되도록 선택된다.
Figure pct00008
(IV)
바람직하게는, R3 는 600 이상의 수평균 분자량을 가지고; 더 바람직하게는 800 이상의 수평균 분자량을 가진다. 바람직하게는, R3 는 10,000 이하의 수평균 분자량을 가지고; 더 바람직하게는 5,000 이하; 더 바람직하게는 3,000 이하; 더 바람직하게는 2,500 이하; 더 바람직하게는 2,000 이하; 더 바람직하게는 1,500 이하의 수평균 분자량을 가진다. 바람직하게는, 기 R3 는 구조식 (II) 및 (III)의 통계적인 코폴리머, 또는 구조식 (II) 및 (III)의 블록코폴리머 중 어느 하나이고; 더 바람직하게는 기 R3 는 구조식 (II) 및 (III)의 통계적인 코폴리머이다. 바람직하게는, -R3 는 구조식 -R4-CH3 을 가지고, 이때 R4 는 구조식 (II) 및 구조식 (III)의 중합단위를 포함하는 폴리머기이다. 바람직하게는, R4 는 구조식 (II) 및 (III)에 추가로 다른 중합단위를 갖지 않는다.
바람직하게는, n 은 0 또는 1이다.
구조식 (II)의 단위 대 구조식 (III)의 단위의 몰비 (여기서, "PO/EO 비")를 특정하는 것이 유용하다. 바람직하게는, PO/EO 비는 0.01:1 이상; 더 바람직하게는 0.02:1 이상; 더 바람직하게는 0.05:1 이상; 더 바람직하게는 0.1:1 이상이다. 바람직하게는, PO/EO 비는 2:1 이하; 더 바람직하게는 1.5:1 이하; 더 바람직하게는 1:1 이하; 더 바람직하게는 0.5:1 이하이다.
바람직하게는, 구조식 (I)의 화합물은 이온성 기를 갖지 않는다.
구조식 (I)의 화합물은 임의의 방법으로 제조된다. 바람직한 방법은 구조식 NH2-R3 을 갖는 화합물을 구조식 V 의 화합물 및 구조식 VI의 화합물로부터 선택되는 화합물과 반응시키는 것이다.
Figure pct00009
(V)
Figure pct00010
(VI)
여기서, X3 은 O, S 또는 NH 이고; R1, X2, R2, R3, 및 n 의 선호도는 상기에 기재된 것과 동일하다. X3 은 바람직하게는 O이다.
구조식 (I)의 화합물의 일부 구현예를 만드는 더 바람직한 방법은 하기와 같다. 제 1 단계에서, 하기와 같이 아실염화물을 아미노산과 반응시켜 카복실-기능성 지방아미드를 형성한다.
Figure pct00011
다음으로, 제 2 단계에서, 하기와 같이 카복실-기능성 지방아미드를 아민-말단 폴리알콕시 화합물과 반응시킨다.
Figure pct00012
여기서, PO 는 구조식 (II)이고, EO 는 구조식 (III)이다.
구조식 (I)의 화합물의 바람직한 용도는 하나 이상의 단백질 및 하나 이상의 구조식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물 내에 있다.
바람직한 단백질은 40 이상의 아미노산 중합단위를 가지고; 더 바람직하게는 100 이상의 아미노산 중합단위를 가진다.
바람직한 단백질은 단클론성 항체, 성장인자, 인슐린, 면역글로불린, 다클론성 항체, 호르몬, 효소, 폴리펩타이드, 펩타이드의 융합체, 당화된 단백질, 항원, 항원 하위단위, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 바람직한 단백질은 질환 또는 의료병태를 치료하거나, 백신으로서 기능하기 위한 치료 효능을 갖는다. 또한, 식품 조성물 또는 세정 조성물 또는 코팅 제형물에서 유익한 효과를 갖는 단백질이 고려된다.
바람직하게는, 단백질 대 구조식 (I)의 화합물의 중량비는 0.1:1 이상; 더 바람직하게는 0.2:1 이상; 더 바람직하게는 0.5:1 이상; 더 바람직하게는 0.9:1 이상이다. 바람직하게는, 단백질 대 구조식 (I)의 화합물의 중량비는 150:1 이하; 더 바람직하게는 100:1 이하이다.
단백질 및 구조식 (I)의 화합물 둘 모두를 함유하는 제형을 만드는 바람직한 방법은 물, 하나 이상의 단백질, 하나 이상의 구조식 (I)의 화합물, 및 선택적인 추가성분을 함께 혼합하여, 단백질이 물에 용해된 제형(여기서, 제형 "F1"으로 칭함) 을 만드는 것이다.
