JPWO2006132363A1 - メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
一般にタンパク質の劣化していく経路としては、可溶性の多量体の形成や沈殿・不溶物の生成等のタンパク質分子の物理的会合化に伴う劣化経路(非特許文献2)と、加水分解・脱アミド化反応・メチオニン酸化反応等による化学的修飾による劣化経路(非特許文献3)が知られている。医薬品としてタンパク質を開発するにあたっては、これら両方の劣化経路を最小限に抑え、保存中にそのタンパク質の生物学的活性の低下が起こらない製剤を提供する必要がある。このような劣化経路を最小限に抑制する方法として、溶液pHの最適化、緩衝液・塩の種類と濃度、および、安定化剤の種類と濃度の最適化が行われる。
Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4(4), 298-306 Int. J. Pharm. 2005, 289, 1-30 Int. J. Pharm. 1999, 185, 129-188 J. Pharm. Sci. 2004, 93(6), 1390-1402 Pharmaceutical Research 1994, 11(5), 624-632 Clin. Chem. Lab. Med. 2000, 38(8):759-764 Journal of Immunological Methods, 111 (1988), 17-23 FEBS Letters Volume 360, Issue 3 , 1995, 247-250 FEBS Letters, 1995, 441, 458-462 J. Mol. Biol. 2002, 320, 107-127 Pharm Biotechnol, 2002, 13, 109-33 Int. J. Pharm. 2000, 203(1-2), 1-60 Pharm. Res. 1997, 14(8), 969-75 J. Pharm. Sci. 2001, 90(3), 310-21
より具体的には、メグルミンを抗体分子に添加する工程を含む、抗体分子を安定化させる方法、または抗体分子の会合化を抑制する方法を提供することにある。また、メグルミンを含有する、抗体分子を安定化する薬剤、または抗体分子の会合化を抑制する薬剤を提供することを課題とする。さらに、メグルミンにより安定化された抗体分子を含有する医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、および該医薬組成物を含むキットを提供することも課題とする。
まず、本発明者らは、sc(Fv)2であるhVB22B sc(Fv)2を用いて、メグルミンによる会合反応の抑制効果の検討を行った。その結果、メグルミンを添加することによって、大幅にモノマー残存率が向上し、hVB22Bの会合化反応は大幅に抑制できることが明らかとなった。本研究により、安定性が低い低分子化抗体に対してメグルミンを添加することで著しく安定性が向上することを見出した。また本研究により、初めてメグルミンがタンパク質の安定化剤として有用であることを明らかにした。
即ち、本発明者らは、本発明により初めてメグルミンが抗体分子の安定化剤として有用であることを見出し、これにより本発明を完成するに至った。
〔1〕メグルミンを含有する、タンパク質を長期安定化する薬剤。
〔2〕メグルミンを含有する、タンパク質の会合化を抑制する薬剤。
〔3〕タンパク質が抗体分子である、〔1〕または〔2〕に記載の薬剤。
〔4〕抗体分子が、全長抗体、断片化抗体、低分子化抗体、修飾抗体、または抗体様分子のいずれかである〔3〕または〔4〕に記載の薬剤。
〔5〕剤形が凍結乾燥製剤である、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の薬剤。
〔6〕メグルミンがその塩またはその誘導体である〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の薬剤。
〔7〕タンパク質にメグルミンを添加する工程を含む、タンパク質を長期安定化する方法。
〔8〕タンパク質にメグルミンを添加する工程を含む、タンパク質の会合化を抑制する方法。
〔9〕〔7〕または〔8〕に記載の方法であって、長期低温保存条件において、タンパク質を長期安定化、またはタンパク質の会合化を抑制する方法。
〔10〕〔7〕または〔8〕に記載の方法であって、長期常温保存条件において、タンパク質を長期安定化、またはタンパク質の会合化を抑制する方法。
〔11〕タンパク質が抗体分子である、〔7〕から〔10〕のいずれかに記載の方法。
〔12〕抗体分子が、全長抗体、断片化抗体、低分子化抗体、修飾抗体、または抗体様分子のいずれかである〔11〕に記載の方法。
〔13〕メグルミン添加する工程の後、タンパク質を凍結乾燥する工程を含む、〔7〕から〔12〕のいずれかに記載の方法。
〔14〕メグルミンがその塩またはその誘導体である〔7〕から〔13〕のいずれかに記載の方法。
〔15〕メグルミンを添加した医薬組成物。
〔16〕剤形が凍結乾燥製剤であることを特徴とする、〔15〕に記載の医薬組成物。
〔17〕メグルミンがその塩またはその誘導体である〔15〕または〔16〕に記載の医薬組成物。
〔18〕抗体含有組成物にメグルミンを添加する工程を含む、抗体分子を含有する医薬組成物の製造方法。
〔19〕以下の(1)および(2)の工程を含む、抗体分子を含有する医薬組成物の製造方法。
(1)メグルミンを抗体含有組成物に添加する工程
(2)(1)の混合物を凍結乾燥する工程
〔20〕抗体分子が全長抗体、断片化抗体、低分子化抗体、修飾抗体、または抗体様分子のいずれかである〔18〕または〔19〕に記載の医薬組成物の製造方法。
〔21〕メグルミンがその塩またはその誘導体である〔18〕から〔20〕のいずれかに記載の製造方法。
本発明は、メグルミンをタンパク質に添加する工程を含む、タンパク質を安定化させる方法に関する。本発明の安定化は、長期にわたる安定化であってもよい。本発明において「長期安定化」とは以下のように定義される。低分子化抗体の溶液製剤の場合は、55℃2週間保存後における会合体量が35%以下であること、或いは40℃2週間保存後における会合体量が10%以下、好ましくは7%以下であること、あるいは25℃2ヶ月保存後における会合体量が1%以下であること、あるいは−20℃6ヶ月保存後における会合体量が2%以下、好ましくは1%以下であることを意味する。低分子化抗体を除く全ての抗体或いは一般的な蛋白質の溶液製剤の場合は、60℃3週間保存後における会合体量が20%以下、好ましくは10%以下であること、あるいは−20℃6ヶ月保存後における会合体量が2%以下、好ましくは1%以下であることを意味する。また、IgG、低分子化抗体を含む全ての抗体或いは一般的な蛋白質の凍結乾燥製剤の場合は40℃1ヶ月保存後における会合体量が5%以下、好ましくは1%以下さらに好ましくは0.5%以下であることを意味する。
本発明において、「メグルミン」とは、別名N-メチルグルカミン、化学式1-Deoxy-1-methylamino-D-glucitolおよび、以下の化学式で示される化合物である。
公知の全長抗体としてはIgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgD、IgE、IgM、IgY等を挙げることができるが、その種類は特に限定されるものではない。また全長抗体としては、二重特異性IgG抗体(J Immunol Methods. 2001 Feb 1;248(1-2):7-15)も含まれる。
