JP2727112B2 - 安定なペルオキシダーゼ組成物及び安定な抗体組成物 - Google Patents
安定なペルオキシダーゼ組成物及び安定な抗体組成物Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は免疫測定に用いる組成物に関する。
近年、臨床検査、診断分野において、免疫反応、酵素
反応を利用した測定法が広く行われてきている。
反応を利用した測定法が広く行われてきている。
ペルオキシダーゼは、過酸化水素を水素受容体として
種々の物質を酸化する反応を触媒する酵素であり、色原
体を酸化し色素に変換する呈色反応に利用できる事か
ら、たとえば目的生体成分に対応酸化酵素を反応させ生
成する過酸化水素を酵素反応により検出する測定に用い
られたり、酵素免疫測定法における標識酵素として用い
られるなど、近年その重要性が増大してきている。しか
しながらペルオキシダーゼは溶液状態における安定性に
乏しく、実際の使用に際して用いられる数ug/ml以下の
低い濃度においては特に不安定であり、室温での長時間
保存においてその活性を維持する事が極めて困難であ
る。また、凍結乾燥を行った場合も、ペルオキシダーゼ
活性が相当低下する事が知られている。
種々の物質を酸化する反応を触媒する酵素であり、色原
体を酸化し色素に変換する呈色反応に利用できる事か
ら、たとえば目的生体成分に対応酸化酵素を反応させ生
成する過酸化水素を酵素反応により検出する測定に用い
られたり、酵素免疫測定法における標識酵素として用い
られるなど、近年その重要性が増大してきている。しか
しながらペルオキシダーゼは溶液状態における安定性に
乏しく、実際の使用に際して用いられる数ug/ml以下の
低い濃度においては特に不安定であり、室温での長時間
保存においてその活性を維持する事が極めて困難であ
る。また、凍結乾燥を行った場合も、ペルオキシダーゼ
活性が相当低下する事が知られている。
また、免疫測定に用いる抗体も、特に低濃度の場合、
経時的に活性が低下する事が知られている。また、この
傾向は、溶液の温度が高いほど著しい。
経時的に活性が低下する事が知られている。また、この
傾向は、溶液の温度が高いほど著しい。
それ故、ペルオキシダーゼ及び抗体は長期保存が難し
く、これらを測定用試薬もしくは診断用試薬として使用
するには品質保証の点からも不充分なものであり、その
安定化が強く要望されていた。また、特に、ペルオキシ
ダーゼと抗体とが結合したペルオキシダーゼ標識後退を
使用する診断用試薬の場合、一方の安定化が他方の活性
を阻害することがないように、ペルオキシダーゼ及び抗
体を同一方法で同時に安定化する事が最も強く望まれて
いた。
く、これらを測定用試薬もしくは診断用試薬として使用
するには品質保証の点からも不充分なものであり、その
安定化が強く要望されていた。また、特に、ペルオキシ
ダーゼと抗体とが結合したペルオキシダーゼ標識後退を
使用する診断用試薬の場合、一方の安定化が他方の活性
を阻害することがないように、ペルオキシダーゼ及び抗
体を同一方法で同時に安定化する事が最も強く望まれて
いた。
前記の状況に照し、本発明の第１の目的は安定化され
たペルオキシダーゼを含有する免疫反応及び／又は酵素
反応を利用した測定用のペルオキシダーゼ組成物を提供
する事であり、また、第２の目的は安定化された抗体を
含有する免疫反応を利用した測定用の抗体組成物を提供
する事である。
たペルオキシダーゼを含有する免疫反応及び／又は酵素
反応を利用した測定用のペルオキシダーゼ組成物を提供
する事であり、また、第２の目的は安定化された抗体を
含有する免疫反応を利用した測定用の抗体組成物を提供
する事である。
本発明者らはペルオキシダーゼ及び抗体の活性低下を
抑制する方法を鋭意検討した結果ある種のベンゼン誘導
体を安定化剤として含有させる事により所期の目的を達
成できる事を見い出し、本発明を完成した。
抑制する方法を鋭意検討した結果ある種のベンゼン誘導
体を安定化剤として含有させる事により所期の目的を達
成できる事を見い出し、本発明を完成した。
本発明の１つの形態は、（１）ペルオキシダーゼと、
ベンゼン環に、炭素原子数１〜10のアルコキシ基をのぞ
くハメットシグマ値σρが−0.20以下もしくは＋0.24以
上の基、またはアミド基のうちの、少くとも１つの基、
および水酸基を有する化合物を含む免疫反応及び／又は
酵素反応を利用した測定用のペルオキシダーゼ組成物で
あり、該ペルオキシダーゼが免疫活性物質との結合体で
あることは有用である。
ベンゼン環に、炭素原子数１〜10のアルコキシ基をのぞ
くハメットシグマ値σρが−0.20以下もしくは＋0.24以
上の基、またはアミド基のうちの、少くとも１つの基、
および水酸基を有する化合物を含む免疫反応及び／又は
酵素反応を利用した測定用のペルオキシダーゼ組成物で
あり、該ペルオキシダーゼが免疫活性物質との結合体で
あることは有用である。
また他の形態は、（２）抗体と、ベンゼン環に、炭素
原子数１〜10のアルコキシ基をのぞくハメットシグマ値
σρが−0.20以下もしくは＋0.24以上の基、またはアミ
ド基のうちの、少くとも１つの基、および水酸基を有す
る化合物を含む免疫反応を利用した測定用の抗体組成物