바람직하게는, 제형 F1 중의 물의 양은, 제형 F1의 중량을 기준으로 50 중량% 이상; 더 바람직하게는 60 중량% 이상; 더 바람직하게는 70 중량% 이상이다.
제형 F1에서, 응집된 입자가 액체배지 내에 분산된다 하더라도, 단백질 분자는 큰 입자로 응집되지 않는 것이 바람직하다. 단백질 분자를 함유하는 임의의 응집된 입자가 존재하는 경우, 이러한 입자의 용적-평균 직경은 바람직하게는 10 nm 이하; 더 바람직하게는 6 nm 이하이다.
제형 F1에서, 단백질 양은 바람직하게는 0.01 mg/mL 이상; 더 바람직하게는 0.1 mg/mL 이상; 더 바람직하게는 0.9 mg/mL 이상이다. 제형 F1에서, 단백질 양은 바람직하게는 400 mg/mL 이하; 더 바람직하게는 300 mg/mL 이하; 더 바람직하게는250 mg/mL 이하이다.
제형 F1에서, 구조식 (I) 의 화합물 양은 바람직하게 는 0.01 mg/mL 이상; 더 바람직하게는 0.1 mg/mL 이상; 더 바람직하게는 0.5 mg/mL 이상이다. 제형 F1에서, 구조식 (I) 의 화합물 양은 바람직하게는 50 mg/mL 이하; 더 바람직하게는 10 mg/mL 이하; 더 바람직하게는 5 mg/mL 이하이다.
제형 F1은 선택적으로 하나 이상의 추가성분을 함유한다. 추가성분은 물, 단백질, 및 구조식 (I)을 갖는 화합물 이외의 화합물이다. 바람직한 추가성분은 구조식 (I)을 갖지 않는 계면활성제, 당, 염, 완충액, 아미노산, 아미노산의 염, 및 이들의 혼합물이다. 이러한 추가성분이 존재할 때, 모든 추가성분의 총량은 300 mg/mL 이하인 것이 바람직하다.
제형 F1 중의 함유물에 있어서, 구조식 (I)을 갖지 않는 계면활성제 중 바람직한 것은 비이온성 계면활성제; 더 바람직한 것은 소르비탄모노라우레이트의 폴리옥시에틸렌 유도체(예를 들면, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80), 및 프로필렌옥사이드의 중합단위의 중심블록 및 에틸렌옥사이드의 중합단위의 종료블록을 갖는 트리블록코폴리머(예를 들면, 폴리옥사머 F127 및 폴리옥사머 188)이다.
제형 F1 중의 함유물에 있어서, 바람직한 당류는 수크로오스, 글루코스, 만노스, 트레할로오스, 말토오스, 및 이들의 혼합물이다.
제형 F1 중의 함유물에 있어서, 바람직한 염은 수소, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 양이온을 갖는다. 바람직한 염은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트, 시트레이트, 설페이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 음이온을 갖는다. 바람직한 완충액은 수소, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 양이온을 갖는다. 바람직한 완충액은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트, 시트레이트, 설페이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 음이온을 갖는다.
제형 F1 중의 함유물에 있어서, 바람직한 아미노산 및 그의 염은 라이신, 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
제형 F1에서, 단백질을 함유하는 입자를 연속 수성매질에 용해시키는 것이 고려된다. 제형 F1 내에 존재하는 단백질 이외의 화합물은 각각의 화합물이 다른 화합물과 독립적으로, 수성매질에 용해되어 발견될 수 있거나; 단백질을 함유하지 않는 분산된 입자에서 발견될 수 있거나; 일부 또는 모든 용해된 단백질 분자에 부착되어 발견될 수 있거나; 또는 둘 이상의 이들의 위치 사이에 분산되어 발견될 수 있다.
제형 F1 은 양호한 안정성을 가질 것으로 고려된다. 즉, 제형 F1이 단백질의 변성을 억제하고, 응집된 입자 내로의 용해된 분자의 응집을 억제할 것으로 고려된다.
단백질 및 구조식 (I) 의 화합물의 혼합물을 저장 및/또는 수송하는 하나의 방법은 제형 F1을 만들고, 다음으로 건조 공정을 통해 제형 F1로부터 물을 제거하는 방법이다. 제형 F1을 건조하여 제조된 고형물질(여기서, 고체 "S1"으로 칭함)은 단백질의 변성 또는 다른 분해 없이 쉽게 저장 및 수송될 수 있다는 것이 고려된다. 수송 및/또는 저장 후, 고체 S1을 물과 혼합하여 제형 F1의 특성과 유사한 특성을 갖는 용액을 제조하는 것이 추가로 고려된다.
