JPH0597703A - 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 - Google Patents
改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物Info
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- JPH0597703A JPH0597703A JP3285583A JP28558391A JPH0597703A JP H0597703 A JPH0597703 A JP H0597703A JP 3285583 A JP3285583 A JP 3285583A JP 28558391 A JP28558391 A JP 28558391A JP H0597703 A JPH0597703 A JP H0597703A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子，メ
グルミンまたはその塩及びアルブミンまたはショ糖を含
有することを特徴とする改変型組織プラスミノーゲン活
性化因子含有組成物。 【効果】 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子の溶
解性及び安定性が増し，臨床上使用しうるこれらの製剤
として有用である。
グルミンまたはその塩及びアルブミンまたはショ糖を含
有することを特徴とする改変型組織プラスミノーゲン活
性化因子含有組成物。 【効果】 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子の溶
解性及び安定性が増し，臨床上使用しうるこれらの製剤
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，改変型組織プラスミノ
ーゲン活性化因子（改変型ｔ−ＰＡと略称する）を含有
する組成物に関する。更に詳しくは，改変型ｔ−ＰＡに
メグルミンもしくはその塩及びアルブミンまたはショ糖
を添加してなることを特徴とする溶解性及び安定性の高
められた組成物に関する。
ーゲン活性化因子（改変型ｔ−ＰＡと略称する）を含有
する組成物に関する。更に詳しくは，改変型ｔ−ＰＡに
メグルミンもしくはその塩及びアルブミンまたはショ糖
を添加してなることを特徴とする溶解性及び安定性の高
められた組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】組織プラスミノーゲン活性化因子（以
下，ｔ−ＰＡと略称する）は，フィブリン親和性を有
し，フィブリンと結合したプラスミノーゲンを活性化し
極めて効率的に血栓を溶解するので，ストレプトキナー
ゼやウロキナーゼに代わる，出血傾向などの副作用の少
ない血栓溶解剤として注目されている。更に近年はこの
ｔ−ＰＡの構造を遺伝子工学的手法を用いて改変した改
変型ｔ−ＰＡの研究も盛んに行なわれており，ｔ−ＰＡ
に比べ in vivo における血中半減期が延長されること
により生物学的活性の高められた，優れた改変型分子が
見出されている。改変型ｔ−ＰＡは水に対して難溶な糖
タンパク質であり，水に溶解して投与する注射剤等とし
ての製剤化を極めて困難なものにしている。また，糖タ
ンパク質は一般に熱に不安定であり，改変型ｔ−ＰＡも
また例外ではない。このような物質を医薬品として開発
するためには安定化の技術が不可欠である。
下，ｔ−ＰＡと略称する）は，フィブリン親和性を有
し，フィブリンと結合したプラスミノーゲンを活性化し
極めて効率的に血栓を溶解するので，ストレプトキナー
ゼやウロキナーゼに代わる，出血傾向などの副作用の少
ない血栓溶解剤として注目されている。更に近年はこの
ｔ−ＰＡの構造を遺伝子工学的手法を用いて改変した改
変型ｔ−ＰＡの研究も盛んに行なわれており，ｔ−ＰＡ
に比べ in vivo における血中半減期が延長されること
により生物学的活性の高められた，優れた改変型分子が
見出されている。改変型ｔ−ＰＡは水に対して難溶な糖
タンパク質であり，水に溶解して投与する注射剤等とし
ての製剤化を極めて困難なものにしている。また，糖タ
ンパク質は一般に熱に不安定であり，改変型ｔ−ＰＡも
また例外ではない。このような物質を医薬品として開発
するためには安定化の技術が不可欠である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，溶解
性及び安定性の低い糖タンパク質である改変型ｔ−ＰＡ
組成物を医薬品として使用し得る濃度の溶液とし，かつ
これらの物質の安定化された医薬品製剤を提供すること
にある。
性及び安定性の低い糖タンパク質である改変型ｔ−ＰＡ
組成物を医薬品として使用し得る濃度の溶液とし，かつ
これらの物質の安定化された医薬品製剤を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは，改変型ｔ
−ＰＡについて，これらの物質を安定に保つ中性ｐＨの
領域で溶解性を高め，かつ安定な製剤の検討を行った。
その結果，メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）または
その塩とアルブミンまたはショ糖を改変型ｔ−ＰＡに添
加して製剤化することにより，この改変型ｔ−ＰＡの溶