又、新規の抗原を用いて、当業者に公知の方法により作製された抗体も対象とすることができる。具体的には、例えば、新規抗体の作製は以下のようにして行うことができる。
Diabodyは、scFv等(以下、Diabodyを構成するフラグメント)を2つ結合させて二量体化させたものであり、通常、2つのVLと2つのVHを含む。Diabodyを構成するフラグメント間の結合は非共有結合でも、共有結合でもよいが、好ましくは非共有結合である。
[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー [VL] リンカー [VL] リンカー [VH]
[VH]リンカー [VH] リンカー [VL] リンカー [VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
本発明においては、好ましくは、[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]の配置を有するsc(Fv)2である。
本発明において好ましいリンカーはペプチドリンカーである。ペプチドリンカーの長さは特に限定されず、目的に応じて当業者が適宜選択することが可能であるが、通常、1〜100アミノ酸、好ましくは3〜50アミノ酸、更に好ましくは5〜30アミノ酸、特に好ましくは12〜18アミノ酸(例えば、15アミノ酸)である。
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:41)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:42)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:43)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:44)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:45)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:46)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:47)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:48)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:43))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:44))n
[nは1以上の整数である]
sc(Fv)2は、当業者に周知の方法で作製することができる。例えば、sc(Fv)2をコードするDNAを挿入したベクターを宿主細胞へ導入し、sc(Fv)2を発現させ、発現産物を回収することで、sc(Fv)2を作製できる。
あるポリペプチドと機能的に同等なポリペプチドを調製するための、当業者によく知られた方法としては、ポリペプチドに変異を導入する方法が知られている。例えば、当業者であれば、部位特異的変異誘発法(Hashimoto-Gotoh, T. et al. (1995) Gene 152, 271-275、Zoller, MJ, and Smith, M.(1983) Methods Enzymol. 100, 468-500、Kramer, W. et al. (1984) Nucleic Acids Res. 12, 9441-9456、Kramer W, and Fritz HJ(1987) Methods. Enzymol. 154, 350-367、Kunkel,TA(1985) Proc Natl Acad Sci USA. 82, 488-492、Kunkel (1988) Methods Enzymol. 85, 2763-2766)などを用いて、本発明の抗体に適宜変異を導入することにより、該抗体と機能的に同等な抗体を調製することができる。また、アミノ酸の変異は自然界においても生じうる。このように、本発明の抗体のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が変異したアミノ酸配列を有し、該抗体と機能的に同等な抗体もまた本発明の抗体に含まれる。
また、修飾抗体は、抗体コンジュゲートのほかに、抗体分子、抗体分子断片、抗体様分子と、他タンパク質・ペプチドとの融合タンパクであってもよい。融合タンパクとしてはTNFαとFcの融合タンパク(Int J Clin Pract. 2005 Jan;59(1):114-8.)やIL2とscFvとの融合タンパク(J Immunol Methods. 2004 Dec;295(1-2):49-56.)等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
また、本発明に使用する抗体は、抗体様分子であってもよい。抗体様分子としては affibody(Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Mar 18;100(6):3191-6)やankyrin(Nat Biotechnol. 2004 May;22(5):575-82)等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
ベクターの例としては、M13系ベクター、pUC系ベクター、pBR322、pBluescript、pCR-Scriptなどが挙げられる。また、cDNAのサブクローニング、切り出しを目的とした場合、上記ベクターの他に、例えば、pGEM-T、pDIRECT、pT7などが挙げられる。
本発明において、「安定化する」とは、タンパク質が天然の状態または、活性を保つ状態を保持することをいう。
アゴニスト活性とは、受容体などの抗原に抗体が結合することにより、細胞内にシグナルが伝達される等して、何らかの生理的活性の変化を誘導する活性である。生理的活性としては、例えば、増殖活性、生存活性、分化活性、転写活性、膜輸送活性、結合活性、タンパク質分解活性、リン酸化/脱リン酸化活性、酸化還元活性、転移活性、核酸分解活性、脱水活性、細胞死誘導活性、アポトーシス誘導活性、などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。
MHC抗原には、MHC class I抗原とMHC class II抗原に大別され、MHC class I抗原には、HLA-A,-B,-C,-E,-F,-G,-Hが含まれ、MHC class II抗原には、HLA-DR,-DQ,-DPが含まれる。
CD1,CD2,CD3,CD4,CD5,CD6,CD7,CD8,CD10,CD11a,CD11b,CD11c,CD13,CD14,CD15s,CD16,CD18,CD19,CD20,CD21,CD23,CD25,CD28,CD29,CD30,CD32,CD33,CD34,CD35,CD38,CD40,CD41a,CD41b,CD42a,CD42b,CD43,CD44,CD45,CD45RO,CD48,CD49a,CD49b,CD49c,CD49d,CD49e,CD49f,CD51,CD54,CD55,CD56,CD57,CD58,CD61,CD62E,CD62L,CD62P,CD64,CD69,CD71,CD73,CD95,CD102,CD106,CD122,CD126,CDw130などが含まれる。