하기는 본발명의 실시예이다.
달리 언급되지 않는 한, 대략 23℃의 실온에서 절차를 수행하였다.
하기 용어 및 약어가 사용된다.
BSA = 소혈청 알부민
IgG = 면역 글로불린 G; 전형적으로 토끼 또는 인간 혈청으로부터 이용가능하고; 하기 실시예에 IgG 의 공급원이 기재되어 있다.
THF = 테트라하이드로푸란
PO = 구조식 (II)
EO = 구조식 (III)
PEA1 = JeffamineTM M1000 폴리에테르아민 (Hunstman), 근사치 분자량 1,000, 및 PO/EO 비 3/19
PEA2 = JeffamineTM M2070 폴리에테르아민 (Hunstman), 근사치 분자량 2070, 및 PO/EO 비 10/31
동적 광산란 (DLS) 측정은 하기와 같이 수행되었다. 광산란 측정은 Wyatt DyanaProTM 고처리 DLS 기기에서 수행되었다. 샘플은 다양한 단백질 농도 및 시트레이트-염수 완충액 중의 1 mg/mL 계면활성제, pH 7, 15밀리몰의 시트르산나트륨, 150밀리몰의 염화나트륨을 이용하여 조제하였다. OrenciaTM 및 RemicadeTM 분말은 완충액 대신 물을 이용하여 재구성하였다. 각각의 샘플 30μL을 맑은 바닥을 갖는 Aurora 384 웰(well) 블랙사이클로올레핀 폴리머 플레이트의 웰 안에 넣었다(Brooks Life Science Systems). 각각 웰의 최상부에, 15μL 의 실리콘 오일을 첨가했다. 온도 램프(ramp) 연구를 위해, 샘플을 25℃에서 평형을 이루도록 한 다음, 0.05℃/분으로 80℃까지 승온시켰다. 사이클당 웰당 5×3초 수집(acquisition)으로 웰에서 웰로 순환하여 DLS 측정치를 연속적으로 얻었다. 등온 연구를 위하여, 샘플을 1℃/분으로 40℃, 50℃, 및 최종온도 (레미케이드(Remicade)에 대해 50℃, BSA에 대해 65℃, 오렌시아(Orencia)에 대해 73℃) 까지 승온시키고, 대략 36시간에 걸쳐 연속적으로 데이터를 모았다.
원편광 2색성 실험 (CD)은 JASCO J-1500 CD 분광편광계에서 수행하였다. 단백질 용액 [5% BSA (50mg/mL), 및 0.2% IgG (2mg/mL)] 은 완충액 pH가 7.3인 10 mM 포스페이트 완충 식염수 (PBS)에서 조제하였다. BSA 샘플은 측정 전에 PBS 완충액으로 1:10 희석되었다.
나노-시차 주사 열량측정 (나노-DSC)은 Calorimetry Science Corporation (USA) 사 제조의 모델 6100 Nano II DSC를 이용하여 수행하였다. 샘플 (전형적으로, 2.5 mg/ml 단백질 용액) 및 대조군 (인산염 완충액) 둘 모두를 압력 0.3 MPa (3 bar) 및 스캔 속도 1℃/분으로 스캔하였다. 15℃에서 105℃까지 스캔을 진행하였다.
구조식 (I) 의 화합물 ("계면활성제") 의 합성은 하기와 같이 수행되었다:
수산화나트륨 및 트리에틸아민의 존재 하, 미리스토일 염화물과 글리신을 실온 (대략 23℃) 에서 4시간 동안 반응시켜 N-미리스토일아미노산 유도체를 조제하였다. N-미리스토일아미노산 유도체 (5 mmol) 및 폴리에테르아민 (PEA1 또는 PEA2 중 어느 하나) (5 mmol 아민기)을, 교반 바를 포함하고 콘덴서 및 가스 유입구 어댑터가 구비된 50 mL 원넥 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크를 오일욕에 장착하고, 100℃에서 1 시간, 125℃에서 1 시간, 150℃에서 1 시간, 175℃에서 1.5 시간, 및 200℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안, 반응 온도가 175℃ 내지 200℃에 도달하자 물의 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온(대략 23℃)으로 냉각시키고, 플라스크에 진공을 적용한 다음, 플라스크를 100℃에서 30분, 125℃에서 30분, 150℃에서 30분, 175℃에서 30분, 및 200℃에서 2시간 동안 재가열하였다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 질소로 채웠다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 계면활성제의 구조와 일치하였다.
n = 0 인 구조식 (I) 의 화합물에 있어서, 상기에 기재된 바와 같이 미리스토일 염화물은 제파민(Jeffamine) 수지와 직접 반응하였다.