解性及び安定性を顕著に高めることに成功し，本発明を
完成させるに至った。すなわち，本発明は改変型ｔ−Ｐ
Ａ，メグルミンもしくはその塩，，並びにアルブミンま
たはショ糖を含有することを特徴とする改変型ｔ−ＰＡ
含有組成物を発明の構成とする。
−ＰＡについて，これらの物質を安定に保つ中性ｐＨの
領域で溶解性を高め，かつ安定な製剤の検討を行った。
その結果，メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）または
その塩とアルブミンまたはショ糖を改変型ｔ−ＰＡに添
加して製剤化することにより，この改変型ｔ−ＰＡの溶
解性及び安定性を顕著に高めることに成功し，本発明を
完成させるに至った。すなわち，本発明は改変型ｔ−Ｐ
Ａ，メグルミンもしくはその塩，，並びにアルブミンま
たはショ糖を含有することを特徴とする改変型ｔ−ＰＡ
含有組成物を発明の構成とする。
【０００５】以下に，本発明の組成物につき詳述する。
本発明において改変型ｔ−ＰＡは，ヒト由来のｔ−ＰＡ
を改良しあるいはそのｔ−ＰＡの有する生物学的活性な
どを高めたものであって，本発明の組成物とすることに
より安定化ないし可溶化効果を達成できるものであれば
いずれの改変型ｔ−ＰＡであってもよい。このような改
変型ｔ−ＰＡとしては，本出願人の出願に係わる特願昭
６３−２７２０２０号，特願平１−３１９４３８号など
に示された改変型ｔ−ＰＡなどが挙げられるが，これら
に限定されるものではない。
本発明において改変型ｔ−ＰＡは，ヒト由来のｔ−ＰＡ
を改良しあるいはそのｔ−ＰＡの有する生物学的活性な
どを高めたものであって，本発明の組成物とすることに
より安定化ないし可溶化効果を達成できるものであれば
いずれの改変型ｔ−ＰＡであってもよい。このような改
変型ｔ−ＰＡとしては，本出願人の出願に係わる特願昭
６３−２７２０２０号，特願平１−３１９４３８号など
に示された改変型ｔ−ＰＡなどが挙げられるが，これら
に限定されるものではない。
【０００６】すなわち，本発明の改変型ｔ−ＰＡには， ｔ−ＰＡのＦ領域及びＧ領域が欠落し，１８３位の G
ly ，１８６位の Serがそれぞれ Ser 及び Thr に置換
された変異ｔ−ＰＡ， ｔ−ＰＡのＦ領域及びＧ領域が欠落し１１９位の Ser
が Metに置換された変異ｔ−ＰＡ， ｔ−ＰＡのＦ領域，Ｇ領域及びＫ２領域が欠落し，１
１９位の Ser が Metに置換された変異ｔ−ＰＡや， ｔ−ＰＡの８４位の Cys が Ser に置換された変異ｔ
−ＰＡ なども包含される。特に，本発明の組成物には前記本出
願人の出願に係る改変型ｔ−ＰＡ等が有利に適用でき
る。
ly ，１８６位の Serがそれぞれ Ser 及び Thr に置換
された変異ｔ−ＰＡ， ｔ−ＰＡのＦ領域及びＧ領域が欠落し１１９位の Ser
が Metに置換された変異ｔ−ＰＡ， ｔ−ＰＡのＦ領域，Ｇ領域及びＫ２領域が欠落し，１
１９位の Ser が Metに置換された変異ｔ−ＰＡや， ｔ−ＰＡの８４位の Cys が Ser に置換された変異ｔ
−ＰＡ なども包含される。特に，本発明の組成物には前記本出
願人の出願に係る改変型ｔ−ＰＡ等が有利に適用でき
る。
【０００７】本発明において使用されるメグルミンの塩
としては，塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸，硝酸など
の鉱酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン
酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ
酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスル
ホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸，アスパラギ
ン酸などの有機酸との塩酸やアンモニウム塩が挙げられ
る。なお，本発明の組成物には，メグルミンをそのまま
配合して，上記酸を更に配合してもよい。また，本発明
で用いられるアルブミンは種々のものが使用可能である
が，本組成物を人の医薬として使用することを考慮に入
れると，ヒト血清アルブミンが特に好適である。
としては，塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸，硝酸など
の鉱酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン
酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ
酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスル
ホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸，アスパラギ
ン酸などの有機酸との塩酸やアンモニウム塩が挙げられ
る。なお，本発明の組成物には，メグルミンをそのまま
配合して，上記酸を更に配合してもよい。また，本発明
で用いられるアルブミンは種々のものが使用可能である
が，本組成物を人の医薬として使用することを考慮に入
れると，ヒト血清アルブミンが特に好適である。
【０００８】本発明における組成物は，通常滅菌下改変