であり、該抗体が標識物質との結合体であることは有用
である。
原子数１〜10のアルコキシ基をのぞくハメットシグマ値
σρが−0.20以下もしくは＋0.24以上の基、またはアミ
ド基のうちの、少くとも１つの基、および水酸基を有す
る化合物を含む免疫反応を利用した測定用の抗体組成物
であり、該抗体が標識物質との結合体であることは有用
である。
本発明に係るペルオキシダーゼとしては植物由来、動
物由来、微生物由来等、いずれの由来のものでもよい。
その例としてはホースラデッシュペルオキシダーゼ、ラ
クトペルオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダー
ゼ、ミエロペルオキシダーゼ、チトクロームＣペルオキ
シダーゼ等が挙げられるが、特にホースラデッシュペル
オキシダーゼが好ましい。
物由来、微生物由来等、いずれの由来のものでもよい。
その例としてはホースラデッシュペルオキシダーゼ、ラ
クトペルオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダー
ゼ、ミエロペルオキシダーゼ、チトクロームＣペルオキ
シダーゼ等が挙げられるが、特にホースラデッシュペル
オキシダーゼが好ましい。
本発明に係るペルオキシダーゼは非結合型の単体でも
良く、また他の有用物質との結合体でも良い。また、ペ
ルオキシダーゼと抗ペルオキシダーゼ抗体より成る複合
体であっても良い。
良く、また他の有用物質との結合体でも良い。また、ペ
ルオキシダーゼと抗ペルオキシダーゼ抗体より成る複合
体であっても良い。
本発明に係るペルオキシダーゼの結合体としてはペル
オキシダーゼが他の有用な物質と結合したものであれば
特に限定されないが、免疫活性物質との結合体が好まし
い。免疫活性物質としては、抗原、抗体、ハプテン、プ
ロティンＡなどが挙げられる。抗原もしくはハプテンと
しては、たとえば蛋白質、糖質、脂質、複合糖質、多糖
類、核酸、酵素、ホルモン、ハプテン、抗生物質、細菌
抗原、ウイルス抗原、癌抗原、アビジン、ビオチン等が
挙げられる。本発明の第２の形態に係る抗体又はペルオ
キシダーゼと結合可能な抗体としては、前記抗原もしく
はハプテンを従来既知の方法でウサギ、ヤギ、マウス等
の哺乳動物やニワトリ等の鳥類に免役する事によりその
血清中から得られる抗体や、細胞融合等により作製させ
たハイブリドーマやウイルスにより癌化させた形質細胞
から得られるモノクローナル抗体が挙げられ、またこれ
らの断片、例えばFab,F（ab′）2等も含まれる。
オキシダーゼが他の有用な物質と結合したものであれば
特に限定されないが、免疫活性物質との結合体が好まし
い。免疫活性物質としては、抗原、抗体、ハプテン、プ
ロティンＡなどが挙げられる。抗原もしくはハプテンと
しては、たとえば蛋白質、糖質、脂質、複合糖質、多糖
類、核酸、酵素、ホルモン、ハプテン、抗生物質、細菌
抗原、ウイルス抗原、癌抗原、アビジン、ビオチン等が
挙げられる。本発明の第２の形態に係る抗体又はペルオ
キシダーゼと結合可能な抗体としては、前記抗原もしく
はハプテンを従来既知の方法でウサギ、ヤギ、マウス等
の哺乳動物やニワトリ等の鳥類に免役する事によりその
血清中から得られる抗体や、細胞融合等により作製させ
たハイブリドーマやウイルスにより癌化させた形質細胞
から得られるモノクローナル抗体が挙げられ、またこれ
らの断片、例えばFab,F（ab′）2等も含まれる。
本発明の第２の形態に係る抗体はそれを用いる測定に
有用な物質、たとえば標識物質や免疫活性物質と結合し
ても良い。標識物質としてはラジオアイソトープ、ペル
オキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β−ガラク
トシダーゼ等の酵素、蛍光物質、発光物質、ビオチン、
アビジン、キレート、金属コロイド、毒素等が挙げられ
免疫活性物質としては、たとえば抗原、抗体、ハプテン
等が挙げられる。
有用な物質、たとえば標識物質や免疫活性物質と結合し
ても良い。標識物質としてはラジオアイソトープ、ペル
オキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β−ガラク
トシダーゼ等の酵素、蛍光物質、発光物質、ビオチン、
アビジン、キレート、金属コロイド、毒素等が挙げられ
免疫活性物質としては、たとえば抗原、抗体、ハプテン
等が挙げられる。
ペルオキシダーゼと有用な物質との結合もしくは抗体
と有用な物質との結合は吸着等の物理的結合やイオン結
合、共有結合等の化学的結合などいずれでもよく、共有
結合が好ましい。その結合の方法としては種々の公知の
方法に従えばよく、たとえばグルタルアルデヒドを架橋
剤として用いアミノ基とアミノ基を結合させる方法やペ
ルオキシダーゼの糖鎖の過沃素酸処理により生成させた
アルデヒド基と物質のアミノ基を結合させる方法などが
例として挙げられる。
と有用な物質との結合は吸着等の物理的結合やイオン結
合、共有結合等の化学的結合などいずれでもよく、共有
結合が好ましい。その結合の方法としては種々の公知の
方法に従えばよく、たとえばグルタルアルデヒドを架橋
剤として用いアミノ基とアミノ基を結合させる方法やペ
ルオキシダーゼの糖鎖の過沃素酸処理により生成させた