無細胞系の指標としては、酵素反応やタンパク質、DNA、RNAの量的及び/又は質的な変化を用いることができる。酵素反応としては、例えば、アミノ酸転移反応、糖転移反応、脱水反応、脱水素反応、基質切断反応等を用いることができる。また、タンパク質のリン酸化、脱リン酸化、二量化、多量化、分解、乖離等や、DNA、RNAの増幅、切断、伸長を用いることができる。例えばシグナル伝達経路の下流に存在するタンパク質のリン酸化を検出指標とすることができる。
例えば、吸収スペクトルは一般的に用いられるフォトメータやプレートリーダ等、発光はルミノメータ等、蛍光はフルオロメータ等で測定することができる。質量は質量分析計を用いて測定することができる。放射活性は、放射線の種類に応じてガンマカウンターなどの測定機器を用いて、蛍光偏光度はBEACON(宝酒造)、表面プラズモン共鳴シグナルはBIACORE、時間分解蛍光、蛍光共鳴エネルギー移動などはARVOなどにより測定できる。さらに、フローサイトメータなども測定に用いることができる。これらの測定方法は、一つの測定方法で2種以上の検出指標を測定しても良く、簡便であれば、2種以上の測定を同時及び/又は連続して測定することによりさらに多数の検出指標を測定することも可能である。例えば、蛍光と蛍光共鳴エネルギー移動を同時にフルオロメータで測定することができる。
本発明において、会合とは、タンパク質(抗体分子)が不可逆的あるいは可逆的に会合化し抗体2分子以上の多量体が形成されることを言う。会合が抑制されたか否かについては、当業者に公知の方法、例えば、沈降平衡法(超遠心法)、浸透圧法、光散乱法、低角レーザー光散乱法、X線小角散乱法、中性子小角散乱法、またはゲルろ過法等により抗体分子の会合体含有率を測定することで行うことが出来る。メグルミンを添加することにより、保存時の抗体の会合体含有率が低下した場合に、会合化が抑制されたと解釈することが出来る。
本発明において「抗体分子を安定化する」とは、抗体の濃度や状態は問わず、溶液抗体製剤、凍結乾燥抗体製剤、またはスプレードライ製剤に含まれる抗体分子を安定化するものであってもよい。また、低温下または常温下で長期保存された抗体分子を安定化するものであってもよい。本発明において低温保存とは、一例として−80℃〜10℃における保存を挙げることが出来、凍結保存も保存形態に含まれる。低温の好ましい例としては、−20℃または5℃を挙げることができるが、この温度に限定されるものではない。また、本発明において常温保存とは、一例として15℃〜30℃における保存を挙げることが出来る。常温の好ましい例としては、25℃を挙げることができるが、この温度に限定されるものではない。
凍結乾燥は、当業者に周知の方法によって実施できる(Pharm. Biotechnol, 2002, 13, 109-33、Int. J. Pharm. 2000, 203(1-2), 1-60、Pharm. Res. 1997, 14(8), 969-75)。例えば、溶液を凍結乾燥に用いるバイアル等の容器に適当量分注し、凍結庫または凍結乾燥庫中にて行なうか、またはアセトン/ドライアイス、液体窒素などの冷媒中に浸漬して行なう。
溶液製剤化および凍結乾燥については、実施例に記載の方法で行うことも出来るが、それらに限定されるものではない。
また、メグルミンを含有する、抗体分子を安定化させる薬剤、または、凍結乾燥抗体製剤に含まれる抗体分子を安定化させる薬剤に関する。
本発明において、界面活性剤としては非イオン界面活性剤を挙げることができ、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル;グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノステアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリセリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビットテトラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチエレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン水素ヒマシ油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシエチレンミツロウ誘導体;ポリオキシエチレンラノリン等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエチレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪酸アミド等のHLB6〜18を有するもの、等を典型的例として挙げることができる。
本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1種または2種以上を組み合わせて添加することができる。本発明の製剤で使用する好ましい界面活性剤は、ポリソルベート20,40,60又は80などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、ポリソルベート20及び80が特に好ましい。また、ポロキサマー(プルロニックF−68(登録商標)など)に代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールも好ましい。
界面活性剤の添加量は使用する界面活性剤の種類により異なるが、ポリソルベート20又はポリソルベート80の場合では、一般には0.001〜100mg/mLであり、好ましくは0.003〜50mg/mLであり、さらに好ましくは0.005〜2mg/mLである。
また溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製してもよい。緩衝液の濃度は一般には1〜500mMであり、好ましくは5〜100mMであり、さらに好ましくは10〜20mMである。
本発明においてアミノ酸としては、塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等、またはこれらのアミノ酸の無機塩(好ましくは、塩酸塩、リン酸塩の形、すなわちリン酸アミノ酸)を挙げることが出来る。遊離アミノ酸が使用される場合、好ましいpH値は、適当な生理的に許容される緩衝物質、例えば無機酸、特に塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、蟻酸又はこれらの塩の添加により調整される。この場合、リン酸塩の使用は、特に安定な凍結乾燥物が得られる点で特に有利である。調製物が有機酸、例えばリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等を実質的に含有しない場合あるいは対応する陰イオン(リンゴ酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン等)が存在しない場合に、特に有利である。 好ましいアミノ酸はアルギニン、リジン、ヒスチジン、またはオルニチンである。さらに、酸性アミノ酸、例えばグルタミン酸及びアスパラギン酸、及びその塩の形(好ましくはナトリウム塩)あるいは中性アミノ酸、例えばイソロイシン、ロイシン、グリシン、セリン、スレオニン、バリン、メチオニン、システイン、またはアラニン、あるいは芳香族アミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、または誘導体のN-アセチルトリプトファンを使用することもできる。
