JP2018076350A - 抗体製剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール及び約4.0〜約7.5のpHを含む、製剤。
【選択図】なし
Description
配列表
本明細書中に言及する全ての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が参照として組み込まれることが具体的且つ個別に示される場合と同程度に、参照として本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する用語「抗体」は、天然又は部分的若しくは完全に合成によって産生されたものであれ免疫グロブリン(Ig)を指す。この用語は、抗原結合ドメインである、又はそれと相同的である結合ドメインを有する任意のポリペプチド又はタンパク質も含む。この用語は、「抗原結合断片」及び以下に記載するような類似の結合断片に関する他の交換可能な用語を更に含む。
本明細書で使用する用語「血管新生阻害」、「血管新生を阻害する」又は「抗血管新生」は血管発生の阻害を含み、新血管形成の程度、量、又は割合の低下に影響を与えることを意味するものとする。組織中の内皮細胞増殖若しくは移動の程度、量、又は割合の低下に影響を与えることは、血管新生阻害の具体例である。
キメラ免疫グロブリンが遺伝子操作によって構築されている。以前に記載された大部分のキメラ免疫グロブリンは、マウスモノクローナル抗体由来のVH及びVL並びにヒト抗体のCL及びFcを含んでいる。本明細書に記載する任意のアイソタイプ由来のFc領域を使用することができる。本明細書に記載するように、キメラは、それによって軽鎖可変領域及び/又は重鎖可変鎖のフレームワーク中の限られた数のアミノ酸が修飾されて、抗体の親和性が増大する基準も含み得る。
エンドグリン(CD105)は、180kDaのホモ二量体膜貫通タンパク質として細胞表面上で発現される。外部ドメインは高い親和性(50nM)でTGF−β1及び−3アイソフォームと結合し、CD105の膜貫通ドメインと細胞内ドメインはベータグリカンと71%の配列類似性を共有する。ヒトCD105遺伝子は染色体9q34上に位置し、蛍光in situハイブリダイゼーションを使用して同定され、コード領域は14のエクソンを含有し、TGF−βと結合する能力を有するCD105の2つの異なるアイソフォーム(L及びS)が特徴付けされている。600アミノ酸残基及び14アミノ酸細胞質尾部からなるS−CD105に対して、L−CD105は633アミノ酸残基及び47アミノ酸残基細胞質尾部からなる。しかし、L−CD105が主要型である。CD105は内皮細胞中、主にセリン及びスレオニン残基では構成的にリン酸化されており、このリン酸化は細胞内の構成的に活性があるTGF−βRIIによるものである。CD105とTGF−βの結合は、タンパク質キナーゼC阻害剤で見られる影響と類似した、リン酸化の下方制御をもたらす。ヒトCD105アミノ酸配列は、細胞外ドメインの露出領域中に位置するトリペプチドアルギニン−グリシン−アスパラギン酸(RGD)を含有する。RGDペプチドは、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フォンヴィレブランド因子(vWF)、I型コラーゲン、及びフィブリノゲンなどのECMタンパク質において見られる重要な認識構造であり、細胞表面インテグリンによって認識される。インテグリン接着は、ホメオスタシス、血栓症、血管新生及び炎症、内皮が重要な役割を果たすプロセスと関係している(Duff et al.,FASEB J.,17:984−992(2003))。
本明細書に提供する製剤は、活性成分(抗CD105抗体又はその抗体断片)以外に、当業者によく知られている、薬学的に許容される賦形剤、担体、バッファー、安定剤、界面活性剤又は他の物質を含むことができる。このような物質は無毒でなければならず、活性成分(単数又は複数)の有効性に干渉してはならない。担体又は他の物質の正確な性質は投与の経路に依存する。
CD105と優先的に結合する抗体の製剤を対象に投与することによって、対象(ヒト又は非ヒト)を治療する方法を本明細書で提供する。抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を投与し、それによって疾患又はその重症度を予防、治療、改善、又は低減することを含む、血管新生/新血管形成、過剰な血管形成、腫瘍増殖、腫瘍細胞増殖又は小血管の拡張と関係がある1つ又は複数の疾患又は障害を予防又は治療する方法を本明細書で提供する。
CD105は腫瘍血管新生と関係があり、正常組織中のそれと比較して様々な腫瘍組織の内皮中で強く上方制御される。CD105は広範囲の腫瘍内皮において上方制御される。更に、対応する正常組織より強いCD105の発現が腫瘍内皮において存在する。したがって、抗CD105抗体を用いた血管新生の阻害は、癌性腫瘍の治療オプションとなる。本明細書に記載する製剤を使用して、癌性腫瘍及び転移を治療することができる。癌性腫瘍及び転移を治療するための医薬品の製剤化において、製剤を使用することもできる。
一態様では、本発明は、治療有効量の本明細書で提供する1つ又は複数の製剤を患者に投与することによって、患者中の糖尿病性網膜症、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、黄斑浮腫又は血管新生緑内障を治療するための方法を提供する。
本明細書に記載する製剤は、様々なin vitro、in vivo及びex vivoアッセイ中で評価することができる。当技術分野で知られている任意の適切なアッセイを使用して、このような影響をモニタリングすることができる。いくつかのこのような技法は本明細書に記載する。
CD105(エンドグリン)は増殖内皮細胞によって発現されるTGF−β受容体ファミリーのメンバーであり、正常レベルのCD105が内皮細胞増殖に必要とされる。CD105は固形腫瘍の血管新生脈管構造中で強く発現され、血管新生/血管発達に関与し、補助的形質転換増殖因子β(TGF−β)受容体である。CD105は、白血病細胞及び内皮細胞において発現されるホモ二量体細胞膜糖タンパク質である。それらの細胞質尾部のアミノ酸配列が異なる、2つのアイソフォームのCD105、L−エンドグリン(170kDa)及びS−エンドグリン(160kDa)が特徴付けされている。
腫瘍増殖をアッセイするための1つの方法は、以下のようにSCIDマウスを利用する。半密集状態のヒトM21メラノーマ細胞を採取し、洗浄し、滅菌PBS(1mL当たり20×106)中に再縣濁する。SCIDマウスには、100μLのM21ヒトメラノーマ細胞(2×106)縣濁液を皮下注射する。腫瘍細胞注射後3日で、マウスは未治療状態であるか、或いは1つ又は複数の対照又は試験製剤で静脈内又は腹腔内治療する(例えば、100μg/マウス)。マウスは24日間一日一回治療する。腫瘍の大きさはカリパスで測定し、体積は式V=(L×W2)/2を使用して測定し、前式でVは体積に等しく、Lは長さに等しく、且つWは幅に等しい。
或いは、BALB/c同系マウスモデルを利用して、抗体により、又は例えばTsujie et al.,Int.J.Oncology,29:1087−1094(2006)によって例証され本明細書に記載するように、腫瘍増殖及びその阻害を評価することもできる。
別のアッセイはキメラマウス:ヒトマウスモデルにおける血管新生を測定し、キメラマウスアッセイと呼ばれる。このアッセイは他者によって詳細に記載されており、本明細書で更に記載して血管新生、新血管形成、及び腫瘍組織の退行を測定する。Yan,et al.(1993)J.Clin.Invest.91:986−996を参照。
血管新生の別の測定法はin vivoウサギの眼モデルであり、ウサギの眼のアッセイと呼ばれる。ウサギの眼のアッセイは他者によって詳細に記載されており、D’Amato et al.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91(9):4082−4085によって例証されたように、これを使用して血管新生阻害剤の存在下で血管新生と新血管形成の両方が測定されている。