アルデヒド基と物質のアミノ基を結合させる方法などが
例として挙げられる。
本発明に係る安定化剤である置換ベンゼン環はハメッ
トシグマ値σρが−0.20以下もしくは＋0.24以上の炭素
原子数１〜10のアルコキシ基をのぞく置換基、又はアミ
ド基のうち１種又は２種以上の置換基及び水酸基で置換
された誘導体である。特に好ましいハメットシグマ値
は、−0.9〜−0.20もしくは＋0.2〜＋0.80である。
トシグマ値σρが−0.20以下もしくは＋0.24以上の炭素
原子数１〜10のアルコキシ基をのぞく置換基、又はアミ
ド基のうち１種又は２種以上の置換基及び水酸基で置換
された誘導体である。特に好ましいハメットシグマ値
は、−0.9〜−0.20もしくは＋0.2〜＋0.80である。
ハメットシグマ値σρの定義及び一覧表はたとえばLa
nge′s Handbook of Chemistry（McGraw−HillBook Com
pany）に示される。
nge′s Handbook of Chemistry（McGraw−HillBook Com
pany）に示される。
ハメットシグマ値σρが−0.20以下の置換基としては
たとえば−NHR1、−NR1R2、−OH等が例として挙げら
れ、＋0.24以上の置換基としては、たとえば−COR1、−
COOR1、−CONHR1、−CONR1R2、−COOH、−CONH2、−SO2
R1、−SOR1、−SO2NH2、−SO3H、−NO2等が例として挙
げられる。また、アミド基としては−NHCOR1が挙げられ
る。
たとえば−NHR1、−NR1R2、−OH等が例として挙げら
れ、＋0.24以上の置換基としては、たとえば−COR1、−
COOR1、−CONHR1、−CONR1R2、−COOH、−CONH2、−SO2
R1、−SOR1、−SO2NH2、−SO3H、−NO2等が例として挙
げられる。また、アミド基としては−NHCOR1が挙げられ
る。
ここでR1及びR2は脂肪族炭化水素残基、脂環式化合物
残基、アリール基又はヘテロ環残基を表す。ベンゼン環
に２つ以上の上記置換基が置換する場合、各々のR1又は
各々のR2は互いに異なったものであっても良い。
残基、アリール基又はヘテロ環残基を表す。ベンゼン環
に２つ以上の上記置換基が置換する場合、各々のR1又は
各々のR2は互いに異なったものであっても良い。
R1及びR2で表される脂肪族炭化水素残基としては飽和
のもの不飽和のもののいずれでもよく、また直鎖のも
の、分岐のもののいずれでもよい。そして好ましくはア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル
基、ドデシル基、オクタデシル基の各基）アルケニル基
（例えばアリル基、オクテニル基等の各基）である。
のもの不飽和のもののいずれでもよく、また直鎖のも
の、分岐のもののいずれでもよい。そして好ましくはア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル
基、ドデシル基、オクタデシル基の各基）アルケニル基
（例えばアリル基、オクテニル基等の各基）である。
R1及びR2で表される脂環式化合物残基としては５乃至
６員のもの、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル
基が挙げられる。
６員のもの、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル
基が挙げられる。
R1及びR2で表されるヘテロ環残基としてはピリジニル
基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、ピロ
リジル基、フラリル基、チエニル基、ピペリジル基、ピ
ロリル基、ピロリニル基、テトラゾリル基、チアゾニル
基、イミダゾリル基、モルホリル基、フリル基、オキサ
ゾリル基、チアゾリル基、ベンツイミダゾリル基、ベン
ツオキサゾリル基、ベンツチアゾリル基等の各基が代表
的である。
基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、ピロ
リジル基、フラリル基、チエニル基、ピペリジル基、ピ
ロリル基、ピロリニル基、テトラゾリル基、チアゾニル
基、イミダゾリル基、モルホリル基、フリル基、オキサ
ゾリル基、チアゾリル基、ベンツイミダゾリル基、ベン
ツオキサゾリル基、ベンツチアゾリル基等の各基が代表
的である。
R1及びR2で表されるアリール基としてはフェニル基、
ナフチル基が代表的である。
ナフチル基が代表的である。
本発明に係る置換ベンゼン環は必要であれば上記の置
換基以外に他の置換基を有していても良く、またその２
つの置換基が結合してベンゼン環に縮合する環を形成し
ても良い。
換基以外に他の置換基を有していても良く、またその２
つの置換基が結合してベンゼン環に縮合する環を形成し
ても良い。
前述の２つの置換基が結合して形成するベンゼン環に
縮合する非芳香族環としては５乃至６員のもの例えばシ
クロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環
が挙げられる。
縮合する非芳香族環としては５乃至６員のもの例えばシ
クロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環
が挙げられる。
前述の２つの置換基特にオルト位の置換基が結合して
形成するベンゼン環と縮合する芳香族環としては、５乃
至６員のものたとえば、フェニル基、ピリジニル基、ピ
ラジニル基、ピリタジニル基、ピロリジル基、フラリル
基、チェニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピロリニ
ル基、チアジニル基、イミダゾリル基、フリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基等が挙げられる。
形成するベンゼン環と縮合する芳香族環としては、５乃
至６員のものたとえば、フェニル基、ピリジニル基、ピ
ラジニル基、ピリタジニル基、ピロリジル基、フラリル
基、チェニル基、ピペリジル基、ピロリル基、ピロリニ
ル基、チアジニル基、イミダゾリル基、フリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基等が挙げられる。
以上のR1及びR2で表される脂肪族炭化水素残基、脂環
式化合物残基、アリール基、ヘテロ環残基、並びに前述
の２つの置換基でベンゼン環に結合して形成する非芳香
族環、芳香族環はさらに置換基を有していてもよい。
式化合物残基、アリール基、ヘテロ環残基、並びに前述
の２つの置換基でベンゼン環に結合して形成する非芳香
族環、芳香族環はさらに置換基を有していてもよい。
かかる置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば
塩素原子、弗素原子）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、ケト基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基
（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アニリノ、Ｎ−アルキルアニリノ）、アルキル基
（例えば、メチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、オクタデシル、シアノアルキル、ハロアルキル、ア
ルアルキル）、アルケニル基、アリール基（例えば、フ
ェニル、トリル、アセチルアミノフェニル、４−ラウロ
イルアミノフェニル、エトキシフェニル）ヘテロ環残
基、アルコキシ基（例えば、エトキシ、フェノキシ、メ
トキシ、テトラデシルオキシ）、アリールオキシ基（例
えば、フェノキシ、2,4−ジ−ｔ−アミルフェノキシ、
ｐ−ｔ−ブチルフェノキシ、４−ドデシルオキシフェノ
キシ、４−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルフェノキシ、４
−ヒドロキシ−３−ブチルフェノキシ）、アリールチオ
基、アミド基（例えば、アセトアミド、メタンスルホン
アミド、ｐ−ドデシルベンゼンスルホンアミド）、カル
バモイル基（例えば、Ｎ−ｐ−カルボキシナトキシフェ
ニルカルバモイル、N,N−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ
−ベンジルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ
−メトキシエチルカルバモイル）、スルファモイル基
（例えば、N,N−ジエチルスルファモイル）、アルキル
スルホニル基、アリールスルホニル基（例えば、ベンゼ
ンスルホニル、ｍ−クロルベンゼンスルホニル）、アシ
ル基（例えば、アセチル、ｐ−クロルベンゾイル、ベン
ゾイル）、アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、
ｍ−クロルベンゾイルオキシ）、アシルオキシカルボニ
ル基及びアルコキシカルボニル基（例えば、Ｎ−メトキ
シエチルカルバモイルメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、トリエトキシカルボニ
ル）、アリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシ
カルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル）、アリ
ールチオカルボニル基（例えば、フェニルチオカルボニ
ル）、イミド基（例えば、サクシンイミド、オクタデシ
ルサクシンイミド）が挙げられる。
塩素原子、弗素原子）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、ケト基、カルボキシル基、スルホ基、アミノ基
（例えば、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アニリノ、Ｎ−アルキルアニリノ）、アルキル基
（例えば、メチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、オクタデシル、シアノアルキル、ハロアルキル、ア
ルアルキル）、アルケニル基、アリール基（例えば、フ
ェニル、トリル、アセチルアミノフェニル、４−ラウロ