型ｔ−ＰＡと，メグルミンまたはその塩とアルブミンま
たはショ糖を配合して調製され，改変型ｔ−ＰＡの液剤
あるいはこれを更に凍結乾燥などの手段で乾燥して用時
溶解型の製剤とする。ここに，改変型ｔ−ＰＡの濃度は
少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ以上であり，一方メグル
ミンまたはその塩の濃度は０．０１〜０．５Ｍ，好まし
くは０．０５〜０．２Ｍである。また，アルブミンの濃
度は０．１〜５％，特に０．１〜２％が，ショ糖の濃度
は１〜４０％特に３〜１０％が好適である。
型ｔ−ＰＡと，メグルミンまたはその塩とアルブミンま
たはショ糖を配合して調製され，改変型ｔ−ＰＡの液剤
あるいはこれを更に凍結乾燥などの手段で乾燥して用時
溶解型の製剤とする。ここに，改変型ｔ−ＰＡの濃度は
少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ以上であり，一方メグル
ミンまたはその塩の濃度は０．０１〜０．５Ｍ，好まし
くは０．０５〜０．２Ｍである。また，アルブミンの濃
度は０．１〜５％，特に０．１〜２％が，ショ糖の濃度
は１〜４０％特に３〜１０％が好適である。
【０００９】必要により添加される添加剤としては，ト
リス塩酸緩衝液，リン酸，炭酸，ホウ酸，クエン酸，バ
ルビツール酸やアミノ酸などの緩衝液としうる緩衝化
剤，塩化ナトリウム，塩化カリウム，リン酸一水素ナト
リウム，リン酸二水素ナトリウムなどの無機塩類の電解
質などで構成される等張化剤，ポリオキシエチレンソル
ビタンモノステアレートやポリオキシエチレンソルビタ
ンモノパルミテートなどのポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル，ソルビタンモノステアレート，ソル
ビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステ
ル，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレン縮合物などの界面活性化剤，
セルロース，メチルセルロース，エチルセルロース，ヒ
ドロキシメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシメチル
エチルセルロースなどの賦形剤などが挙げられる。
リス塩酸緩衝液，リン酸，炭酸，ホウ酸，クエン酸，バ
ルビツール酸やアミノ酸などの緩衝液としうる緩衝化
剤，塩化ナトリウム，塩化カリウム，リン酸一水素ナト
リウム，リン酸二水素ナトリウムなどの無機塩類の電解
質などで構成される等張化剤，ポリオキシエチレンソル
ビタンモノステアレートやポリオキシエチレンソルビタ
ンモノパルミテートなどのポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル，ソルビタンモノステアレート，ソル
ビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステ
ル，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレン縮合物などの界面活性化剤，
セルロース，メチルセルロース，エチルセルロース，ヒ
ドロキシメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシメチル
エチルセルロースなどの賦形剤などが挙げられる。
【００１０】
【発明の効果】改変型ｔ−ＰＡ，メグルミン及びアルブ
ミンもしくはショ糖の含有組成物は，中性ｐＨ領域にお
いて改変型ｔ−ＰＡの優れた溶解性及び高い安定性を備
えており，改変型ｔ−ＰＡの臨床上使用しうる製剤の提
供を可能するものとして有用である。本発明組成物によ
る改変型ｔ−ＰＡの溶解性の向上は，以下の試験法によ
って確認されたものである。
ミンもしくはショ糖の含有組成物は，中性ｐＨ領域にお
いて改変型ｔ−ＰＡの優れた溶解性及び高い安定性を備
えており，改変型ｔ−ＰＡの臨床上使用しうる製剤の提
供を可能するものとして有用である。本発明組成物によ
る改変型ｔ−ＰＡの溶解性の向上は，以下の試験法によ
って確認されたものである。
【００１１】実験例 １ 改変型ｔ−ＰＡについて，次の組成の溶液を調製し，こ
れを濾過して濾液中のタンパク質濃度を求めた。 １） ０．１Ｍメグルミン（ｐＨ７．２） メグルミンを０．１Ｍの濃度となるように水に溶かし
た。ｐＨは塩酸で７．２とした。 ２） ０．２Ｍメグルミン（ｐＨ７．２） メグルミンを０．２Ｍの濃度となるように水に溶かし
た。ｐＨは塩酸で７．２とした。
れを濾過して濾液中のタンパク質濃度を求めた。 １） ０．１Ｍメグルミン（ｐＨ７．２） メグルミンを０．１Ｍの濃度となるように水に溶かし
た。ｐＨは塩酸で７．２とした。 ２） ０．２Ｍメグルミン（ｐＨ７．２） メグルミンを０．２Ｍの濃度となるように水に溶かし
た。ｐＨは塩酸で７．２とした。
【００１２】また，改変型ｔ−ＰＡは，国際公開８９／
０３８７４号に記載の改良型ＴＰＡ［ＶＩ］を精製した
ものを用いた。以後，改変型ｔ−ＰＡをＴＰＡとする。
実験の結果，ＴＰＡはメグルミンを用いない場合には
０．２ｍｇ／ｍｌ程度しか溶解しないが，ＴＰＡについ
てはこれらの溶液中での溶解性はせれぞれ１．３１ｍｇ