本発明において、糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール等を挙げることができる。
本発明において、含硫還元剤としては、例えば、N−アセチルシステイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原子数1〜7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等を挙げることができる。
また、本発明において酸化防止剤としては、例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アスコルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤を挙げることが出来る。
本発明の医薬組成物およびキットには、上記の安定化された抗体分子以外に、製剤上許容される材料が含まれてもよい。製剤上許容される材料としては、上記に記載のものを挙げることが出来る。
本発明の医薬組成物の形態(剤形)としては、注射剤形、凍結乾燥剤形、溶液剤形、またはスプレードライ製剤形などが例示できるが、これらに限定されるものではない。
本発明の製剤は、通常密封、滅菌されたプラスチック又はガラス製のバイアル、アンプル、注射器のような規定容量の形状の容器、ならびに瓶のような大容量の形状の容器で供給することができる。使用の便宜性の点からはプレフィルドシリンジが好ましい。
溶液製剤化および、凍結乾燥に関しては上記に記載の方法で行うことが出来る。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
〔実施例1〕メグルミンによるhVB22Bの安定化の検討
高純度に精製したsc(Fv)2であるhVB22B sc(Fv)2 u2-wz4(配列番号:1、以下参考例を参照)を用いて、メグルミンによる会合反応の抑制効果の検討を行った。安定性試験における溶媒の条件、hVB22B濃度は以下の通りである。
コントロール:20mMクエン酸ナトリウム(pH6.5)
メグルミン:20mMクエン酸ナトリウム、pH6.5、10% メグルミン
hVB22B u2-wz4 : 1.0mg/mL
カラム : TSKgel Super2000sw (TOSOH)
溶出液 : 50mMリン酸ナトリウム、300mM KCl, pH7.0
Flow rate : 0.2ml/min
検出波長 : 220nm
以上の結果により、コントロールと比較してメグルミンを添加することによって、大幅にモノマー残存率が向上し、hVB22Bの会合化反応は大幅に抑制できることが明らかとなった。本研究により、安定性が非常に低い低分子化抗体に対してメグルミンを添加することで著しく安定性が向上することを見出した。また本研究により、初めてメグルミンがタンパク質の安定化剤として有用であることを明らかにした。
〔実施例1〕に示したhVB22B以外のsc(Fv)2:下記に示すmVB22B(配列番号:2、以下参考例を参照)、12E10(配列番号:3、WO02/33072)、2D7(配列番号:4、以下参考例を参照)においてメグルミンの安定化効果を検討した。また、sc(Fv)2ではなく、全長抗体IgG1であるヒト化抗IL-6受容体抗体(H鎖−配列番号:5、L鎖−配列番号:6、WO92/19759)における安定化効果も検討した。安定性試験における溶媒の条件、各抗体濃度は以下の通りである。
コントロール:20mM クエン酸バッファー、pH6.5
メグルミン:20mMクエン酸バッファー、10%メグルミン、pH6.5
mVB22B:28ug/mL、40℃-1週間後、2週間後について測定を行った。
2D7:59ug/mL、40℃-1週間後、2週間後について測定を行った。
12E10:10ug/mL、55℃-1週間後、2週間後について測定を行った。
IgG:6.84mg/mL、60℃-1週間後、3週間後について測定を行った。
上記条件において、熱加速試験を実施した。
mVB22B, 2D7, 12E10 に関しては、分析は下記の条件で行った。
カラム : TSKgel Super2000SW (TOSOH)
溶出液 : 50mMリン酸ナトリウム、300mM KCl, pH7.0
Flow rate : 0.2ml/min
検出波長 : 220nm
カラム : TSKgel G3000SWxl (TOSOH)
溶出液 : DPBS(-)
Flow rate : 0.5ml/min
検出波長 : 220nm
IgGの溶液製剤の安定化剤として、あるいは、凍結乾燥製剤の賦形剤としてメグルミンの安定化効果を検討した。IgGの安定化剤(賦形剤)の比較として、一般的なスクロースを用いた。スクロースは抗体の凍結乾燥製剤として非常に有用であることが報告されている。試験に供した試料及び安定性試験条件は以下の通りである。
試料1:IgG 80 mg/vial、スクロース 100 mg/vial、ポリソルベート80 1 mg/vial、リン酸ナトリウム塩 30 μmol/vial、pH6.0
試料2:IgG 80 mg/vial、スクロース 70 mg/vial、ポリソルベート80 1 mg/vial、リン酸ナトリウム塩 30 μmol/vial、pH6.0
試料3:IgG 80 mg/vial、スクロース 50 mg/vial、ポリソルベート80 1 mg/vial、リン酸ナトリウム塩 30 μmol/vial、pH6.0
試料4:IgG 80 mg/vial、メグルミン 55 mg/vial、ポリソルベート80 1 mg/vial、リン酸ナトリウム塩 30 μmol/vial、pH6.0
試料5:IgG 80 mg/vial、メグルミン 40 mg/vial、ポリソルベート80 1 mg/vial、リン酸ナトリウム塩 30 μmol/vial、pH6.0
試料6:IgG 80 mg/vial、メグルミン 30 mg/vial、ポリソルベート80 1 mg/vial、リン酸ナトリウム塩 30 μmol/vial、pH6.0
※ 凍結乾燥条件
工程名 温度
予備凍結 -50℃
一次乾燥 -20℃
二次乾燥 25→30℃
また、上記試料の溶液製剤については、凍結乾燥製剤1バイアル当たり0.6mLの注射用水を添加することにより調製した。このとき、IgG濃度は約120 mg/mLとなる。
凍結乾燥前後:凍結乾燥前溶液及び凍結乾燥製剤について測定を行った。
凍結乾燥製剤:40℃―1ヵ月保存試料について測定を行った。
溶液製剤:25℃―2週間保存試料について測定を行った。
以下の分析条件にて測定を行った。
カラム : TSKgel G3000SWxl (TOSOH)
溶出液 : pH7.0のリン酸緩衝液(300 mmol/L塩化ナトリウム及び0.05%アジ化ナトリウムを含むpH7.0の50 mmol/Lリン酸緩衝液)
Flow rate : 1ml/min
検出波長 : 280nm
hVB22B u2-wz4を、本発明の参考例1〜3、WO2005/056603またはWO2005/056604に示された方法で発現し、single chain diabody型 sc(Fv)2を精製した。精製されたsingle chain diabody型 sc(Fv)2を用いて以下の溶液条件の処方(F1およびF2)を調製した。