イルアミノフェニル、エトキシフェニル）ヘテロ環残
基、アルコキシ基（例えば、エトキシ、フェノキシ、メ
トキシ、テトラデシルオキシ）、アリールオキシ基（例
えば、フェノキシ、2,4−ジ−ｔ−アミルフェノキシ、
ｐ−ｔ−ブチルフェノキシ、４−ドデシルオキシフェノ
キシ、４−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルフェノキシ、４
−ヒドロキシ−３−ブチルフェノキシ）、アリールチオ
基、アミド基（例えば、アセトアミド、メタンスルホン
アミド、ｐ−ドデシルベンゼンスルホンアミド）、カル
バモイル基（例えば、Ｎ−ｐ−カルボキシナトキシフェ
ニルカルバモイル、N,N−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ
−ベンジルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ
−メトキシエチルカルバモイル）、スルファモイル基
（例えば、N,N−ジエチルスルファモイル）、アルキル
スルホニル基、アリールスルホニル基（例えば、ベンゼ
ンスルホニル、ｍ−クロルベンゼンスルホニル）、アシ
ル基（例えば、アセチル、ｐ−クロルベンゾイル、ベン
ゾイル）、アシルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、
ｍ−クロルベンゾイルオキシ）、アシルオキシカルボニ
ル基及びアルコキシカルボニル基（例えば、Ｎ−メトキ
シエチルカルバモイルメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、トリエトキシカルボニ
ル）、アリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシ
カルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル）、アリ
ールチオカルボニル基（例えば、フェニルチオカルボニ
ル）、イミド基（例えば、サクシンイミド、オクタデシ
ルサクシンイミド）が挙げられる。
これらR1及びR2で表される残基としては低級アルキル
基が好ましい。
基が好ましい。
ハメットシグマσρが−0.20以下の炭素原子数１〜10
のアルコキシ基をのぞく置換基としては、−OC6H5（以
下カッコ内はσρ値を表す）（−0.32）、−OH（−0.3
7）、−NHCH3（−0.84）、−N(CH3)2（−0.44）などが
好ましく、＋0.24以上の置換基としては、−COCH3（＋
0.50）、−COC6H5（＋0.36）、−COOCH3（＋0.395）、
−COOC2H5（＋0.45）、−COOH（＋0.41）、−CONH2（＋
0.36）、−SO2CH3（＋0.68）、−SOCH3（＋0.49）、−S
O2NH2（＋0.62）、−SO3H（＋0.50）、−NO2（＋0.78）
等が好ましい。
のアルコキシ基をのぞく置換基としては、−OC6H5（以
下カッコ内はσρ値を表す）（−0.32）、−OH（−0.3
7）、−NHCH3（−0.84）、−N(CH3)2（−0.44）などが
好ましく、＋0.24以上の置換基としては、−COCH3（＋
0.50）、−COC6H5（＋0.36）、−COOCH3（＋0.395）、
−COOC2H5（＋0.45）、−COOH（＋0.41）、−CONH2（＋
0.36）、−SO2CH3（＋0.68）、−SOCH3（＋0.49）、−S
O2NH2（＋0.62）、−SO3H（＋0.50）、−NO2（＋0.78）
等が好ましい。
またアミド基としては−NHCOCH3が挙げられる。
本発明に係る置換ベンゼン環は塩でもよく、たとえば
ナトリウム塩やカリウム塩の様なアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩の様なアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩、ピリジニウム塩の様な有機塩、硫酸
塩、塩酸塩等の酸塩が挙げられる。
ナトリウム塩やカリウム塩の様なアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩の様なアルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩、ピリジニウム塩の様な有機塩、硫酸
塩、塩酸塩等の酸塩が挙げられる。
本発明に係る安定化剤として、２種以上の上記置換ベ
ンゼン環を用いても良い。
ンゼン環を用いても良い。
本発明の置換ベンゼン環の例としては、たとえば以下
の構造をもつ化合物が挙げられる。
の構造をもつ化合物が挙げられる。
ここでR1は前に述べたものと同じである。置換基と水
酸基の位置はパラ位が好ましい。
酸基の位置はパラ位が好ましい。
以下に本発明の置換ベンゼン環の代表的具体例を示
す。
す。