血管新生に対する製剤の影響を確認するために、マウスマトリゲルプラグ血管新生アッセイを使用することができる。様々な増殖因子(例えば、IGF−1、bFGF又はVEGF)(250ng)及びヘパリン(1mL当たり0.0025単位)を、以前に記載されたように(Montesano,et al.,J.Cell Biol.1983,97:1648−1652;Stefansson,et al.,J.Biol.Chem.2000,276:8135−8141)低増殖因子マトリゲルと混合する。本明細書に記載する製剤又は対照抗体は、1つ又は複数の用量群の動物を利用してマトリゲル調製物に含めることができる。対照実験では、マトリゲルは増殖因子の不在下で調製する。マウスには0.5mLのマトリゲル調製物を皮下注射し、1週間インキュベーションする。インキュベーション時間後、マウスを屠殺し、重合マトリゲルプラグは外科手術によって除去する。マトリゲルプラグ内の血管新生は、免疫組織化学的分析及びヘモグロビン含有量(Furstenberger,et al.,Lancet.2002,3:298−302;Volpert,et al.,Cancer Cell 2002,2(6):473−83;及びSu,et al.,Cancer Res.2003,63:3585−3592)を含めた、2つの確立した方法によって定量化する。免疫組織化学的分析用に、マトリゲルプラグはOCT中に包埋し、急凍結し、4μm切片を調製する。凍結切片はメタノール/アセトン(1:1)中に固定する。凍結切片はCD31を対象とするポリクローナル抗体で染色する。20倍高倍(200X)顕微鏡視野内の微小血管密度数によって血管新生を定量化する。
細胞移動に関するアッセイは文献中で、例えばBrooks,et al.,J.Clin.Invest 1997,99:1390−1398によって記載されており、細胞移動を測定するための方法は当業者に知られている。本明細書に記載する細胞移動を測定するための一方法では、トランスウエル移動チャンバーからの膜を基質(ここでは、CD105及び/又はVEGF)でコーティングし、トランスウエルを洗浄し、非特異的結合部位はBSAで遮断する。半密集状態の培養物由来の腫瘍細胞を採取し、洗浄し、アッセイ抗体の有無の下で移動バッファー中に再縣濁する。コーティングしたトランスウエル膜の下側に腫瘍細胞を移動させた後、膜の上側に残存する細胞を除去し、下側に移動した細胞はクリスタルバイオレットで染色する。次いで細胞移動は、顕微鏡視野当たりの直接細胞数によって定量化する。
細胞増殖は当業者に知られている方法によってアッセイすることができる。本明細書に記載するように、半密集状態のヒト内皮細胞(HUVEC)を、ECV又はECVL細胞由来のCM(25μL)の有無の下で低濃度(5.0%)血清を含有する増殖バッファー中に再縣濁することができ、内皮細胞は24時間増殖することができる。市販のWST−1アッセイキット(Chemicon)を使用してミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定することによって、増殖を定量化することができる。更に、本明細書に記載するように、標準的な方法を使用して3Hの取込みを測定することによって、増殖を定量化することができる。(She et al.,Int.J.Cancer,108:251−257(2004))。
様々な療法が、形質転換細胞に対する身体の本来の免疫応答を高めることを対象としている。従来のエフェクター法には、補体依存性細胞溶解反応(CDC)、抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)及びファゴサイトーシス(標的細胞を免疫グロブリンでコーティングした後の細網内皮系による除去)がある。抗体の存在下では、抗体のFc領域に対する表面結合受容体を有するリンパ球細胞などの特定のエフェクター細胞は、標的細胞に対する抗体依存性細胞傷害作用(ADCC)反応を仲介することが知られている。ADCCによって、これらのエフェクター細胞は、このような標的細胞に対して細胞溶解活性を発揮する。
例えば以下の実施例中に記載するアッセイなどの、当技術分野で知られている他のアッセイを使用して、本明細書に記載する製剤の影響を試験することもできる。
投与のための例示的用量スケジュール
本明細書に記載する抗体及びその抗原結合断片の投与の最適な用量スケジュールは、当該分野で認識される方法を使用して、上記のように決定され得る。
BIAcore(表面プラズモン共鳴:SPR)分析
抗体の親和性は、標準的なプロトコールを使用して、例えばBIAcore分析を使用して評価することができる。簡単に言うと、抗ヒスチジンタグ抗体をヒスチジンタグ組換えヒトCD105の捕捉用のBIAcoreチップとカップリングさせ、次いでそれを使用して抗CD105抗体の結合を測定する。SPRアッセイの進行は、少なくとも2チップの調製バッチ及び8チップの分析バッチで実施する。以下のパラメーターをアッセイの進行中に評価する:
EDC/NHSを使用し従来のアミン化学法によって、抗ヒスチジンタグ抗体をBIAcore CM5チップにカップリングさせる。反応条件(濃度及びpH)は最適化する。
ヒトCD105の結合及びチップの再生に関する条件を、(以前の経験に基づき)様々なバッファーを使用し結合抗体を溶出することによって試験する。候補となる再生法を開発した後、1チップ表面の結合能力及びバックグラウンドを少なくとも25サイクルにわたり測定する。目的は、平均でサイクル当たり10RU未満のバックグラウンドの増大及びサイクル当たり1%未満の能力の低下を得ることである。
ヒトCD105の用量応答を測定して、最大結合に近づくのに適した濃度を決定する。
抗CD105抗体の用量応答を測定して、(相対的運動定数、kaとkdの比較、又は平行線法による相対的効力の比較を含み得る)運動又は平衡状態結合実験に適した範囲を決定する。
結合実験を、異なるときに異なるチップ、異なるフローセルを使用し選択した条件下で少なくとも3回繰り返して、測定の精密度及び精度に関する予備情報を得る。全てのBIAcore実験は、HBS−EPランニングバッファー中で25℃において実施する。
抗CD105抗体の結合に関するELISA
ELISAを使用してCD105と抗CD105抗体の結合をアッセイすることができる。簡単に言うと、ELISAを以下のステップに従い実施する:
1.1500ng/ml、PBS中、100μl/ウエルでMAB9811−01(モノクローナル抗CD105抗体)を用いてプレートをコーティングする。シーラーでプレートを覆い、4℃で(16〜24時間)一晩インキュベートする。
2.(Tweenを含まない)約200μlのPBSでプレートを2回洗浄する。
3.Tween含有PBS(PBS−T)でプレートを3回洗浄する。
4.PBS−T及び0.1%BSA中100ng/mlで100μl/ウエルのCD105を加え、室温で60分間インキュベートする。
5.PBS−Tでプレートを3回洗浄する。
5.試験ウエル中:100μl/ウエルの抗CD105抗体を(PBS−T及び0.1%BSA中に希釈し)20、10、4、2、1、0.5及び0.2ng/mlで加え、室温で60分インキュベートする。陰性対照ウエル中:100μl/ウエルのアイソタイプ適合対照抗体を加える。
7.PBS−Tでプレートを3回洗浄する。
8.PBS−T及び0.1%BSA中に1:10000希釈した、100μl/ウエルのHRPと結合したヤギ抗ヒトIgGを全てのウエルに加え、室温で30〜60分インキュベートする。
9.PBS−Tでプレートを5回洗浄する。
10.100μl/ウエルのTMB基質溶液を加え、15分間暗所において非被覆状態でインキュベートする。
11.100μl/ウエルのTMB停止溶液を加えることにより反応を停止させる。
CD105発現細胞における抗体親和性及び利用可能なエピトープの数
CD105発現細胞における抗体親和性及び利用可能なエピトープの数は、標準的なプロトコールを使用しスキャッチャードプロット解析を利用して評価することができる。
遮断活性に関するウエスタンブロットアッセイ
CD105を発現する細胞のCD105刺激活性化を遮断する抗CD105抗体の能力を、ウエスタンブロットによりアッセイして、CD105シグナル伝達経路に関与するタンパク質のリン酸化を検出することができる。
HUVEC増殖の阻害及び3H−チミジン取込みアッセイ
いくつかのアッセイが細胞増殖の阻害を評価するのに利用可能である。