제조된 각각의 본발명의 계면활성제에 있어서, R1- 은 CH3(CH2)11CH2- 이었다. X1 및 X2 는 둘 모두 N 이었다. R3 는 프로필렌옥사이드 단위 및 에틸렌옥사이드 단위의 코폴리머였고, 메틸기로 말단 캡핑되어 있었다.
본발명의 계면활성제는 하기와 같이 제조되었다.
Figure pct00013
실시예 1: BSA 를 함유하는 단백질 용액의 시험
다양한 계면활성제를 이용하여 5 mg/mL BSA의 DLS를 지시된 바와 같이 스캔하였다. 스캔 속도는 25℃에서 80℃까지 0.05℃/분 이었다. 계면활성제는 모두 1 mg/mL 였다. DLS 스캔에 있어서, 샘플은 온도의 함수로써 용적-평균 입자 직경에 대해 시험하였다. 각각의 샘플은 결과적으로 직경이 증가하였다. 개시 온도 (Tonset)를 기록하였다. 더 높은 Tonset 은 더 안정적인 단백질 용액을 의미한다.
BSA (5 mg/mL)의 나노-DSC 를 다양한 계면활성제 (5 mg/mL)를 이용하여 수행하였다. 온도에 대한 열흐름의 나노-DSC 그래프는 60℃ 내지 85℃ 사이에서 피크를 나타내는데, 이는 "언폴딩(unfolding)" 피크로 표지되어 있으며, 이는 단백질이 최대 속도로 변성되는 온도를 나타낸다. 언폴딩 피크의 온도(Tm)를 보고한다. 더 높은 Tm 은 더 안정적인 단백질 용액을 의미한다.
원편광 2색성 (CD) BSA 샘플 (5 mg/mL)에 대하여, 상이한 계면활성제를 이용하여 70℃에서 30분 동안 하기 열노화를 측정하였다. 파장에 대한 CD의 그래프는 222 nm에서 피크를 보이는데, 이는 알파-나선의 흡광도를 나타낸다. 알파-나선 피크에서의 감소는 변성을 나타낸다. 각각의 샘플에 대해, 222 nm에서의 CD를 조사하고, 초기 샘플 값의 차이를 70℃에서 30분 동안 열노화시킨 후 동일한 샘플 값과 비교하였다; 그 차이를 △CD로 보고한다. 더 높은 △CD 의 절대값은 덜 안정적인 단백질 용액을 의미한다.
또한 62℃에서 1 mg/mL 계면활성제를 이용하여 BSA (5 mg/mL)의 등온 DLS를 수행하였다. 용적-평균 입자 직경을 시간의 함수로써 측정하였다. 2000초에서의 직경(D2k)을 기록하였다. 더 낮은 D2k 값은 더 안정적인 단백질 용액을 의미한다.
결과는 하기와 같다. "nt" 는 시험되지 않음을 의미한다.
Figure pct00014
Tonset 결과에 있어서, 모든 본발명의 실시예는 비교 실시예에 비해 비교할만한 또는 우월한 안정성을 보여주었고, 실시예 2, 3 및 4는 비교 실시예에 비해 특별히 우월하였다. Tm 결과에 있어서, 모든 본발명의 실시예는 비교 실시예에 비해 비교할만한 또는 우월한 안정성을 보여주었고, 실시예 4는 비교 실시예에 비해 특별히 우월하였다. △CD 결과에 있어서, 모든 본발명의 실시예는 비교 샘플에 비해 더 우월한 결과를 보여주었다. D2k 결과에 있어서, 유일하게 시험된 본발명의 실시예인 실시예 4는 비교 실시예에 비해 우월하였다.
실시예 2: IgG를 함유하는 단백질 용액의 시험
토끼로부터의 1 mg/mL IgG를 함유하는 단백질 용액에서, 모두 1 mg/mL의 계면활성제를 이용하여, 25℃에서 80℃까지 0.05℃/분으로 DLS 스캔을 수행하였다. Tonset 은 모든 샘플에 대하여 66℃였으나, 온도가 Tonset 이상 증가하여 실시예 1에 사용한 샘플은 다른 모든 샘플에 비해 휠씬 느린 입자 직경 성장을 보여주었다.