例示化合物 ハイドロキノンモノフェニルエーテル ハイドロキノン Ｎ−メチル−ｐ−ヒドロキシアニリン N,N−ジメチル−ｐ−ヒドロキシアニリン Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン ｐ−ヒドロキシアセトフェノン 2,4−ジヒドロキシアセトフェノン ｐ−ヒドロキシベンゾフェノン ｐ−ヒドロキシ安息香酸 ｍ−ヒドロキシ安息香酸 ｏ−ヒドロキシ安息香酸 2,3−ジヒドロキシ安息香酸 2,4−ジヒドロキシ安息香酸 2,5−ジヒドロキシ安息香酸 2,6−ジヒドロキシ安息香酸 3,4−ジヒドロキシ安息香酸 3,5−ジヒドロキシ安息香酸 2,3,4−トリヒドロキシ安息香酸 2,3,5−トリヒドロキシ安息香酸 3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸 ４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ安息香酸 ４−ヒドロキシフタル酸 ２−ヒドロキシテレフタル酸 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル ｐ−ヒドロキシベンズアミド ｐ−ヒドロキシベンゾイルニチルアミン １−メフトール−２−カルボン酸 ３−メフトール−２−カルボン酸 ｐ−ヒドロキシアセトアニリド ｐ−ヒドロキシベンゼンスルフィニルメタン ｐ−ヒドロキシベンゼンスルホニルエタン ｐ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド ｐ−スルホニルフェノール 本発明の組成物にはその効果を高めるため動物血清、
たとえば馬血清、牛血清、羊血清、兎血清、人血清や血
清成分、たとえば牛アルブミン、ヒトアルブミン等と含
有させる事が好ましく、溶液状組成物の場合、その含有
量は血清ならば１〜50(v／v)％、血清成分ならば0.1〜
５(W／V)％が好ましい。
たとえば馬血清、牛血清、羊血清、兎血清、人血清や血
清成分、たとえば牛アルブミン、ヒトアルブミン等と含
有させる事が好ましく、溶液状組成物の場合、その含有
量は血清ならば１〜50(v／v)％、血清成分ならば0.1〜
５(W／V)％が好ましい。
また、必要ならば他の物質、たとえば、ゼラチン、卵
白アルブミン、カゼイン等の蛋白質や、ポリアルキレン
グリコール等の水溶性高分子、蔗糖等の糖類、チメロザ
ール等の防腐剤などを含有しても良い。
白アルブミン、カゼイン等の蛋白質や、ポリアルキレン
グリコール等の水溶性高分子、蔗糖等の糖類、チメロザ
ール等の防腐剤などを含有しても良い。
本発明の組成物は、任意の緩衝剤や塩化ナトリウム等
の塩類を含有しても良い。緩衝剤としてはトリス系、燐
酸系、炭酸系、酢酸系等通常用いられるものが使用可能
であり、水溶液中のpHがペルオキシダーゼ組成物の場合
は４〜９、抗体組成物の場合は３〜11を示すものが好ま
しい。
の塩類を含有しても良い。緩衝剤としてはトリス系、燐
酸系、炭酸系、酢酸系等通常用いられるものが使用可能
であり、水溶液中のpHがペルオキシダーゼ組成物の場合
は４〜９、抗体組成物の場合は３〜11を示すものが好ま
しい。
溶液状組成物の調製時における各成分の添加の順序は
特に限定されるものではない。
特に限定されるものではない。
本発明の組成物は固形状、粉末状、溶液状等、いずれ
の状態のものであってもよい。溶液状のペルオキシダー
ゼ組成物の場合、安定化剤の至適濃度はその種類及びペ
ルオキシダーゼ濃度によって多少異なるが、通常は0.00
5〜500mMであり、好ましくは0.01〜50mMである。凍結乾
燥により粉末状組成物を調製する場合も上記至適濃度の
溶液状組成物を用いる事が好ましい。
の状態のものであってもよい。溶液状のペルオキシダー
ゼ組成物の場合、安定化剤の至適濃度はその種類及びペ
ルオキシダーゼ濃度によって多少異なるが、通常は0.00
5〜500mMであり、好ましくは0.01〜50mMである。凍結乾
燥により粉末状組成物を調製する場合も上記至適濃度の
溶液状組成物を用いる事が好ましい。
抗体組成物の場合も安定剤の濃度、量はペルオキシダ
ーゼ組成物の場合と同様である。
ーゼ組成物の場合と同様である。
ペルオキシダーゼ活性の測定は、本発明のペルオキシ
ダーゼ組成物と過酸化水素及び基質たとえばｏ−フェニ
レンジアミン等の色原体を接触させ、その控訴反応の程
度を解析する事により行わせる。色原体を用いた場合は
生成色素の吸光度を測定する事によりその解析は行われ
る。
ダーゼ組成物と過酸化水素及び基質たとえばｏ−フェニ
レンジアミン等の色原体を接触させ、その控訴反応の程
度を解析する事により行わせる。色原体を用いた場合は
生成色素の吸光度を測定する事によりその解析は行われ
る。
抗体活性の測定は一般の免疫測定法が利用できる。た
とえば、凝集法、競合法、サンドウイッチ法、ELISA法
などが可能である。一例としては被検標識抗体と担体に
固定化した対応抗原とを反応させ、担体に結合した標識
の量を測定する方法が挙げられる。
とえば、凝集法、競合法、サンドウイッチ法、ELISA法
などが可能である。一例としては被検標識抗体と担体に
固定化した対応抗原とを反応させ、担体に結合した標識
の量を測定する方法が挙げられる。
ペルオキシダーゼまたは抗体の活性の安定性の評価
は、たとえば経時的な活性の変化の検討や４℃保持の場
合と37℃保持の場合との活性の比較によって行なう事が
できる。
は、たとえば経時的な活性の変化の検討や４℃保持の場
合と37℃保持の場合との活性の比較によって行なう事が
できる。