細胞移動の阻害に関するアッセイ
細胞増殖及び活性化の指標としての移動(化学運動性)を、Boydenチャンバーを使用し測定する。
ADCCアッセイ
本明細書に記載する抗体は、例えば以下のプロトコールを使用して、IL−2活性化ナチュラルキラー(NK)細胞を生成しADCCを誘導するそれらの能力に関して評価することができる。
NKの単離及びIL−2活性化NK細胞の生成
ナチュラルキラー細胞障害性及びADCCアッセイ
TRC105(抗CD105抗体)製剤の安定性評価
本発明者らは、5mg/mlよりも高い濃度のTRC105について適切な安定性を提供した製剤を同定した。初期の研究により、任意の見かけの溶解性の問題なしに少なくとも25mg/mlまでTRC105を濃縮できることが示されている。従って、25mg/mlのTRC105を、スクリーニング研究の開始濃度として選択した。これらの研究の過程の間、50mg/mlの高い濃度のTRC105の製剤を評価した。7mg/mlのTRC105及び100mg/mlのTRC105の濃度を有する更なる製剤もまた評価した。
紫外線(UV)吸光分光法
UV分光法を使用して、種々の安定性サンプル中のタンパク質濃度を決定した。バルク物質(7.0mg/mL)の280nmでの吸光度は、1mm路長のセルを使用して1.13であることが決定され、1.61mL/mg*cmの吸光係数が導かれた。この値を、この計画における全ての計算に使用した。更なる測定を、高濃度のサンプルについてより適した0.0096cmセルを使用して実施した。
各熱安定性製剤を、Luerロックシリンジアタッチメントを備えた0.22ミクロンのMillexフィルタを通過させ、次いで、1mLの凍結乾燥バイアル中にアリコート化した。各バイアルをブチルストッパーで密封し、アルミニウムキャップで圧着した。サンプルを、示された温度で安定性チャンバー中に置き、週で示されたインキュベーション期間後に取り出した。
凍結−解凍(F/T)サンプルを、25分間凍結させ、次いで、0回、3回又は5回、25分間解凍した。全ての凍結は−80℃で実施した。解凍したサンプルを、完全な解凍について試験し、その後冷凍室に戻した。各凍結−解凍サンプルは、100μLの溶液を含み、0.5mL Eppendorfチューブ中に保存した。各サンプルは、0.1%F68、0.005%Tween 80又は界面活性剤無しを含んだ。
0.2Mリン酸二水素ナトリウムを含む移動相を調製し、1.0M水酸化ナトリウムを使用してpH7.0に調整した。TSK Gel G3000 PWxlカラム(7.8mm×30cm、7μm粒子#P0047−02PN)を全ての分離に使用した。1mL/分の流速を使用し、検出波長は280nmに設定した。注入体積は、25mg/mLサンプルについて2μL、50mg/mLサンプルについて1μLとした。バッファーブランクを、各三連サンプル分析の前に流し、これらのクロマトグラムを適切に差し引いた。ピークの全ての積分は、Chromeleon 6.08において実施した。
キャピラリー等電点電気泳動(cIEF)分析を、Beckman Coulterによって刊行されたPA 800 plus Application Guideに記載されるように実施した。より詳細な説明は、Mack et al.(Electrophoresis 2009,30(23),4049−4058)に見出すことができる。全ての分析を、30cm全長(20cm有効)の中性キャピラリー(50μm i.d.)を用いて周囲温度で動作するBeckman Coulter P/ACE(商標)MDQシステム(Beckman Coulter,Inc.;Brea、CA)を使用して実施した。この中性キャピラリーを、Gao et al.(Anal Chem 2004,76(24),7179−7186)に記載される方法を使用して、キャピラリー壁にポリ(アクリルアミド)を固定化することによって調製した。全てのcIEFサンプルを、0.25mg/mLの対象のタンパク質を、両性電解質、カソード安定剤、アノード安定剤及びpIマーカーを含む3M尿素−cIEFゲルの混合物と混合することによって調製した。サンプルを、キャピラリー中に9.5psiで4.1分間圧力注入し、その後、陽極液と陰極液との間で25kVの電圧を15分間適用することによって泳動した。このステップの後に、陽極液と化学的可動化剤との間で30kVで30分間の化学的可動化を行った。pIマーカー及び対象のタンパク質を、この可動化ステップの間に280nmにおける吸光度で検出した。タンパク質のpIを、pI対pI標準から得られた第1のピークモーメントの得られた回帰方程式から計算した。
研究1
TRC105のサンプルを、5mg/mLより高い濃度まで首尾よく濃縮した。結果として、研究1を、25mg/mLのタンパク質濃度を使用して実施した。サンプルを、40℃で2週間保存した。15の製剤を、pH及びバッファー組成の影響に焦点を当てて調製した(表2)。これらのサンプルの安定性を評価するために使用した1次分析方法は、SECであった。40℃で2週間の保存後、モノマー含量又は高分子量凝集体の量のいずれにおいても、SECによって非常に僅かな変化が見られた(表3)。全ての製剤は、保存後に99%よりも多いモノマーをなおも含んでいた。
手もとの研究1からの結果を用いて、新たな研究を設計した。研究2では、酢酸塩、ヒスチジン及びクエン酸塩を用いた4.0〜5.5の範囲のpHを評価した。選択した浸透圧調節剤/安定剤は、ソルビトール及びトレハロースであった。最後に、25mg/mlの製剤に加えて、50mg/mlの3つの製剤を試験した。
熱ストレスは、異なる安定性の製剤を識別するために有用であるが、これはタンパク質が遭遇し得る唯一のストレスではない。タンパク質の界面損傷は一般的であり、界面ストレスに対する感受性を評価すべきである。これを、撹拌及び反復凍結−解凍(F/T)サイクリングを使用して実施した。
界面ストレスに対するTRC105の感受性を試験する第2の研究は、反復凍結−解凍サイクルへの曝露を含んだ。これは、界面(氷−水界面など)における損傷についての情報を提供するだけでなく、引き続く分析のため又は出荷の間にTRC105サンプルを凍結できるかどうかについての本質的な情報を提供する。
製剤スクリーニング研究を、最大50mg/mlのタンパク質濃度でTRC105に対して実施した。このタンパク質は非常に安定であり、40℃で4週間の保存後でも、SECによってモノマー含量における小さい減少のみを示した。断片化はSECでは全く見られなかった。その間、cIEF分析により、全体的なpIにおける小さな変化だけが観察されたことが示され、脱アミド化が問題のpH範囲(4.0〜5.5)にわたって最小であったことを示唆している。界面損傷に対する感受性に関して証拠は存在しなかったが、界面活性剤がTRC105の液体製剤中では必要なかったことを示している。
TRC105製剤の長期安定性評価
長期安定性評価を実施して、研究1及び研究2における結果を検証した。表10に示される製剤のサンプルを、5℃及び25℃で保存した。
7つの試験製剤を、5℃で1年間及び25℃で6カ月間の過程にわたって評価した。5℃では、全ての製剤が良好な成績であった。この研究の全ての時点における全てのサンプルについての外観は、透明で無色であった。一般に、pH値は、研究の持続期間にわたって新たな製剤の全てにわたって一定のままであった(表11及び12を参照)。値は、標的よりも0.1〜0.2単位僅かに高かったが、安定なままであった。UVによって決定した新たな製剤についての濃度値は、濃度に関わらず、元の標的値の約3〜4%以内で一定のままであった(表11及び12を参照)。これらの値は、研究の過程にわたって顕著には変化しなかった。5℃ではSECによる最小のモノマー損失(表13を参照)、及びcIEFによる最小量の化学的分解(表15及び16を参照)が存在した。F05についての開始時の結果を除いて、CD105結合ELISAの結果においてある程度の変動性が存在したが、全ての値は参照標準の値と比較して50%〜150%の許容基準内であり、ELISAアッセイの発色の段階と一致していた(表17を参照)。CE−SDS試験の結果により、これらのサンプルが、1年間の過程にわたって5℃で参照物質と匹敵していたことが示された(データ示さず)。
4mg/mL TRC105製剤の長期安定性評価