F1 : 10mg/mL single chain diabody型 sc(Fv)2
20mM ヒスチジン (pH6.8) + 150mM NaCl + 0.5mg/mL Polysorbate80
F2 : 10mg/mL single chain diabody型 sc(Fv)2 + 150mM メグルミン
20mM ヒスチジン (pH6.8) + 150mM NaCl + 0.5mg/mL Polysorbate80
これらの試料を−20℃において6ヶ月凍結保存した。保存前の試料(initial)の会合体含有率および−20℃・6ヶ月保存後の試料(-20℃-6M)の会合体含有率を、SEC(ゲルろ過クロマトグラフィー)を用いて以下の条件で分析した。
液体クロマトグラフィー
カラム : TSKgel G3000SWXL(東ソー)
移動相 : 50mM リン酸緩衝液 (pH 7.0) + 300mM 塩化カリウム
流速 : 0.5 mL/min
検出 : 220 nm
試料注入量 : 10 μL
カラム温度 : 室温
サンプル温度 : 5℃
精製されたヒト化二重特異性抗体hA69-KQ / hB26-PF / hAL-AQを用いて以下の溶液条件の処方(AF1、AF2、AF3)を調製した。hA69-KQ / hB26-PF / hAL-AQからなるヒト化二重特異性抗体は、IgG4タイプの抗体であり、配列番号: 49で示される第1のH鎖の可変領域(hA69-KQ)、配列番号: 50で示される第2のH鎖の可変領域(hB26-PF)、およびそれぞれのH鎖に共通の配列番号: 51で示されるL鎖の可変領域(hAL-AQ)を含む抗体である。
AF1 : 20mM ヒスチジン-HCl, 50mM NaCl, pH5.8, 120mg/mL hA69-KQ / hB26-PF / hAL-AQ
AF2 : 20mM ヒスチジン-HCl, 50mM NaCl, 200mM メグルミン, pH5.8, 120mg/mL hA69-KQ / hB26-PF / hAL-AQ
AF3 : 20mM ヒスチジン-HCl, 50mM NaCl, 200mM アルギニン-HCl, pH5.8, 120mg/mL hA69-KQ / hB26-PF / hAL-AQ
液体クロマトグラフィー
カラム : TSKgel G3000SWXL(東ソー)
移動相 : 50mM リン酸緩衝液 (pH 7.0) + 300mM 塩化カリウム
流速 : 0.5 mL/min
検出 : 220 nm
試料注入量 : 10 μL(120mg/mLの溶液を移動相で1mg/mLに希釈した溶液を注入)
カラム温度 : 室温
サンプル温度 : 5℃
以下、本発明のsc(Fv)2抗体(hVB22B、mVB22B、2D7)の作成方法について、参考例を例示するが、本発明はこれら参考例に制限されるものではない。
1.1 Mpl発現BaF3細胞株の樹立
TPO依存増殖性細胞株を得るために、全長Mpl遺伝子を発現するBaF3細胞株の樹立を行った。
全長ヒトMpl cDNA (Palaciosら、Cell 1985;41:727-734) (GenBank#NM_005373)をPCRにより増幅し、pCHOI(Hirataら、FEBS Letter 1994;356:244-248)のDHFR遺伝子発現部位を除去し、HEF-VH-gγ1(Satoら、Mol Immunol. 1994;31:371-381)のNeomycin耐性遺伝子発現部位を挿入した発現ベクターpCOS2にクローニングし、pCOS2-hMplfullを構築した。
さらに、全長マウスMpl cDNA(GenBank#NM_010823)をPCRにより増幅し、pCOS2に挿入し、pCOS2-mouseMplfullを構築した。
Flow Cytometryを用いた結合活性評価用の細胞株を得るために、全長Mpl遺伝子を発現するCHO細胞株の樹立を行った。
はじめに、pCXN2(Niwaら、Gene 1991; 108:193-199)のHindIII部位にpCHOIのDHFR遺伝子発現部位を挿入して、発現ベクターpCXND3を作製した。pCOS2-hMplfull、pCOS2-monkeyMplfullおよびpCOS2-mouseMplfullを鋳型にして、His-tag配列を含むプライマーを用いてPCRにより増幅した各Mpl遺伝子をpCXND3にクローニングし、pCXND3-hMpl-His、pCXND3-monkey Mpl-HisおよびpCXND3-mouse Mpl-Hisを構築した。
可溶型ヒトMplタンパク質を調製するため、昆虫細胞Sf9細胞で分泌産生する発現系を以下のように構築した。
ヒトMplの細胞外領域(Gln26からTrp491)の下流にFLAGタグを付加した遺伝子を作製し、pBACSurf-1 Transfer Plasmid(Novagen社製)のPstI-SmaI部位に挿入し、pBACSurf1-hMpl-FLAGを作製した。続いて、Bac-N-Blue Transfection Kit(Invitrogen)を用いて、4μgのpBACSurf1-hMpl-FLAGをSf9細胞に導入した。培養3日後に培養上清を回収し、プラークアッセイにより組換えウイルスを単離した。ウイルスストックを調製後にSf9細胞に感染させて培養上清を回収した。
ヒトMpl-IgG Fc融合タンパク質遺伝子は、Bennettらの方法(Bennettら、J.Biol.Chem. 1991;266:23060-23067)に従って作製した。ヒトMplの細胞外領域(Gln26からTrp491)をコードする塩基配列をヒトIgG-γ1のFc領域(Asp216よりの下流の領域)をコードする塩基配列に連結し、連結部にFusion LinkerとしてBstEII配列(アミノ酸Val-Thr)を付加した。シグナル配列は、ヒトIgG H鎖可変領域のシグナルペプチド19アミノ酸を使用した。得られたヒトMpl-IgG Fc融合タンパク質遺伝子をpCXND3にクローニングし、pCXND3-hMpl-Fcを構築した。
得られた培養上清を用いて、以下のようにヒトMpl-IgG Fc融合タンパク質を精製した。
MRL/MpJUmmCrj-lpr/lprマウス(以下、MRL/lprマウス、日本チャールス・リバーより購入)を用いて、8週齢より免疫を開始した。初回免疫は100μg/匹のshMPL-FLAGにフロイント完全アジュバント(H37 Ra、ベクトン・ディッキンソン社製)を加え、エマルジョン化したものを皮下に投与した。追加免疫は50μg/匹のshMPL-FLAGにフロイント不完全アジュバント(ベクトン・ディッキンソン社製)を加え、エマルジョン化したものを皮下に投与した。合計6回免疫を行ったマウス3匹に対し、50μg/匹のshMPL-FLAGを尾静脈内投与することにより最終免疫を行った。マウスミエローマ細胞P3-X63Ag8U1(P3U1、ATCCより購入)とマウス脾臓細胞を混合し、Polyethylene Glycol 1500(Roche Diagnostics社製)を加えながら混合することにより細胞融合を行った。翌日よりHAT培地を用いて選抜を行い、培養上清を用いてshMpl-FLAGまたはhMpl-Fcを固相化したイムノプレートを用いたELISAおよびBaF3-human Mplを用いた細胞増殖活性を指標としたスクリーニングを実施した。また、BaF3-human MplをBalb/Cマウスに1.0 x 107細胞ずつ1週間から5ヶ月の間隔で腹腔内投与し、合計11回免疫した。同様に細胞融合によりハイブリドーマを作製し、BaF3-human Mplを用いた細胞増殖活性を指標としたスクリーニングを実施した。陽性クローンについて、限界希釈法によりモノクローン化した後に、拡大培養を行い、培養上清を回収した。