등온 DLS는 65℃에서 1 mg/mL의 토끼 IgG로 수행되었고, 4000초에서의 크기(D4k)가 보고되었다. 인간 IgG를 이용한 CD 기법으로 65℃에서 18시간 동안 열노화로 인한 218 nm에서의 흡광도 변화를 비교하였다. 결과는 하기와 같다.
Figure pct00015
△CD 결과에 있어서, 본발명의 실시예는 비교 실시예에 비해 우월하였다. D4k 결과에 있어서, 실시예 3 은 비교 실시예에 비해 우월하였다.
실시예 3: OrenciaTM 분말을 이용한 결과
ORENCIATM (아바타셉트) 분말 (Bristol-Myers Squib 사 제조)을 처방에 의해 수득하였다. 오렌시아를 물로 4 mg/mL 까지 희석하고, DLS을 스캔하여 Tonset 를 시험하였다. 또한, 오렌시아를 물로 10 mg/mL 까지 희석하고, 73℃에서 등온 DLS로 시험하여, 20시간에서의 직경 (D20h)을 기록했다. 단백질 용액의 경우, D20h는 시간의 경과에 따라 더 커지는 경향이 있고, 덜 안정한 용액일수록 더 높은 D20h 값에 이른다. 더 작은 D20h 값은 더 안정적인 단백질 용액을 의미한다. 1 mg/mL의 오렌시아 용액을 등온 단계 실험으로 시험하였다; 입자 직경은 DLS에 의해 50℃에서 45시간, 연이어 60℃에서 15시간을 유지하는 동안 시간의 함수로 측정되었다. 직경은 이 절차가 끝날 때 Dstep으로 기록되었다. 더 작은 값의 Dstep는 더 안정적인 단백질 용액을 의미한다.
결과는 하기와 같다.
Figure pct00016
Tonset 및 D20h 결과에 있어서, 본발명의 샘플은 비교 샘플에 비해 더 안정적인 단백질 용액을 갖는다.
실시예 4: RemicadeTM 에서의 시험 결과
REMICADETM (인플릭시맙) 분말 (Johnson and Johnson 사 제조)을 처방에 의해 수득했다. 레미케이드 분말을 물로 1 mg/mL 까지 희석하였다. DLS 스캔을 이용하여, 상기 기재된 바와 같이 Tonset 을 측정하였다. 또한, 등온 DLS 를 50℃에서 수행하고, 입자 직경이 빠르게 증가하기 시작하는 시간(t-grow)을 기록했다. 결과는 하기와 같다.
Figure pct00017
본 발명의 샘플은 비교 샘플에 비해 비교할만한 성능을 보였다.

Claims (7)

  1. 하나 이상의 단백질 및 하나 이상의 폴리알콕시 지방 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 단백질 대 상기 폴리알콕시 지방 화합물의 중량비가 0.05:1 내지 200:1 이고, 상기 폴리알콕시 지방 화합물이 하기 구조식 (I)을 갖는, 조성물:
    Figure pct00018
    (I)
    식 중, R1은 지방기이고; R2는 H 또는 치환된 또는 비치환된 하이드로카르빌기이며; n은 0 내지 5이고; X1은 O, S 또는 NH이며; X2는 O, S 또는 NH이고; R3는 하기 구조식 (II) 및 하기 구조식 (III)의 중합단위를 포함하는 폴리머기임:
    Figure pct00019
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 단백질 대 상기 폴리알콕시 지방 화합물의 중량비가 0.9:1 내지 6:1 인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 중량을 기준으로 60중량% 이상의 물을 추가로 포함하고, 상기 단백질 및 상기 폴리알콕시 지방 화합물이 상기 물에 용해된, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 입자의 용적-평균 직경이 20 nm 이하인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 추가로 하나 이상의 추가성분을 포함하고, 모든 추가성분의 총량이 300 mg/mL 이하인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단백질이 단클론성 항체, 성장인자, 인슐린, 면역글로불린, 다클론성 항체, 호르몬, 효소, 폴리펩타이드, 펩타이드의 융합체, 당화된 단백질, 항원, 항원 하위단위, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    -R1은 10 내지 16의 탄소원자를 갖는 선형의 비치환된 알킬기이고,
    -R2는 수소, 메틸 및 -CH2-(C6H5)로 구성된 군으로부터 선택되되, -(C6H5)는 벤젠고리이며, 그리고
    -R3는 800 내지 3000의 수평균 분자량을 갖는, 조성물.
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