安定性研究を、145mM塩化ナトリウムを含む17mMリン酸塩バッファーpH7.2中4mg/mLで製剤化したTRC105に対して実施した(Lot FIN−0536)。36カ月間の安定性データが、推奨された保存条件(2〜8℃)で利用可能であり、1カ月間のデータが、25℃/60%RHの加速条件において利用可能である。この安定性データを以下の表に示す。顕著な変化は、実施した試験のいずれについても観察されなかった。結果として、これらの研究は、145mM塩化ナトリウムを含む17mMリン酸塩バッファーpH7.2中4mg/mLで製剤化したTRC105が、2〜8℃で保存した場合少なくとも36カ月間安定であることを示している。
SEC−HPLC及びUVについての分析手順は例9に記載したものと同じである。CD105結合ELISAについての分析手順は例3に記載したものと同じである。SDS−PAGE非還元、SDS−PAGE還元及びIEFについての分析手順は以下に記載する。
正体及び純度を、ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析を使用して評価する。タンパク質を変性条件下で分離する。プレキャスト4〜12%Bis−Tris SDS含有ゲルを使用する。SDSは、タンパク質と相互作用して負に荷電した複合体を形成するアニオン性洗浄剤である。これらの複合体は、そのサイズに従ってポリアクリルアミドゲルを移動し、より小さいタンパク質はより大きいタンパク質よりも速く移動する。標準、対照及び試験物を変性させ、ゲル上にロードする。泳動の完了後、ゲルをクマシーブルーで染色する。ゲルを、画像化濃度計を使用して走査する。
還元型タンパク質についてのSDS−PAGE法は、還元ステップを追加して(分子間及び分子内ジスルフィド結合を切断して、タンパク質サブユニット及び他の凝集体を放出するため)、非還元サンプルについてセクション1.3.2(上記)に記載したのと同じである。タンパク質を還元するために、ジチオスレイトール(50mM)をサンプル及び参照に加え、その後85℃で5分間加熱する。還元型タンパク質を泳動する場合、抗酸化剤をランニングバッファーに加える。
適用された電気力下のタンパク質上の変動する電荷を利用して、タンパク質を分離する。pH勾配を、カソードをより高いpH値にして、カソードとアノードとの間で確立する。タンパク質は両性の性質を有するので、タンパク質は、そのpIより下では正に荷電した値を有し、そのpIより上では負に荷電した値を有する。電気力の影響下でpH勾配を確立すると、タンパク質は、その等電点において移動及び集中する。この手順は、水平形式でプレキャストゲルを使用するタンパク質サンプルの等電点電気泳動の使用を含む。電気泳動後、ゲルをクマシー染色する。各バンドの面積を、各サンプルレーンについて濃度測定によって決定する。バンドの面積を、総バンド面積の百分率として計算する。pI及びRf値もまた、各バンドについて決定する。
結腸直腸癌に関する臨床試験
この実施例は、結腸直腸癌を有する患者において抗CD105抗体の安全性及び有効性の予備アセスメントを与えるために設計した、ランダム化、盲検化、プラセボ対照、多施設、第II相試験を記載する。およそ約100〜約800の患者を登録し、約50〜約400の患者を治療群に割り当て、約50〜約400の患者をプラセボ群に割り当てる。臨床試験は、約0.1〜約10mg/kgで反復用量の抗CD105抗体の静脈内投与、又は6〜10サイクルで2週毎にプラセボの静脈内投与を含む。全ての群で化学療法を使用することができる。VEGF阻害剤は、全ての群で使用することができる。試験の時間枠は約6カ月〜約5年で推定し、初期試験の最後に必要を示す応答者には治療を続ける。他の結果測定法は以下の通りである:
腎臓癌に関する臨床試験
この実施例は、腎細胞癌(腎臓癌)を有する患者において抗CD105抗体の安全性及び有効性の予備アセスメントを与えるために設計した、ランダム化、盲検化、プラセボ対照、多施設、第II相試験を記載する。およそ約100〜約800の患者を登録し、約50〜約400の患者を治療群に割り当て、約50〜約400の患者をプラセボ群に割り当てる。臨床試験は、約0.1〜約30mg/kgで反復用量の抗CD105抗体の静脈内投与、又は3〜6サイクル若しくは進行まで1〜3週毎にプラセボの静脈内投与を含む。インターフェロンも両治療群で使用することができる。VEGF阻害剤は、両治療群で使用することができる。試験の時間枠は約6カ月〜約5年で推定し、初期試験の最後に必要を示す応答者には治療を続ける。他の結果測定法は以下の通りである:
肝細胞癌に関する臨床試験
この実施例は、肝細胞癌(肝臓癌)を有する患者において抗CD105抗体の安全性及び有効性の予備アセスメントを与えるために設計した、ランダム化、盲検化、プラセボ対照、多施設、第II相試験を記載する。およそ約100〜約800の患者を登録し、約50〜約400の患者を治療群に割り当て、約50〜約400の患者をプラセボ群に割り当てる。VEGF阻害剤は、両群で使用することができる。臨床試験は、約0.1〜約30mg/kgで反復用量の抗CD105抗体の静脈内投与、又は1〜3週毎に若しくは進行までプラセボの静脈内投与を含む。試験の時間枠は約6カ月〜約5年で推定し、初期試験の最後に必要を示す応答者には治療を続ける。他の結果測定法は以下の通りである:
卵巣癌に関する臨床試験
この実施例は、卵巣癌を有する患者において抗CD105抗体の安全性及び有効性の予備アセスメントを与えるために設計した、ランダム化、盲検化、プラセボ対照、多施設、第II相試験を記載する。およそ約100〜約800の患者を登録し、約50〜約400の患者を治療群に割り当て、約50〜約400の患者をプラセボ群に割り当てる。臨床試験は、約0.1〜約30mg/kgで反復用量の抗CD105抗体の静脈内投与、又は5サイクルで1〜3週毎にプラセボの静脈内投与を含む。化学療法を両治療群で使用することもできる。VEGF阻害剤は、両治療群で使用することができる。試験の時間枠は約6カ月〜約5年で推定し、初期試験の最後に必要を示す応答者には治療を続ける。他の結果測定法は以下の通りである:
加齢性黄斑変性症の治療
第一試験
加齢性黄斑変性症の症状を示す患者を、抗CD105抗体又は対照抗体の硝子体内注射により治療して、血管新生、黄斑疾患、及び網膜障害の発生を低減又は予防する。
目的:血管新生加齢性黄斑変性症(AMD)を治療するための硝子体内での抗CD105抗体の有効性を実証すること。VEGF阻害剤は、全ての患者で使用することができる。
ヒト化脱免疫化抗体配列
単離されたヒト化脱免疫化抗CD105抗体は、配列番号11に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号12に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含み得る。
本発明の好ましい態様には以下が含まれる。
(1)約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、及び最大約1Mのポリオールを含み、pHが約4.0〜約7.5である製剤。
(2)抗CD105抗体の少なくとも95%が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定して、少なくとも12カ月間にわたる約2〜8℃での保存後にモノマーとして存在する、(1)に記載の製剤。
(3)抗CD105抗体の少なくとも95%が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定して、少なくとも6カ月間にわたる約25℃での保存後にモノマーとして存在する、(1)に記載の製剤。
(4)抗CD105抗体の少なくとも90%が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定して、少なくとも6カ月間にわたる約25℃での保存後にモノマーとして存在する、(1)に記載の製剤。
(5)前記緩衝剤がヒスチジン又はリン酸緩衝生理食塩水である、(1)に記載の製剤。
(6)緩衝剤が酢酸塩であり、pHが約4である、(1)に記載の製剤。
(7)緩衝剤がヒスチジンであり、pHが約5.5である、(1)に記載の製剤。
(8)抗CD105抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも12カ月間にわたる約2〜8℃での保存後に、CD105 ELISA結合アッセイによって約50〜150%の結合を示す、(1)に記載の製剤。