本発明のペルオキシダーゼの組成物は長期保存、室
温、保存及び凍結乾燥時におけるペルオキシダーゼの活
性が保持される。また、本発明の抗体組成物も同様に保
存安定性に優れる。本発明に係る置換ベンゼン環は、ペ
ルオキシダーゼ及び抗体の双方にとって安定剤として有
用であるため、ペルオキシダーゼ標識抗体の安定化剤と
して特に有用である。これら本発明の組成物を適用した
免疫学的測定用試薬は経時安定性に優れる事から、臨床
検査、診断分野において有用性が極めて高い。
温、保存及び凍結乾燥時におけるペルオキシダーゼの活
性が保持される。また、本発明の抗体組成物も同様に保
存安定性に優れる。本発明に係る置換ベンゼン環は、ペ
ルオキシダーゼ及び抗体の双方にとって安定剤として有
用であるため、ペルオキシダーゼ標識抗体の安定化剤と
して特に有用である。これら本発明の組成物を適用した
免疫学的測定用試薬は経時安定性に優れる事から、臨床
検査、診断分野において有用性が極めて高い。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ １（w/v）％のウシ血清アルブミン（以下BSAと略す）
を含む100mM塩化ナトリウムを含む燐酸緩衝液（pH7.4）
（以下PBSと略す）に200ng/mlの濃度となるように、ホ
ースラデッシュペルオキシダーゼ結合抗ガラクトシルト
ランスフェラーゼアイソザイムII（以下GT−IIと略す）
モノクローナル抗体、次いで安定化剤としてｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチルを添加した。
を含む100mM塩化ナトリウムを含む燐酸緩衝液（pH7.4）
（以下PBSと略す）に200ng/mlの濃度となるように、ホ
ースラデッシュペルオキシダーゼ結合抗ガラクトシルト
ランスフェラーゼアイソザイムII（以下GT−IIと略す）
モノクローナル抗体、次いで安定化剤としてｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチルを添加した。
なお、ホースラデッシュペルオキシダーゼ結合抗GT−
IIモノクローナル抗体は、特開昭62−174100号に記載さ
れたモノクローナル抗体3872（寄託番号ATCC HB8945）
とホースラデッシュペルオキシダーゼを〔J.Immu.Meth.
30,246−255,1979年〕の方法により結合、精製したもの
を用いた。
IIモノクローナル抗体は、特開昭62−174100号に記載さ
れたモノクローナル抗体3872（寄託番号ATCC HB8945）
とホースラデッシュペルオキシダーゼを〔J.Immu.Meth.
30,246−255,1979年〕の方法により結合、精製したもの
を用いた。
各々の溶液を４℃と37℃に保持し、0,7,14日目の酵素
活性を調べ、４℃保持のものの示す酵素活性に対する37
℃保持のものの酵素活性の百分率により酵素安定性を示
した。
活性を調べ、４℃保持のものの示す酵素活性に対する37
℃保持のものの酵素活性の百分率により酵素安定性を示
した。
酵素活性の測定は、2mg/mlの濃度のｏ−フェニレンジ
アミン及び0.02％濃度の過酸化水素を含むクエン酸−燐
酸緩衝液（pH4.9）500μｌに２μｌの上記試料溶液を加
え、37℃にて30分間の反応の後、2mlの1N硫酸を加え、4
92nmの吸光度を測定した。
アミン及び0.02％濃度の過酸化水素を含むクエン酸−燐
酸緩衝液（pH4.9）500μｌに２μｌの上記試料溶液を加
え、37℃にて30分間の反応の後、2mlの1N硫酸を加え、4
92nmの吸光度を測定した。
結果を表１に示す。
表１よりｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルを含むペルオ
キシダーゼ組成物はペルオキシダーゼが結合体である場
合もその酵素活性が安定化される事が明らかである。
キシダーゼ組成物はペルオキシダーゼが結合体である場
合もその酵素活性が安定化される事が明らかである。
実施例２ 各種置換ベンゼン環3mMを安定化剤として加え、実施
例１と同様にペルオキシダーゼ結合抗体を用い、保持日
数10日目の活性を測定し、酵素安定性を得た。
例１と同様にペルオキシダーゼ結合抗体を用い、保持日
数10日目の活性を測定し、酵素安定性を得た。
結果を表２に示す。
表２より本発明に係る置換ベンゼン環は、ペルオキシ
ダーゼの安定化に極めて効果的な事が明らかである。
ダーゼの安定化に極めて効果的な事が明らかである。
実施例３ 各種置換ベンゼン環3mMを安定化剤として加え、実施
例１と同様にペルオキシダーゼ結合抗体を用い保持日数
14日目の活性を測定し、酵素安定性を得た。
例１と同様にペルオキシダーゼ結合抗体を用い保持日数
14日目の活性を測定し、酵素安定性を得た。
結果を表３に示す。
表３より本発明に係る置換ベンゼン環は、ペルオキシ
ダーゼの安定化に極めて効果的な事があきらかである。
ダーゼの安定化に極めて効果的な事があきらかである。
実施例４ 各種置換ベンゼン環を安定化剤として加え、１％BSA
及び100mM塩化ナトリウムを含むPBSに100ng/mlの濃度と
なるように溶かし、他は実施例１と同様にしてホースラ
デッシュペルオキシダーゼを用い保持日数７日目の活性