抗体濃度はヤギ抗マウスIgG (gamma) (ZYMED社製)とアルカリフォスファターゼ - ヤギ抗マウス IgG (gamma)(ZYMED社製)を用いたマウスIgGサンドイッチELISAを行い、Isotypeの等しい市販抗体をスタンダードにして、GraphPad Prism (GraphPad Software, USA)を用いて検量線を作成し、抗体濃度の換算を行った。
これらの解析により、ヒトMplに結合するマウスモノクローナル抗体を合計163個取得した。
以下に記載する抗ヒトMpl抗体の中で、TA136はBaF3-human Mpl免疫マウスより樹立され、それ以外の抗体はshMpl-Flag免疫マウスより樹立した。
ハイブリドーマの培養上清を用いて、以下のように抗ヒトMpl抗体を精製した。
培養上清をHiTrap proteinG HPカラム(Amersham Biosciences社製)に吸着させた後に、0.1 M Glycine-HCl (pH 2.7)を用いて溶出した。溶出後、直ちに1M Tris-Cl (pH9.0)により直ちに中和し、PBSで一昼夜透析を行い、バッファー置換を行った。
抗ヒトMpl抗体VB22Bがwestern blottingに使用可能である性質を利用し、ヒトMplの部分配列とGSTの融合蛋白質を構築しVB22Bのエピトープ解析を行った。MG1(Gln26からTrp491)、MG2(Gln26からLeu274)の領域をそれぞれPCR増幅し、GST融合蛋白質として発現されるようにpGEX-4T-3(Amersham社)へクローニングした。プラスミドDNAをDH5αへ導入し形質転換体を得、対数増殖期にある形質転換体に1mMとなるようにIPTGを加えることによりGST融合蛋白質の発現を誘導し、2時間培養後に菌体を回収した。Sonicationにより破砕後、XL-80 Ultracentrifuge (Beckman, Rotor 70.1Ti)を用い35,000rpmで30分遠心後の培養上清を回収し、GST Purification Modules (Amersham社)を用いて精製した。10%-SDS-PAGEにより分離後、PVDF膜にトランスファーし、VB22Bマウス抗体を用いたwestern blottingを行った。VB22BはMG-1、MG-2を認識した事から、VB22BのエピトープはGln26からLeu274の領域にあることが判明した。
抗ヒトMpl抗体VB22Bが可溶型組換えMplに結合する性質を利用し、実施例1.4で示したヒトMpl-IgG Fc融合タンパク質とVB22B IgGとの抗原抗体反応における速度論的な解析を行った。Biacore 2000(Biacore社製)にSensor Chip CM5(Biacore社製)をセットし、アミンカップリング法にてヒトMpl-IgG Fc融合タンパク質を固定化した。次に、HBS-EP Buffer(Biacore社製)を用いて1.25〜20μg/mLのVB22B IgGを調製し、VB22B IgGを2分間添加し、結合領域を得た後に、HBS-EP Bufferを2分間添加することで解離領域を得た。Sensor Chip上のヒトMpl-IgG Fc融合タンパク質に結合したVB22B IgGは、10mM NaOHを15秒間添加して除去し、Sensor Chipを再生した。ランニングバッファーとしてHBS-EP Buffer を用い、流速は20μL/minとした。BIAevaluation ver.3.1ソフトウェア(Biacore社製)を用いて、各濃度で得られたセンサーグラムより反応速度定数を算出した。その結果、VB22B IgGの解離定数(KD)は1.67±0.713×10-9Mであった。
取得した抗ヒトMpl抗体の中で、結合活性およびアゴニスト活性が高かった23種類の抗体について、遺伝子工学的手法により一本鎖抗体の発現系を構築した。以下に抗ヒトMpl抗体VB22Bの一本鎖抗体作製例について示す。
抗ヒトMpl抗体を産生するハイブリドーマより抽出したTotal RNAを用いて、RT-PCR法によって増幅した。Total RNAは、RNeasy Plant Mini Kits(QIAGEN社製)を用いて1x107細胞のハイブリドーマより抽出した。
1μgのTotal RNAを使用して、SMART RACE cDNA Amplification Kit(CLONTECH社製)を用いて、マウスIgG2b定常領域配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドMHC-IgG2b(配列番号:8)またはマウスκ鎖定常領域塩基配列に相補的な合成オリゴヌクレオチドkappa(配列番号:9)を用いて、5'末端側遺伝子断片を増幅した。逆転写反応は42℃で1時間30分間反応させた。
5μLの10×Advantage 2 PCR Buffer、
5μLの10×Universal Primer A Mix、
0.2mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、
1μLのAdvantage 2 Polymerase Mix
(以上の成分はいずれもCLONTECH社製)、
2.5μLの逆転写反応産物、
10pmolの合成オリゴヌクレオチドMHC-IgG2bまたはkappa
また反応温度条件は次のとおりである。
94℃の初期温度にて30秒間、
94℃/5秒間、72℃/3分間のサイクルを5回反復、
94℃/5秒間、70℃/10秒間、72℃/3分間のサイクルを5回反復、
94℃/5秒間、68℃/10秒間、72℃/3分間のサイクルを25回反復、
最後に反応産物を72℃で7分間加熱した。
PCR産物はQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN社製)を用いて、アガロースゲルから精製した後、pGEM-T Easyベクター(Promega社製)へクローニングした。さらに、ABI 3700 DNA Analyzer (Perkin Elmer社製)を用いて塩基配列を決定した。
5アミノ酸からなるリンカー配列を用いたVB22B一本鎖Fv (以下、VB22B Diabody)をコードする遺伝子は、VB22B-VHをコードする遺伝子の3'末端およびVB22B-VLをコードする遺伝子の5'末端に(Gly4Ser)1から成るリンカーをコードする塩基配列を付加させた遺伝子について、それぞれPCR法を用いて増幅し、連結することにより構築した。
PCR反応溶液(50μL)の組成を次に示す。
5μLの10×PCR Buffer、
0.4mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、
2.5ユニットのDNAポリメラーゼTaKaRa Ex Taq
(以上の成分はいずれも宝酒造社製)、
10ngのVB22B-VHまたはVB22B-VL遺伝子を含むpGEM-T Easyベクター、
10pmolの合成オリゴヌクレオチド70・115HF、33・115HRまたは33・115LF、33・115LR
また反応温度条件は次のとおりである。
94℃の初期温度にて30秒間、
94℃/15秒間、72℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、70℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、68℃/2分間のサイクルを28回反復、