(9)抗CD105抗体の平均等電点(pI)が、キャピラリー電気泳動−等電点電気泳動によって測定して、少なくとも12カ月間にわたる2〜8℃での保存後に、約8.7〜約9.2である、(1)に記載の製剤。
(10)前記抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(V L );配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(C L );配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(V H );及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、(1)に記載の製剤。
(11)前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR3を含む、(1)に記載の製剤。
(12)約25mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(1)に記載の製剤。
(13)約50mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(1)に記載の製剤。
(14)約100mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(1)に記載の製剤。
(15)前記緩衝剤がヒスチジン又は酢酸塩である、(1)に記載の製剤。
(16)約20mMのヒスチジン又は酢酸塩を含む、(15)に記載の製剤。
(17)硝子体内投与又は静脈内投与のために製剤化されている、(1)に記載の製剤。
(18)許容される担体又は賦形剤を更に含む、(1)に記載の製剤。
(19)
前記担体又は賦形剤が、薬学的に許容される担体又は賦形剤である、(18)に記載の製剤。
(20)等張又は高張である、(1)に記載の製剤。
(21)ポリオールが300mM未満であり、製剤が塩で等張にされる、(1)に記載の製剤。
(22)抗CD105抗体の少なくとも95%が、SECによって測定して、製剤の凍結解凍サイクルの後にモノマーとして存在する、(1)に記載の製剤。
(23)抗CD105抗体の少なくとも95%が、SECによって測定して、撹拌ストレスにさらされた場合にモノマーとして存在する、(1)に記載の製剤。
(24)ポリオールが糖である、(1)に記載の製剤。
(25)前記糖が非還元糖である、(24)に記載の製剤。
(26)非還元糖がトレハロース又はスクロースである、(25)に記載の製剤。
(27)約240mMのトレハロース又はスクロースを含む、(26)に記載の製剤。
(28)糖がソルビトールである、(24)に記載の製剤。
(29)約240mMのソルビトールを含む、(28)に記載の製剤。
(30)界面活性剤を更に含む、(1)に記載の製剤。
(31)界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はPluronic(登録商標)F68である、(30)に記載の製剤。
(32)(1)から(31)までのいずれか一項に記載の製剤を含む、静脈内投与又は硝子体内投与に適した、プレフィルドシリンジ。
(33)それを必要とする対象において血管新生関連疾患を治療する方法であって、患者に、約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール及び約4.0〜約7.5のpHを含む製剤を投与することを含む、上記方法。
(34)前記抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(V L );配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(C L );配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(V H );及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、(33)に記載の方法。
(35)前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR3を含む、(33)に記載の方法。
(36)約25mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(33)に記載の方法。
(37)約50mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(33)に記載の方法。
(38)約100mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(33)に記載の方法。
(39)前記製剤が300mM未満のポリオールを含み、製剤が塩で等張にされる、(33)に記載の方法。
(40)前記緩衝剤がヒスチジン又は酢酸塩である、(33)に記載の方法。
(41)約20mMのヒスチジン又は酢酸塩を含む、(40)に記載の方法。
(42)ポリオールが糖である、(33)に記載の方法。
(43)糖が非還元糖である、(42)に記載の方法。
(44)非還元糖がトレハロース又はスクロースである、(43)に記載の方法。
(45)約240mMのトレハロース又はスクロースを含む、(44)に記載の方法。
(46)糖がソルビトールである、(42)に記載の方法。
(47)約240mMのソルビトールを含む、(46)に記載の方法。
(48)前記製剤が、硝子体内又は静脈内に投与される、(33)に記載の方法。
(49)界面活性剤を更に含む、(33)に記載の方法。
(50)界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はPluronic(登録商標)F68である、(49)に記載の方法。
(51)血管新生関連疾患が癌、又は転移癌である、(33)に記載の方法。
(52)癌が固形腫瘍である、(51)に記載の方法。
(53)癌が上皮系腫瘍である、(51)に記載の方法。
(54)癌が肺癌、婦人科悪性腫瘍、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、頭部癌、膵臓癌、肝臓癌(肝細胞癌)、子宮癌、首部癌、腎臓癌(腎細胞癌)、肉腫、ミエローマ、脳癌又はリンパ腫である、(51)に記載の方法。
(55)前記血管新生関連疾患が眼科的状態である、(33)に記載の方法。
(56)眼科的状態が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症又は脈絡膜血管新生である、(55)に記載の方法。
(57)前記加齢性黄斑変性症(AMD)が滲出型AMD又は萎縮型AMDである、(56)に記載の方法。
(58)前記製剤が前記患者に1回又は複数回投与される、(33)に記載の方法。
(59)前記製剤が、1日1回、1週間に1回、1カ月に1回、1カ月に2回、2カ月に1回、3カ月に1回、4カ月に1回、5カ月に1回又は6カ月に1回投与される、(33)に記載の方法。
(60)前記製剤が、血管新生関連疾患の1つ又は複数の兆候又は症状が低減されるまで投与される、(33)に記載の方法。
(61)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%又は約100%低減される、(60)に記載の方法。
(62)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍又はそれ以上低減される、(60)に記載の方法。
(63)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、血管を収縮する、眼部疾患と関係がある内皮細胞増殖を阻害する、出血の兆候若しくは症状を除去する、不透明な視界を治療する、視力喪失の停止をもたらす、視覚を改善する、及び/又は血管漏出を防ぐことである、(60)に記載の方法。
(64)治療が、患者の状態における改善をもたらし、1つ又は複数の以下の要因:細胞増殖の低下、細胞数の低下、アポトーシスの増大、又は細胞増殖障害を含む細胞の少なくとも一部分の生存の低下が発生したかどうか決定することによって評価することができる、(33)に記載の方法。