／ｍｌおよび３．６４ｍｇ／ｍｌであった。この結果よ
り，メグルミン及びその塩がＴＰＡの溶解度を高める効
果を有することは明らかである。なお，実験方法中，中
和を塩酸でなくリン酸あるいはクエン酸で処理すること
もできる。
０３８７４号に記載の改良型ＴＰＡ［ＶＩ］を精製した
ものを用いた。以後，改変型ｔ−ＰＡをＴＰＡとする。
実験の結果，ＴＰＡはメグルミンを用いない場合には
０．２ｍｇ／ｍｌ程度しか溶解しないが，ＴＰＡについ
てはこれらの溶液中での溶解性はせれぞれ１．３１ｍｇ
／ｍｌおよび３．６４ｍｇ／ｍｌであった。この結果よ
り，メグルミン及びその塩がＴＰＡの溶解度を高める効
果を有することは明らかである。なお，実験方法中，中
和を塩酸でなくリン酸あるいはクエン酸で処理すること
もできる。
【００１３】実験例 ２ 後記実施例１及び実施例２の凍結乾燥品について種々の
温度条件に放置し，安定性を調べた。
温度条件に放置し，安定性を調べた。
【００１４】 表１ ＴＰＡ製剤の安定性 １．ＴＰＡ メグルミン／ヒト血清アルブミン含有製剤（実施例１） 放置条件 外観 溶状 力価残存率（％） Initial 白色 無色透明の液 − ２５℃，１Ｍ 白色 無色透明の液 ９８ ４０℃，１Ｍ 白色 無色透明の液 ９７ ２Ｍ 白色 無色透明の液 １０３ ５０℃，１Ｍ 白色 無色透明の液 ９５ ２Ｍ 白色 無色透明の液 ９７
【００１５】 ２．ＴＰＡ メグルミン／ショ糖含有製剤（実施例２） 放置条件 外観 溶状 力価残存率（％） Initial 白色 無色透明の液 − ２５℃，１Ｍ 白色 無色透明の液 ９９ ４０℃，１Ｍ 白色 無色透明の液 １００ ２Ｍ 白色 無色透明の液 １０１
【００１６】なお，表中Initialは初期条件，Ｍは月を
示す。実施例２に示されるように，メグルミンにより可
溶化されたＴＰＡにヒト血清アルブミンまたはショ糖を
添加し凍結乾燥することにより安定性の高い製剤を作製
することが可能となった。
示す。実施例２に示されるように，メグルミンにより可
溶化されたＴＰＡにヒト血清アルブミンまたはショ糖を
添加し凍結乾燥することにより安定性の高い製剤を作製
することが可能となった。
【００１７】
【実施例】次に，本発明の実施例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 実施例 １ ＴＰＡ ０．５ｍｇ／ｍｌ リン酸１ナトリウム／２ナトリウム ０．０２５Ｍ メグルミン ０．０５Ｍ ヒト血清アルブミン １％ ツィーン８０ ０．０１％ ４ｍｌ／Ｖｉａｌ
的に説明する。 実施例 １ ＴＰＡ ０．５ｍｇ／ｍｌ リン酸１ナトリウム／２ナトリウム ０．０２５Ｍ メグルミン ０．０５Ｍ ヒト血清アルブミン １％ ツィーン８０ ０．０１％ ４ｍｌ／Ｖｉａｌ
【００１８】ＴＰＡを０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む，
０．０５Ｍメグルミン，ヒト血清アルブミン及び０．０
１％ツィーン８０含有０．０２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．２）を調製し，その液をガラス製バイアルに４ｍｌ
ずつ分注した後，共和真空技術社製の凍結乾燥機を用い
て用時溶解型の凍結乾燥品を製造した。得られた凍結乾
燥品を注射用水で再溶解したところ，透明な液となっ
た。また，クロットリシス法による力価試験の結果，主
剤の力価は保たれていた。
０．０５Ｍメグルミン，ヒト血清アルブミン及び０．０
１％ツィーン８０含有０．０２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７．２）を調製し，その液をガラス製バイアルに４ｍｌ
ずつ分注した後，共和真空技術社製の凍結乾燥機を用い
て用時溶解型の凍結乾燥品を製造した。得られた凍結乾
燥品を注射用水で再溶解したところ，透明な液となっ
た。また，クロットリシス法による力価試験の結果，主
剤の力価は保たれていた。
【００１９】実施例 ２ ＴＰＡ ０．５ｍｇ／ｍｌ クエン酸ナトリウム ０．０１７Ｍ メグルミン ０．０５Ｍ ショ糖 ５％ ツィーン８０ ０．０１％ ４ｍｌ／Ｖｉａｌ
【００２０】ＴＰＡを０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む，
０．０１７Ｍクエン酸，０．０５Ｍメグルミン，５％シ
ョ糖及び０．０１％ツィーン８０含有水溶液（ｐＨ７．
２）を精製し，実施例１と同様に処理した。クロットリ
シス法による力価試験の結果，主剤の力価は保たれてい
た。なお，ツイーン８０は花王アトラス（株）製，ポリ
オキシエチレン高級脂肪酸エステルの商品名である。
０．０１７Ｍクエン酸，０．０５Ｍメグルミン，５％シ
ョ糖及び０．０１％ツィーン８０含有水溶液（ｐＨ７．
２）を精製し，実施例１と同様に処理した。クロットリ
シス法による力価試験の結果，主剤の力価は保たれてい
た。なお，ツイーン８０は花王アトラス（株）製，ポリ
オキシエチレン高級脂肪酸エステルの商品名である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｈ 7329−4Ｃ 47/42 Ｈ 7329−4Ｃ (72)発明者 中村 勝利 静岡県焼津市三ケ名368−２ 山之内製薬 株式会社するが寮
Claims (1)
- 【請求項１】 改変型組織プラスミノーゲン活性化因