を測定し、酵素安定性を得た。
及び100mM塩化ナトリウムを含むPBSに100ng/mlの濃度と
なるように溶かし、他は実施例１と同様にしてホースラ
デッシュペルオキシダーゼを用い保持日数７日目の活性
を測定し、酵素安定性を得た。
結果を表４に示す。
表４より、本発明に係る置換ベンゼン環はペルオキシ
ダーゼの安定化に極めて効果的な事が明らかである。
ダーゼの安定化に極めて効果的な事が明らかである。
実施例５ ポリスチレンビーズと10μg/mlの濃度の抗GT−IIモノ
クローナル抗体を４℃で１晩静置し固定化した後、１％
BSA−PBSにてブロッキングした。人腹水と21℃、１晩反
応させ、PBSにて洗浄後、２次抗体と21℃２時間反応さ
せた。なお、この２次抗体はPBS中に200ng/mlのペルオ
キシダーゼ結合抗GT−IIモノクローナル抗体、１％のBS
A、５％の馬血清、5mMの本発明の置換ベンゼン環を含ん
だものを４℃又は37℃で１週間保持したものを用いた。
比較として馬血清および／または置換ベンゼン環無添加
の場合も行った。反応終了後PBSにて洗浄し、さらにビ
ーズの酵素活性を測定し、２次抗体活性とした。２次抗
体の安定性は４℃保持の２次抗体活性に対する37℃保持
の２次抗体活性の百分率で表した。また実施例４と同様
に２次抗体の酵素活性を測定し、酵素安定性を百分率で
表した。抗体の安定性は酵素活性安定性に対する２次抗
体安定性の百分率で表した。
クローナル抗体を４℃で１晩静置し固定化した後、１％
BSA−PBSにてブロッキングした。人腹水と21℃、１晩反
応させ、PBSにて洗浄後、２次抗体と21℃２時間反応さ
せた。なお、この２次抗体はPBS中に200ng/mlのペルオ
キシダーゼ結合抗GT−IIモノクローナル抗体、１％のBS
A、５％の馬血清、5mMの本発明の置換ベンゼン環を含ん
だものを４℃又は37℃で１週間保持したものを用いた。
比較として馬血清および／または置換ベンゼン環無添加
の場合も行った。反応終了後PBSにて洗浄し、さらにビ
ーズの酵素活性を測定し、２次抗体活性とした。２次抗
体の安定性は４℃保持の２次抗体活性に対する37℃保持
の２次抗体活性の百分率で表した。また実施例４と同様
に２次抗体の酵素活性を測定し、酵素安定性を百分率で
表した。抗体の安定性は酵素活性安定性に対する２次抗
体安定性の百分率で表した。
結果を表５に示す。
表５より、本発明のベンゼン誘導体を含有する抗体組
成物はその抗体活性が安定している事が明らかである。
成物はその抗体活性が安定している事が明らかである。
前記総括して本発明に係る置換ベンゼン環を含有する
抗体組成物はその抗体活性が安定している事が明らかで
ある。
抗体組成物はその抗体活性が安定している事が明らかで
ある。
Claims (4)
- 【請求項１】ペルオキシダーゼと、ベンゼン環に、炭素
原子数１〜10のアルコキシ基をのぞくハメットシグマ値
σρが−0.20以下もしくは＋0.24以上の基、またはアミ
ド基のうちの少くとも１つの基、および水酸基を有する
化合物を含む、免疫反応及び／又は酵素反応を利用した
測定用のペルオキシダーゼ組成物。 - 【請求項２】ペルオキシダーゼが免疫活性物質との結合
体である請求項１記載の免疫反応及び／又は酵素反応を
利用した測定用のペルオキシダーゼ組成物。 - 【請求項３】抗体と、ベンゼン環に、炭素原子数１〜10
のアルコキシ基をのぞくハメットシグマ値σρが−0.20
以下もしくは＋0.24以上の基、またはアミド基のうちの
少くとも１つの基、および水酸基を有する化合物を含
む、免疫反応を利用した測定用の抗体組成物。 - 【請求項４】抗体が標識物質との結合体である請求項３
記載の免疫反応を利用した測定用の抗体組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-105168 | 1988-04-26 | ||
| JP10516888 | 1988-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0242982A JPH0242982A (ja) | 1990-02-13 |
| JP2727112B2 true JP2727112B2 (ja) | 1998-03-11 |
Family
ID=14400153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1108409A Expired - Fee Related JP2727112B2 (ja) | 1988-04-26 | 1989-04-26 | 安定なペルオキシダーゼ組成物及び安定な抗体組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516672A (ja) |
| JP (1) | JP2727112B2 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2526179B2 (ja) * | 1991-02-19 | 1996-08-21 | 三洋化成工業株式会社 | 溶液中のペルオキシダ―ゼ安定化法 |
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