(65)治療が、腫瘍若しくは転移の部分的若しくは完全な排除及び/又は患者の生存期間の延長をもたらす、(33)に記載の方法。
(66)それを必要とする患者において眼科的状態を治療する方法であって、前記患者に、約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール、約4.0〜約7.5のpH及び任意選択で界面活性剤を含む製剤を投与することを含み、それによって前記眼科的状態の1つ又は複数の兆候又は症状が改善される、上記方法。
(67)眼科的状態が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症又は脈絡膜血管新生である、(66)に記載の方法。
(68)前記加齢性黄斑変性症(AMD)が滲出型AMD又は萎縮型AMDである、(67)に記載の方法。
(69)前記抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(V L );配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(C L );配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(V H );及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、(66)に記載の方法。
(70)前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するV L CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するV H CDR3を含む、(66)に記載の方法。
(71)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、血管を収縮する、眼部疾患と関係がある内皮細胞増殖を阻害する、出血の兆候若しくは症状を除去する、不透明な視界を治療する、視力喪失の停止をもたらす、視覚を改善する、及び/又は血管漏出を防ぐことである、(66)に記載の方法。
(72)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%又は約100%低減される、(66)に記載の方法。
(73)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍又はそれ以上低減される、(66)に記載の方法。
(74)前記製剤が300mM未満のポリオールを含み、製剤が塩で等張にされる、(66)に記載の方法。
(75)それを必要とする対象において癌又は転移癌を予防又は治療する方法であって、前記患者に、約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール及び約4.0〜約7.5のpHを含む製剤を投与することを含み、それによって前記癌又は転移癌の1つ又は複数の兆候又は症状が改善される、上記方法。
(76)抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(V L );配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(C L );配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(V H );及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、(75)に記載の方法。
(77)前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、(75)に記載の方法。
(78)製剤の投与が、対象の生命を延長させる、(75)に記載の方法。
(79)前記癌が原発性腫瘍又は転移性腫瘍である、(75)に記載の方法。
(80)前記癌が固形腫瘍である、(75)に記載の方法。
(81)前記固形腫瘍が、皮膚、メラノーマ、肺、膵臓、乳、卵巣、結腸、直腸、胃、甲状腺、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭、首、眼、口、喉、食道、胸、骨、精巣、リンパ、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺、肝臓、腎臓、脳(例えば、多形性膠芽腫、グリオーマ)などから選択される組織又は器官の固形腫瘍である、(80)に記載の方法。
(82)前記固形腫瘍が、結腸腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、又はこのような腫瘍のいずれかの転移である、(81)に記載の方法。
(83)治療が、対象の状態における改善をもたらし、1つ又は複数の以下の要因:細胞増殖の低下、細胞数の低下、アポトーシスの増大、又は細胞増殖障害を含む細胞の少なくとも一部分の生存の低下が発生したかどうか決定することによって評価することができる、(75)に記載の方法。
(84)治療が、腫瘍若しくは転移の部分的若しくは完全な排除及び/又は患者の生存期間の延長をもたらす、(75)に記載の方法。
(85)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%又は約100%低減される、(75)に記載の方法。
(86)前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍又はそれ以上低減される、(75)に記載の方法。
(87)約25mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(75)に記載の方法。
(88)約50mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(75)に記載の方法。
(89)約100mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、(75)に記載の方法。
(90)前記緩衝剤がヒスチジン又は酢酸塩である、(75)に記載の方法。
(91)約20mMのヒスチジン又は酢酸塩を含む、(90)に記載の方法。
(92)ポリオールが糖である、(75)に記載の方法。
(93)前記糖が非還元糖である、(92)に記載の方法。
(94)非還元糖がトレハロース又はスクロースである、(93)に記載の方法。
(95)約240mMのトレハロース又はスクロースを含む、(94)に記載の方法。
(96)前記糖がソルビトールである、(92)に記載の方法。
(97)約240mMのソルビトールを含む、(96)に記載の方法。
(98)前記製剤が300mM未満のポリオールを含み、製剤が塩で等張にされる、(75)に記載の方法。
(99)界面活性剤を更に含む、(75)に記載の方法。
(100)界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はPluronic(登録商標)F68である、(99)に記載の方法。
(101)前記製剤が静脈内投与される、(75)に記載の方法。
(102)表1の製剤1〜39のいずれか1つを含む、製剤。
(103)(102)に記載の製剤を含む、プレフィルドシリンジ。
(104)血管新生関連疾患の治療のための、(102)に記載の製剤の使用。
(105)血管新生関連疾患の治療のための医薬品の製造における、(102)に記載の製剤の使用。
Claims (105)
- 約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール及び約4.0〜約7.5のpHを含む、製剤。
- 抗CD105抗体の少なくとも95%が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定して、少なくとも12カ月間にわたる約2〜8℃での保存後にモノマーとして存在する、請求項1に記載の製剤。
- 抗CD105抗体の少なくとも95%が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定して、少なくとも6カ月間にわたる約25℃での保存後にモノマーとして存在する、請求項1に記載の製剤。