最後に反応産物を72℃で5分間加熱した。
PCR反応溶液(50μL)の組成を次に示す。
5μLの10×PCR Buffer、
0.4mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、
2.5ユニットのDNAポリメラーゼTaKaRa Ex Taq
(以上の成分はいずれも宝酒造社製)、
1μLの第一PCR産物 (2種類)、
10pmolの合成オリゴヌクレオチド70・115HF、33・115LR
また反応温度条件は次のとおりである。
94℃の初期温度にて30秒間、
94℃/15秒間、72℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、70℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、68℃/2分間のサイクルを28回反復、
最後に反応産物を72℃で5分間加熱した。
VB22B由来の2つのH鎖可変領域および2つのL鎖可変領域を含む改変抗体[sc(Fv)2]を発現するプラスミドを作製するために、前述のpCXND3-VB22B dbを用いて以下のようにPCR法により修飾した。
PCR反応溶液(50μL)の組成を次に示す。
5μLの10×PCR Buffer、
0.4mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、
2.5ユニットのDNAポリメラーゼTaKaRa Ex Taq
(以上の成分はいずれも宝酒造社製)、
10ngのpCXND3-VB22B db、
10pmolの合成オリゴヌクレオチドVB22B-fpvu、sc-rL15またはsc-fL15、33・115LR (プライマーD)
また反応温度条件は次のとおりである。
94℃の初期温度にて30秒間、
94℃/15秒間、72℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、70℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、68℃/2分間のサイクルを28回反復、
最後に反応産物を72℃で5分間加熱した。
PCR反応溶液(50μL)の組成を次に示す。
5μLの10×PCR Buffer、
0.4mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、
2.5ユニットのDNAポリメラーゼTaKaRa Ex Taq
(以上の成分はいずれも宝酒造社製)、
1μLの第一PCR産物 (2種類)、
10pmolの合成オリゴヌクレオチド70・115HF、33・115LR
また反応温度条件は次のとおりである。
94℃の初期温度にて30秒間、
94℃/15秒間、72℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、70℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、68℃/2分間のサイクルを28回反復、
最後に反応産物を72℃で5分間加熱した。
PCR反応溶液(50μL)の組成を次に示す。
5μLの10×PCR Buffer、
0.4mM dNTPs(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)、
2.5ユニットのDNAポリメラーゼTaKaRa Ex Taq
(以上の成分はいずれも宝酒造社製)、
10μgのpBacPAK9-scVB22B、
10pmolの合成オリゴヌクレオチドFv2-f、Fv2-r
また反応温度条件は次のとおりである。
94℃の初期温度にて30秒間、
94℃/15秒間、72℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、70℃/2分間のサイクルを5回反復、
94℃/15秒間、68℃/2分間のサイクルを28回反復、
最後に反応産物を72℃で5分間加熱した。
CHO-DG44細胞を用いた一本鎖抗体の安定発現細胞株の作製は次のようにして行った。Gene PulserII(BioRad社製)を用いたエレクトロポレーション法により遺伝子導入した。発現ベクター(25μg)とPBSに懸濁したCHO-DG44細胞(1×107細胞/mL)の0.75mLを混合したものを氷上で10分間冷却し、キュベットに移した後に1.5kV、25μFDの容量にてパルスを与えた。室温にて10分間の回復期間の後、エレクトロポレーション処理された細胞を、500μg/mL Geneticin(Invitrogen社製)を含むCHO-S-SFMII培地(Invitrogen社製)に加えて選抜し、発現CHO細胞株を樹立した。VB22B sc(Fv)2は、この方法で安定発現細胞株およびその培養上清を調製した。
COS細胞に一過性発現させた抗ヒトMpl一本鎖抗体の培養上清中の濃度は、表面プラズモン共鳴を利用して測定した。すなわちBiacore 2000(Biacore社製)にSensor Chip CM5(Biacore社製)をセットし、ANTI-FLAG M2 Monoclonal Antibody (SIGMA-ALDRICH社製)を結合した。流速5mL/secで適濃度のサンプルを流し、50mMジエチルアミンを流して結合した抗体を解離させた。サンプルを流したときの質量変化を測定し、標準品の質量変化に基づいて作成した検量線を用いて、濃度を算出した。Diabodyについての標準品は、db12E10(WO02/33073、WO02/33072参照)を使用し、sc(Fv)2についての標準品は同じ遺伝子構造を持つ12E10 sc(Fv)2を使用した。
VB22B Diabody発現COS7細胞あるいはCHO細胞の培養上清を、50 mM Tris-HCl(pH7.4), 150 mM NaCl, 0.05% Tween20で平衡化したAnti-Flag M2 Affinity Gel (SIGMA-ALDRICH社製)カラムに吸着させ、100 mM Glycine-HCl(pH 3.5)で溶出させた。溶出画分は、直ちに1M Tris-HCl (pH8.0)で中和を行い、HiLoad 26/60 Superdex200pg (Amersham-Bioscience社製)カラムを用いてゲルろ過クロマトグラフィーを行った。ゲルろ過クロマトグラフィーのバッファーは、PBS、0.01% Tween20を使用した。
CHO-human Mpl、CHO-monkey MplおよびCHO-mouse Mplを回収し、1x106cells/mLになるようにFACS Buffer (1% FBS/ PBS)に懸濁した。100μL/wellとなるようにMultiscreen - HV Filter Plates(Millipore社製)に分注し、遠心操作にて上清を除去した。適濃度のDiabodyまたはsc(Fv)2を加え、氷上にて30分間反応させた。細胞を200μLのFACS bufferにて1回洗浄し、10μg/mLのANTI-FLAG M2 Monoclonal Antibody(SIGMA-ALDRICH社製)を添加し、氷上にて30分間反応させた。次に200μLのFACS bufferにて細胞を1回洗浄した後、100倍希釈したFITC標識抗マウスIgG抗体(Beckman Coulter社製)を添加し、氷上にて30分間反応させた。最後に遠心し上清を除き、FACS Buffer 400μLに懸濁し、EPICS ELITE ESP (Beckman Coulter社)を用いてFlow Cytometryに供した。前方散乱光(forward scatter)及び側方散乱光(side scatter)のヒストグラムにて生細胞集団にゲートを設定した。