子，メグルミンもしくはその塩，ならびにアルブミンま
たはショ糖を含有することを特徴とする改変型組織プラ
スミノーゲン活性化因子含有組成物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3285583A JPH0597703A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3285583A JPH0597703A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597703A true JPH0597703A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17693440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3285583A Pending JPH0597703A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597703A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000034226A (ja) * | 1998-05-15 | 2000-02-02 | Warner Lambert Co | 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
| US7473681B2 (en) | 2000-10-31 | 2009-01-06 | Pharma Mar, S.A. | Kahalalide F |
| JPWO2006132363A1 (ja) * | 2005-06-10 | 2009-01-08 | 中外製薬株式会社 | メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 |
| US9241994B2 (en) | 2005-06-10 | 2016-01-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical compositions containing sc(Fv)2 |
| US9493569B2 (en) | 2005-03-31 | 2016-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Structural isomers of sc(Fv)2 |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP3285583A patent/JPH0597703A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000034226A (ja) * | 1998-05-15 | 2000-02-02 | Warner Lambert Co | 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
| JP4612923B2 (ja) * | 1998-05-15 | 2011-01-12 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
| US7473681B2 (en) | 2000-10-31 | 2009-01-06 | Pharma Mar, S.A. | Kahalalide F |
| JP2010047601A (ja) * | 2000-10-31 | 2010-03-04 | Pharma Mar Sa | カハラリドｆ |
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| JPWO2006132363A1 (ja) * | 2005-06-10 | 2009-01-08 | 中外製薬株式会社 | メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 |
| JP5068167B2 (ja) * | 2005-06-10 | 2012-11-07 | 中外製薬株式会社 | メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 |
| US8945543B2 (en) | 2005-06-10 | 2015-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
| US9241994B2 (en) | 2005-06-10 | 2016-01-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical compositions containing sc(Fv)2 |
| US9777066B2 (en) | 2005-06-10 | 2017-10-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical compositions containing sc(Fv)2 |
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