- 抗CD105抗体の少なくとも90%が、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって測定して、少なくとも6カ月間にわたる約25℃での保存後にモノマーとして存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記緩衝剤がヒスチジン又はリン酸緩衝生理食塩水である、請求項1に記載の製剤。
- 緩衝剤が酢酸塩であり、pHが約4である、請求項1に記載の製剤。
- 緩衝剤がヒスチジンであり、pHが約5.5である、請求項1に記載の製剤。
- 抗CD105抗体又はその抗原結合断片が、少なくとも12カ月間にわたる約2〜8℃での保存後に、CD105 ELISA結合アッセイによって約50〜150%の結合を示す、請求項1に記載の製剤。
- 抗CD105抗体の平均等電点(pI)が、キャピラリー電気泳動−等電点電気泳動によって測定して、少なくとも12カ月間にわたる2〜8℃での保存後に、約8.7〜約9.2である、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL);配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(CL);配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH);及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項1に記載の製剤。
- 約25mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項1に記載の製剤。
- 約50mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項1に記載の製剤。
- 約100mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記緩衝剤がヒスチジン又は酢酸塩である、請求項1に記載の製剤。
- 約20mMのヒスチジン又は酢酸塩を含む、請求項15に記載の製剤。
- 硝子体内投与又は静脈内投与のために製剤化されている、請求項1に記載の製剤。
- 許容される担体又は賦形剤を更に含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記担体又は賦形剤が、薬学的に許容される担体又は賦形剤である、請求項18に記載の製剤。
- 等張又は高張である、請求項1に記載の製剤。
- ポリオールが300mM未満であり、製剤が塩で等張にされる、請求項1に記載の製剤。
- 抗CD105抗体の少なくとも95%が、SECによって測定して、製剤の凍結解凍サイクルの後にモノマーとして存在する、請求項1に記載の製剤。
- 抗CD105抗体の少なくとも95%が、SECによって測定して、撹拌ストレスにさらされた場合にモノマーとして存在する、請求項1に記載の製剤。
- ポリオールが糖である、請求項1に記載の製剤。
- 前記糖が非還元糖である、請求項24に記載の製剤。
- 非還元糖がトレハロース又はスクロースである、請求項25に記載の製剤。
- 約240mMのトレハロース又はスクロースを含む、請求項26に記載の製剤。
- 糖がソルビトールである、請求項24に記載の製剤。
- 約240mMのソルビトールを含む、請求項28に記載の製剤。
- 界面活性剤を更に含む、請求項1に記載の製剤。
- 界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はPluronic(登録商標)F68である、請求項30に記載の製剤。
- 請求項1から31までのいずれか一項に記載の製剤を含む、静脈内投与又は硝子体内投与に適した、プレフィルドシリンジ。
- それを必要とする対象において血管新生関連疾患を治療する方法であって、患者に、約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール及び約4.0〜約7.5のpHを含む製剤を投与することを含む、上記方法。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL);配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(CL);配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH);及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項33に記載の方法。
- 約25mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項33に記載の方法。
- 約50mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項33に記載の方法。
- 約100mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記製剤が300mM未満のポリオールを含み、製剤が塩で等張にされる、請求項33に記載の方法。
- 前記緩衝剤がヒスチジン又は酢酸塩である、請求項33に記載の方法。
- 約20mMのヒスチジン又は酢酸塩を含む、請求項40に記載の方法。
- ポリオールが糖である、請求項33に記載の方法。
- 糖が非還元糖である、請求項42に記載の方法。
- 非還元糖がトレハロース又はスクロースである、請求項43に記載の方法。
- 約240mMのトレハロース又はスクロースを含む、請求項44に記載の方法。
- 糖がソルビトールである、請求項42に記載の方法。
- 約240mMのソルビトールを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記製剤が、硝子体内又は静脈内に投与される、請求項33に記載の方法。
- 界面活性剤を更に含む、請求項33に記載の方法。
- 界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はPluronic(登録商標)F68である、請求項49に記載の方法。
- 血管新生関連疾患が癌、又は転移である、請求項33に記載の方法。
- 癌が固形腫瘍である、請求項51に記載の方法。
- 癌が上皮系腫瘍である、請求項51に記載の方法。
- 癌が肺癌、婦人科悪性腫瘍、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎臓癌、頭部癌、膵臓癌、肝臓癌(肝細胞癌)、子宮癌、首部癌、腎臓癌(腎細胞癌)、肉腫、ミエローマ、脳癌又はリンパ腫である、請求項51に記載の方法。
- 前記血管新生関連疾患が眼科的状態である、請求項33に記載の方法。
- 眼科的状態が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症又は脈絡膜血管新生である、請求項55に記載の方法。
- 前記加齢性黄斑変性症(AMD)が滲出型AMD又は萎縮型AMDである、請求項56に記載の方法。
- 前記製剤が前記患者に1回又は複数回投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記製剤が、1日1回、1週間に1回、1カ月に1回、1カ月に2回、2カ月に1回、3カ月に1回、4カ月に1回、5カ月に1回又は6カ月に1回投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記製剤が、血管新生関連疾患の1つ又は複数の兆候又は症状が低減されるまで投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%又は約100%低減される、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍又はそれ以上低減される、請求項60に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、血管を収縮する、眼部疾患と関係がある内皮細胞増殖を阻害する、出血の兆候若しくは症状を除去する、不透明な視界を治療する、視力喪失の停止をもたらす、視覚を改善する、及び/又は血管漏出を防ぐことである、請求項60に記載の方法。