VB22B sc(Fv)2のヒト化を実施するために、公開されているKabat Database (ftp://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/kabat/) より抗体の配列データを入手し、H鎖可変領域、L鎖可変領域に分けてホモロジー検索を行った。その結果、H鎖可変領域はDN13(Smithsonら、Mol Immunol. 1999;36:113-124)と高い相同性を持つことが分かった。また、L鎖可変領域はToP027(Hougsら、J. Immunol. 1999;162:224-237)と高い相同性を持つことが分かった。これらの抗体のフレームワーク領域(以下、FR)に相補性抗原決定領域(以下、CDR)を移植したヒト化抗体を作製した。ヒト化抗体sc(Fv)2をCHO-DG44細胞にて発現させ、BaF3-human Mplを用いたアゴニスト活性を評価した。アゴニスト活性を指標に、FR内にアミノ酸置換を加え、マウス型VB22B sc(Fv)2と同等のアゴニスト活性を有するヒト化VB22B sc(Fv)2を作製した。
WO2004/033499に記載した通り、HLAクラスIに対する抗体2D7モノクローナル抗体を、重鎖および軽鎖可変領域を5merのリンカーで接続した低分子抗体(2D7 diabody)に改変することにより、ミエローマ細胞に対する細胞死誘導活性が劇的に上昇したことを既に示した。そこで、この2D7diabodyを、構造的により安定であると考えられるsc(Fv)2型に改変し、細胞死誘導活性を従来型diabody(HL5)と比較検討した。
PvuIで切断し直鎖化したpCXND3-2D7sc(Fv)2 20μgをCHO細胞(DG44株)に以下のようにelectroporation法により導入した。
CHO-S-SFM-II培地(インビトロジェン)で培養したDG44細胞をice-cold PBSで2回洗浄した後1X107/mlになるようにPBSに懸濁した。これに20μgの上記プラスミドを混合し、電気パルス(1.5KV, 25μFD)を与えた。適当な割合で細胞を希釈し96 well plateに細胞を撒きこみ、終濃度500μg/mlの G418(インビトロジェン) を添加したCHO-S-SFM-II培地中で培養を行った。生育した単一コロニーを約30クローンほどピックアップし、それら培養上清中の2D7sc(Fv)2の発現量を抗FLAG抗体(シグマ)を用いたウエスタンブロットにより調べた。最も発現の高かったクローンを5nM MTXを含む核酸フリーのCHO-S-SFM II培地(インビトロジェン)で培養を行い、培養スケールを拡大した。その結果得られた株を高産生細胞株とした。
T-125フラスコでサブコンフルエントの2D7sc(Fv)2高産生CHO細胞株を1X105/mlになるようにローラーボトル (CHO-S-SFM II培地 250ml/ボトル)に移した。37℃で培養し、6日後に培養液を回収した。遠心によって死細胞を除去した後、0.45μmフィルターを通してこれを精製に用いた。
まず、buffer A (20mM Na-phosphate pH6.8) で平衡化したHydroxyapatite カラム(micro prep ceramic Hydroxyapatite type I, Bio-Rad)に回収した培養上清をapplyした。buffer Aでカラムを洗浄した後、buffer C(250mM Na-phosphate pH6.8)で 2D7sc(Fv)2を溶出した。2D7sc(Fv)2を含むフラクションを等量のbuffer Aで希釈した後、これをAnti-Flag M2アガロースアフィニティカラム (Bio-Rad) にapplyした。このカラムをbuffer C (50mM Tris-HCl pH7.4, 150mM NaCl, 0.01% Tween 20)で洗浄した後、buffer D (100mM Glycine H3.5, 0.01% Tween 20)で2D7sc(Fv)2を溶出した。回収したサンプルは直ちに終濃度25mMになるようにTris-HCl pH8.0で中和した。その後、このフラクションを、セントリプレップYM-10 (AMICON) で濃縮し、Superdex200HR (26/60)カラム(アマシャムファルマシア)によるゲルろ過クロマトグラム精製に使用した。
ゲルろ過クロマトグラム精製により分離された52Kdのピークのみを回収し、これを2D7sc(Fv)2蛋白標品とした。回収したサンプルの一部をSDS電気泳動および銀染色を行うことで、目的の蛋白が100%の純度で精製されていることを確認した。回収した精製標品はセントリプレップYM-10 (AMICON) で濃縮した。
Claims (21)
- メグルミンを含有する、タンパク質を長期安定化する薬剤。
- メグルミンを含有する、タンパク質の会合化を抑制する薬剤。
- タンパク質が抗体分子である、請求項1または2に記載の薬剤。
- 抗体分子が、全長抗体、断片化抗体、低分子化抗体、修飾抗体、または抗体様分子のいずれかである請求項3または4に記載の薬剤。
- 剤形が凍結乾燥製剤である、請求項1から4のいずれかに記載の薬剤。
- メグルミンがその塩またはその誘導体である請求項1から5のいずれかに記載の薬剤。
- タンパク質にメグルミンを添加する工程を含む、タンパク質を長期安定化する方法。
- タンパク質にメグルミンを添加する工程を含む、タンパク質の会合化を抑制する方法。
- 請求項7または8に記載の方法であって、長期低温保存条件において、タンパク質を長期安定化、またはタンパク質の会合化を抑制する方法。
- 請求項7または8に記載の方法であって、長期常温保存条件において、タンパク質を長期安定化、またはタンパク質の会合化を抑制する方法。
- タンパク質が抗体分子である、請求項7から10のいずれかに記載の方法。
- 抗体分子が、全長抗体、断片化抗体、低分子化抗体、修飾抗体、または抗体様分子のいずれかである請求項11に記載の方法。
- メグルミン添加する工程の後、タンパク質を凍結乾燥する工程を含む、請求項7から12のいずれかに記載の方法。
- メグルミンがその塩またはその誘導体である請求項7から13のいずれかに記載の方法。
- メグルミンを添加した医薬組成物。
- 剤形が凍結乾燥製剤であることを特徴とする、請求項15に記載の医薬組成物。
- メグルミンがその塩またはその誘導体である請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 抗体含有組成物にメグルミンを添加する工程を含む、抗体分子を含有する医薬組成物の製造方法。
- 以下の(1)および(2)の工程を含む、抗体分子を含有する医薬組成物の製造方法。
(1)メグルミンを抗体含有組成物に添加する工程
(2)(1)の混合物を凍結乾燥する工程 - 抗体分子が全長抗体、断片化抗体、低分子化抗体、修飾抗体、または抗体様分子のいずれかである請求項18または19に記載の医薬組成物の製造方法。
- メグルミンがその塩またはその誘導体である請求項18から20のいずれかに記載の製造方法。
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