- 治療が、患者の状態における改善をもたらし、1つ又は複数の以下の要因:細胞増殖の低下、細胞数の低下、アポトーシスの増大、又は細胞増殖障害を含む細胞の少なくとも一部分の生存の低下が発生したかどうか決定することによって評価することができる、請求項33に記載の方法。
- 治療が、腫瘍若しくは転移の部分的若しくは完全な排除及び/又は患者の生存期間の延長をもたらす、請求項33に記載の方法。
- それを必要とする患者において眼科的状態を治療する方法であって、前記患者に、約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール、約4.0〜約7.5のpH及び任意選択で界面活性剤を含む製剤を投与することを含み、それによって前記眼科的状態の1つ又は複数の兆候又は症状が改善される、上記方法。
- 眼科的状態が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症又は脈絡膜血管新生である、請求項66に記載の方法。
- 前記加齢性黄斑変性症(AMD)が滲出型AMD又は萎縮型AMDである、請求項67に記載の方法。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL);配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(CL);配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH);及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、血管を収縮する、眼部疾患と関係がある内皮細胞増殖を阻害する、出血の兆候若しくは症状を除去する、不透明な視界を治療する、視力喪失の停止をもたらす、視覚を改善する、及び/又は血管漏出を防ぐことである、請求項66に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%又は約100%低減される、請求項66に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍又はそれ以上低減される、請求項66に記載の方法。
- 前記製剤が300mM未満のポリオールを含み、製剤が塩で等張にされる、請求項66に記載の方法。
- それを必要とする対象において癌又は転移を予防又は治療する方法であって、前記患者に、約1mg/ml〜約150mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片、最大約100mMの緩衝剤、最大約1Mのポリオール及び約4.0〜約7.5のpHを含む製剤を投与することを含み、それによって前記癌又は転移の1つ又は複数の兆候又は症状が改善される、上記方法。
- 抗CD105抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL);配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域(CL);配列番号3に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH);及び配列番号4に記載のアミノ酸配列を有する定常領域(Fc)を含む、請求項75に記載の方法。
- 前記抗CD105抗体が、配列番号5に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR1;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR2;配列番号7に記載のアミノ酸配列を有するVL CDR3;配列番号8に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号9に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR2;及び配列番号10に記載のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項75に記載の方法。
- 製剤の投与が、対象の生命を延長させる、請求項75に記載の方法。
- 前記癌が原発性腫瘍又は転移性腫瘍である、請求項75に記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項75に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、皮膚、メラノーマ、肺、膵臓、乳、卵巣、結腸、直腸、胃、甲状腺、喉頭、卵巣、前立腺、結腸直腸、頭、首、眼、口、喉、食道、胸、骨、精巣、リンパ、骨髄、骨、肉腫、腎臓、汗腺、肝臓、腎臓、脳(例えば、多形性膠芽腫、グリオーマ)などから選択される組織又は器官の固形腫瘍である、請求項80に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が、結腸腫瘍、乳房腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、又はこのような腫瘍のいずれかの転移である、請求項81に記載の方法。
- 治療が、対象の状態における改善をもたらし、1つ又は複数の以下の要因:細胞増殖の低下、細胞数の低下、アポトーシスの増大、又は細胞増殖障害を含む細胞の少なくとも一部分の生存の低下が発生したかどうか決定することによって評価することができる、請求項75に記載の方法。
- 治療が、腫瘍若しくは転移の部分的若しくは完全な排除及び/又は患者の生存期間の延長をもたらす、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%又は約100%低減される、請求項75に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の兆候又は症状が、重症度又は持続期間において、約2倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約90倍、約95倍、約100倍又はそれ以上低減される、請求項75に記載の方法。
- 約25mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項75に記載の方法。
- 約50mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項75に記載の方法。
- 約100mg/mlの抗CD105抗体又はその抗原結合断片を含む、請求項75に記載の方法。
- 前記緩衝剤がヒスチジン又は酢酸塩である、請求項75に記載の方法。
- 約20mMのヒスチジン又は酢酸塩を含む、請求項90に記載の方法。
- ポリオールが糖である、請求項75に記載の方法。
- 前記糖が非還元糖である、請求項92に記載の方法。
- 非還元糖がトレハロース又はスクロースである、請求項93に記載の方法。
- 約240mMのトレハロース又はスクロースを含む、請求項94に記載の方法。
- 前記糖がソルビトールである、請求項92に記載の方法。
- 約240mMのソルビトールを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記製剤が300mM未満のポリオールを含み、製剤が塩で等張にされる、請求項75に記載の方法。
- 界面活性剤を更に含む、請求項75に記載の方法。
- 界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80又はPluronic(登録商標)F68である、請求項99に記載の方法。
- 前記製剤が静脈内投与される、請求項75に記載の方法。
- 表1の製剤1〜39のいずれか1つを含む、製剤。
- 請求項102に記載の製剤を含む、プレフィルドシリンジ。
- 血管新生関連疾患の治療のための、請求項102に記載の製剤の使用。
- 血管新生関連疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項102に記載の製剤の使用。
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